羅永兵，俞 靜，楊思進(jìn)，白 雪，鄧淑霞，馬 艷

（1.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬中醫(yī)院急診科，四川瀘州646000；2.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬中醫(yī)院心腦病科，四川瀘州646000；3.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬中醫(yī)院胸外科，四川瀘州646000；4.新疆醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院勞動(dòng)與環(huán)境衛(wèi)生教研室，烏魯木齊830011）

急性主動(dòng)脈夾層（aortic dissection，AD）是由于主動(dòng)脈中層退行性病變或囊性壞死導(dǎo)致內(nèi)膜撕裂，血液通過內(nèi)膜的破口進(jìn)入主動(dòng)脈壁中層并沿血管長(zhǎng)軸方向分離動(dòng)脈中層所致的嚴(yán)重主動(dòng)脈病變[1]。入院前病死率約20%，入院后1周內(nèi)病死率約在70%左右[2]。早期識(shí)別AD高危患者并進(jìn)行有效干預(yù)，對(duì)于AD具有重要臨床意義。炎癥及血栓形成和夾層的預(yù)后密切相關(guān)，相關(guān)生物標(biāo)記物，如C反應(yīng)蛋白（CRP）和D二聚體均已證實(shí)對(duì)AD預(yù)后具有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值[3]。基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是重要的主動(dòng)脈壁溶解酶，同時(shí)和炎癥及血栓形成具有密切的相關(guān)性，參與AD的發(fā)生發(fā)展過程。MMP-9是MMPs重要的亞型，在急性主動(dòng)脈夾層早期（1h內(nèi)）已經(jīng)開始升高，但對(duì)于急性主動(dòng)脈夾層的臨床預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值尚缺乏證據(jù)[1]。本研究旨在通過對(duì)入院時(shí)急性AD患者的MMP-9急性檢測(cè)，研究MMP-9對(duì)急性AD患者死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續(xù)納入2011年2月至2013年1月在瀘州醫(yī)學(xué)院2所附屬醫(yī)院就診的急性AD患者212例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性AD患者主動(dòng)脈夾層癥狀發(fā)生兩周內(nèi)的患者[4]；（2）既往有AD病史患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）慢性AD患者；（2）急性或慢性感染性疾病患者、患有結(jié)締組織疾病和惡性腫瘤患者，有長(zhǎng)期服用免疫抑制劑史，下肢靜脈血栓病史，心肌梗死病史，存在肝腎功能不全或存在嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂等。研究經(jīng)瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并取得受試對(duì)象的同意。本研究共納入321例急性主動(dòng)脈夾層患者，平均年齡（52±11）歲，男248人。其中死亡122例，存活199例。

1.2 患者確診及隨訪 確診方法及分型：所有患者需CT和超聲確診，確診征象為發(fā)現(xiàn)真假腔或游離內(nèi)膜片。按Stanford分型法分為A型和B型。確診患者后采用統(tǒng)一的病史資料收集卡收集患者人口學(xué)特征，既往史，入院前服藥史，實(shí)驗(yàn)室檢查，影像學(xué)檢查及治療策略等。出院后由專業(yè)心血管病醫(yī)師對(duì)患者或者家屬定期進(jìn)行電話隨訪，隨訪內(nèi)容主要包括終點(diǎn)事件（死亡），心率，血壓及藥物使用情況。MMP-9的檢測(cè)在患者急性AD確診后抽取抽取靜脈血3～5mL，采用夾心ELISA統(tǒng)一檢測(cè)，試劑盒由美國(guó)Ray Biotech公司提供，具體步驟按照試劑說明書進(jìn)行操作。其他血液學(xué)檢查均由醫(yī)院檢驗(yàn)科完成。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以±s表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示。兩組組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，3組以上間組間比較采用F檢驗(yàn)（數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布）或秩和檢驗(yàn)（數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布）；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)、百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)表示。ROC曲線評(píng)估患者M(jìn)MP-9預(yù)測(cè)病死率的最佳臨床分界點(diǎn)。采用Cox回歸分析MMP-9與病死率的相關(guān)性。采用Kaplan-Meier生存分析分析高M(jìn)MP-9組和低MMP-9組患者的生存差異。若雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料 和存活組患者相比，死亡組患者具有較高的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、MMP-9、夾層A型和藥物治療比例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；存活組具有較高的入院收縮壓、入院舒張壓、血小板計(jì)數(shù)和介入治療比例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表1。

