呂剛 施開德 朱際飚 唐琴

[摘要] 目的 分析三陰乳腺癌的臨床特征、預后影響因素以及Ki-67在三陰乳腺癌中的表達意義。 方法 回顧性分析2006年1月～2011年12月安徽醫(yī)科大學附屬巢湖醫(yī)院79例三陰乳腺癌患者（三陰乳腺癌組）的臨床特點、病理特征以及隨訪情況，并與同期355例非三陰乳腺癌患者（非三陰乳腺癌組）相比較。 結果 三陰乳腺癌組的遠處轉移率明顯高于非三陰乳腺癌組，差異有統(tǒng)計學意義（16.5%比7.0%，P=0.007）；三陰乳腺癌組患者的5年無病生存率（DFS）和總生存率（OS）分別為69.4%和73.2%，均顯著低于非三陰乳腺癌組（84.8%、89.1%，P=0.020、0.012）；進一步分層顯示，淋巴結陽性的乳腺癌患者中，三陰乳腺癌組的DFS和OS亦顯著低于非三陰乳腺癌組（57.9%比76.4%，P=0.023；65.2%比83.4%，P=0.032）；而在淋巴結陰性的乳腺癌患者中，三陰乳腺癌組的DFS顯著低于非三陰乳腺癌組（74.7%比89.8%，P=0.039），但OS并無顯著差異（82.0%比93.5%，P=0.313）。Ki-67在三陰乳腺癌中的表達顯著高于非三陰乳腺癌（P < 0.05）。 結論 三陰乳腺癌的患者具有年輕化、T分期較晚、淋巴結轉移率較高等臨床特點，其DFS及OS均低于非三陰性乳腺癌患者。其中腫塊大小和淋巴結轉移狀況是影響三陰乳腺癌患者預后的重要因素。Ki-67在三陰乳腺癌中過表達，對三陰乳腺癌的復發(fā)轉移以及預后有一定意義，是綜合評價三陰乳腺癌的臨床重要標志物。

[關鍵詞] 三陰乳腺癌； 臨床特征； 預后因素； Ki67；免疫組織化學

[中圖分類號] R737.9 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2015）02（c）-0035-05

三陰乳腺癌（triple-negative breast cancer， TNBC）是指腫瘤組織中雌激素受體（ER），孕激素受體（PR）和人類上皮生長因子受體（HER-2）表達均為陰性的一類乳腺癌，占乳腺癌的15%～20%，這類乳腺癌腫瘤細胞增殖活性高，常伴有BRCA1和p53突變，常表達EGFR，侵襲性極強，預后很差[1-2]。盡管三陰乳腺癌對化療或者新輔助化療較為敏感，能夠獲得更高的病理完全緩解（pCR）率，并且獲得pCR的三陰乳腺癌和獲得pCR的非三陰性乳腺癌具有相似的總生存率（OS），但最終約30%的三陰性乳腺癌會復發(fā)轉移[3]。其無病生存率（DFS）、OS及中位無進展生存期（PFS）均較其他類型偏低。

正因為三陰乳腺癌具有特殊的生物學行為和臨床病理特征，以及較差的治療效果，使其成為最近幾年研究的熱點之一。本研究回顧性總結安徽醫(yī)科大學附屬巢湖醫(yī)院（以下簡稱“我院”）2006～2011年來具有完整臨床資料的434例乳腺癌患者中的79例三陰乳腺癌患者，分析三陰乳腺癌的復發(fā)、轉移等臨床特征以及生物學特性，探討其較為有效的治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2006年1月～2011年12月我院收治的臨床資料完整的434例乳腺癌病例，其中三陰性乳腺癌79例，非三陰乳腺癌355例。所有患者均為女性，年齡26～87歲，中位年齡54歲。所有患者均在術前粗針穿刺或術中快速冰凍病理證實為乳腺癌。左側183例，右側251例。≤40歲者48例（非三陰性34例），>40歲者386例（非三陰性321例）。腫塊≥5 cm者53例（非三陰性36例），<5 cm者381例（非三陰性319例）。腋窩淋巴結陽性者191例（非三陰性148例），陰性者243例（非三陰性207例）。導管浸潤癌289例（非三陰性221例），小葉浸潤癌82例（非三陰性78例），其它類型癌63例（非三陰性56例）。Ⅰ～Ⅱ期302例（非三陰性268例），Ⅲ期132例（非三陰性87例）。絕經(jīng)290例（非三陰性239例），未絕經(jīng)144例（非三陰性116例）。