2.2 MMP-9對(duì)夾層患者死亡判斷的靈敏度和特異度 ROC曲線分析顯示，MMP-9對(duì)夾層患者死亡具有預(yù)測(cè)價(jià)值（曲線下面積為0.881，95%CI：0.81～0.92，P＜0.01）。MMP-9最佳臨床分界點(diǎn)1.89mg／L，靈敏度為89.4%，特異度為74.8%。當(dāng)MMP-9為1.51mg／L時(shí)，靈敏度為100.0%，特異度為56.8%；當(dāng)MMP-9為2.18mg／L時(shí)，靈敏度為60.3%，特異度為100.0%。

表1 主動(dòng)脈夾層患者一般臨床資料

續(xù)表1 主動(dòng)脈夾層患者一般臨床資料

2.3 MMP-9對(duì)夾層患者死亡預(yù)測(cè)的生存分析 根據(jù)MMP判斷夾層患者死亡的最佳臨床分界點(diǎn)（1.89mg／L），將患者分為MMP-9降低組和MMP-9升高組。以死亡為自變量，分別校正單因素分析有意義的變量（入院收縮壓、入院舒張壓、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、Stanford分型、治療方式）和所有本研究影響死亡的變量（表1中所有的影響因素），Cox生存回歸分析顯示，MMP-9和夾層患者死亡密切相關(guān)[MMP-9分組：HR（95%CI）＝3.68（1.16～5.42），P＜0.01；MMP-9連續(xù)變量：HR（95%CI）＝1.33（1.14～1.61），P＝0.016]，見表2。Kaplan-Meier生存分析示，MMP-9降低組和MMP-9升高組的累積生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見圖1。

表2 MMP-9對(duì)夾層患者死亡預(yù)測(cè)的COX回歸分析結(jié)果

圖1 Kaplan-Meier生存分析

3 討論

MMPs是纖維降解的重要標(biāo)志物，對(duì)維持結(jié)締組織蛋白合成與分解平衡具有重要作用，主要由主動(dòng)脈血管管壁內(nèi)或周邊的多種類型的細(xì)胞合成[1]。任何導(dǎo)致合成MMPs的間質(zhì)細(xì)胞激活的因素均能導(dǎo)致MMPs釋放入血，使得周圍靜脈的MMPs濃度增高，最終溶解主動(dòng)脈中層的膠原蛋白、彈力蛋白和蛋白聚糖等物質(zhì)，造成主動(dòng)脈血管重塑，最終導(dǎo)致主動(dòng)脈損傷或者夾層形成[5]。MMP-9是MMPs家族的重要成員，其酶解底物主要位于主動(dòng)脈的中外膜[6]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，MMP-9在AD患者發(fā)病1h內(nèi)開始增高，6～12h達(dá)到最高，24h達(dá)到穩(wěn)定，升高趨勢(shì)將持續(xù)2個(gè)月之久[1]。具有較大主動(dòng)脈直徑的AD患者的MMP-9濃度比較小直徑的AD患者高，提示MMP-9可能和AD患者主動(dòng)脈撕裂嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[7]。高血壓是急性AD的主要病因，有研究提示在高血壓患者的MMP-9較對(duì)照組患者明顯升高[8]。故而MMP-9可能是急性主動(dòng)脈夾層患者早期診斷和預(yù)測(cè)患者病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)。這將解釋本研究中死亡組患者靜脈血液中MMP-9濃度高于存活組，說明MMP-9的濃度和AD患者病情嚴(yán)重程度明顯相關(guān)。

本研究提示，在隨訪1年期間，MMP-9升高1個(gè)單位，死亡風(fēng)險(xiǎn)將增加33%；最佳臨床分界點(diǎn)分組的MMP-9升高組死亡風(fēng)險(xiǎn)是MMP-9降低組患者的3.68倍。這說明入院時(shí)測(cè)得的MMP-9對(duì)于急性AD患者遠(yuǎn)期預(yù)后具有重要預(yù)測(cè)價(jià)值，參考MMP-9的臨床分界點(diǎn)能夠?qū)毙訟D患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層。Tian等[9]研究發(fā)現(xiàn)采用校正手術(shù)等治療方式后，D二聚體對(duì)A型AD患者的短期死亡預(yù)測(cè)作用消失。Wen等[10]利用CRP和白細(xì)胞計(jì)數(shù)臨床分界點(diǎn)對(duì)急性A型AD患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層后發(fā)現(xiàn)，高CRP組和高白細(xì)胞計(jì)數(shù)組患者住院死亡風(fēng)險(xiǎn)分別是較低組的2.0和1.4倍。Delsart等[11]發(fā)現(xiàn)低血小板癥患者死亡為健康組患者的3.5倍（P＝0.045），但該研究未對(duì)治療方案和夾層類型進(jìn)行校正?；仡櫦毙訟D患者預(yù)后的生物標(biāo)記物可見，MMP-9對(duì)急性AD患者死亡預(yù)測(cè)價(jià)值較高，能夠較為準(zhǔn)確地篩選急性AD高?；颊?，但仍需要大樣本多中心研究進(jìn)行重復(fù)研究。

本研究基線資料提示死亡組患者較存活組患者具有更高的入院收縮壓和舒張壓，這可能和本研究中夾層患者死亡事件主要集中在未進(jìn)行外科手術(shù)和介入治療之前，患者多處于休克前期，病情較重，血壓偏低有關(guān)。A型夾層常需要外科急診手術(shù)干預(yù)，病情較為兇險(xiǎn)，造成病死率偏高，這和其他研究結(jié)果相似[2]。動(dòng)脈夾層類型常決定患者治療方式，B型夾層患者多選擇內(nèi)科介入治療，病死率偏低，故而在死亡患者中主要為A型夾層患者或者接受外科手術(shù)患者。主動(dòng)脈夾層分型和治療方式都是傳統(tǒng)的影響主動(dòng)脈夾層患者預(yù)后的因素，本研究中校正主動(dòng)脈夾層常規(guī)危險(xiǎn)因素后，MMP-9對(duì)主動(dòng)脈夾層患者1年生存仍有預(yù)測(cè)價(jià)值，進(jìn)一步說明了入院時(shí)MMP-9對(duì)急性AD患者的死亡預(yù)測(cè)價(jià)值。

本研究雖然首次證實(shí)MMP-9能夠?qū)毙訟D患者生存做出預(yù)測(cè)，但仍然有許多不足。（1）本研究未同時(shí)檢測(cè)患者CRP和D二聚體等炎性反應(yīng)和血栓形成的指標(biāo)，不同對(duì)比MMP-9與上述指標(biāo)的研究結(jié)果；（2）本研究也未能對(duì)MMP-9進(jìn)行連續(xù)性檢測(cè)，未能反映MMP-9的峰值對(duì)急性AD患者生存的預(yù)測(cè)價(jià)值；（3）本研究未能提供MMP-9對(duì)急性AD患者其他并發(fā)癥進(jìn)行預(yù)測(cè)的證據(jù)。

[1] Ranasinghe AM，Bonser RS.Biomarkers in acute aortic dissection and other aortic syndromes[J].J Am Coll Cardiol，2010，56（19）：1535-1541.

[2] Pacini D，Di Marco L，F(xiàn)ortuna D，et al.Acute aortic dissection：Epidemiology and outcomes[J].Int J Cardiol，2013，167（6）：2806-2812.

[3] Okina N，Ohuchida M，Takeuchi TA，et al.Utility of measuring C-reactive protein for prediction of in-hospital events in patients with acute aortic dissection[J].Heart Vessels，2013，28（3）：330-335.

[4] Hagan PG，Nienaber CA，Isselbacher EM，et al.The international registry of acute aortic dissection（IRAD）：new insights into an old disease[J].JAMA，2000，283（7）：897-903.

[5] Proietta M，Tritapepe L，Cifani N，et al.MMP-12as a new marker of Stanford-A acute aortic dissection[J].Ann Med，2014，46（1）：44-48.

[6] Nagase H，Visse R，Murphy G.Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs[J].Cardiovasc Res，2006，69（3）：562-573.

[7] Sangiorgi G，Trimarchi S，Mauriello AA，et al.Plasma levels of metalloproteinases-9and-2in the acute and subacute phases of type A and type B aortic dissection[J].J Cardiovasc Med（Hagerstown），2006，7（5）：307-315.

[8] Barutcu I，Karakaya O，Esen AM，et al.Circulating stromelysin concentration is elevated in hypertensive aortic root dilatation[J].Heart Vessels，2009，24（2）：138-141.

[9] Tian L，F(xiàn)an XH，Zhu J，et al.Plasma D-dimer and in-hospital mortality in patients with Stanford type A acute aortic dissection[J].Blood Coagul Fibrinolysis，2014，25（2）：161-166.

[10] Wen D，Wu HY，Jiang XJ，et al.Role of plasma C-reactive protein and white blood cell count in predicting in-hospital clinical events of acute type A aortic dissection[J].Chin Med J，2011，124（17）：2678-2682.

[11] Delsart P，Beregi JP，Devos P，et al.Thrombocytopenia：an early marker of late mortality in type B aortic dissection[J].Heart Vessels，2014，29（2）：220-230.