1.2 治療方法

434例患者均為手術治療，手術方式有改良根治術、保乳根治術。術后根據(jù)病理結果選擇化療[均含有蒽環(huán)類和（或）紫杉類藥物]、放療，非三陰乳腺癌ER和（或）PR陽性者內分泌治療。

1.3 檢驗方法

ER和PR陽性指免疫組化染色陽性細胞在10%以上者。HER2/Neu免疫組化染色0或1個加號者被判定為陰性，3個加號者被判定為陽性，2個加號者用色素原位雜交法（chromogenic and fluorescence in situ hybridization，CISH）進行驗證。Ki67陽性表達以細胞核內棕色顆粒為陽性，每例觀察10個高倍視野（400×），每個視野計數(shù)100個細胞，計算Ki67陽性細胞數(shù)占細胞總數(shù)的比例，<20%判斷為低表達，≥20%判斷為高表達。

1.4 隨訪

術后2年內，每3個月復查彩超（肝、患側腋窩及鎖骨上、下淋巴結，對側乳房，保乳者查殘乳）、胸片、乳腺腫瘤指標（CEA、CA-153、CA-50、CA-125等）。2年后每6個月復查1次，內容基本同上。懷疑骨轉移者做骨掃描或磁共振檢查。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，患者的年齡、腫塊大小、腋窩淋巴結轉移數(shù)目、乳腺癌家族史、病理類型、手術方式、輔助放療、輔助化療等臨床資料，采用百分率表示，組間比較采用單因素χ2檢驗；多因素分析采用Cox回歸分析；患者生存情況用Kaplan-Meier方法進行分析；生存率比較用Log-rank檢驗；以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三陰乳腺癌的臨床特征

經(jīng)完整收集的434例乳腺癌患者中，三陰乳腺癌組79例，占18.2%。與非三陰乳腺癌組比較，①年輕化：年齡<40歲者的乳腺癌患者中，三陰乳腺癌組的比例顯著高于非三陰乳腺癌組（P = 0.037）；②T分期較晚：腫塊≥5cm的乳腺癌患者中，三陰乳腺癌組所占比例顯著高于非三陰乳腺癌組（P = 0.005）；③區(qū)域淋巴結轉移率較高：在有淋巴結轉移的乳腺癌患者中，三陰乳腺癌組所占比例顯著高于非三陰乳腺癌組（P = 0.039），上述差異均較為明顯。另外，三陰乳腺癌組病理類型中導管癌的比例明顯高于非三陰乳腺癌組。見表1。

2.2 三陰乳腺癌的轉移及局部復發(fā)情況

79例三陰乳腺癌組患者經(jīng)過6.5年隨訪，有17例出現(xiàn)復發(fā)或轉移：肺轉移7例，骨轉移2例，肺和骨均轉移2例，肝轉移1例，腎轉移1例，4例患側胸壁局部復發(fā)。355例非三陰乳腺癌組經(jīng)過6.7年隨訪，有39例出現(xiàn)復發(fā)或轉移：肺轉移10例，骨轉移3例，肺和骨都轉移5例，肝轉移7例，14例患側胸壁局部復發(fā)。三陰乳腺癌組的局部復發(fā)率為5.1%（4/79），轉移率為16.5%（13/79），而非三陰乳腺癌組的局部復發(fā)、轉移率分別為3.9%（14/355）、7.0%（25/355），兩者轉移率差異明顯（P = 0.007），局部復發(fā)率則無明顯差異（P = 0.754）。

2.3 三陰乳腺癌的生存狀況

Kaplan-Meier生存分析結果顯示，三陰乳腺癌組患者的DFS和OS均顯著低于非三陰乳腺癌組（圖1a、b）。通過深層次分析顯示：淋巴結陽性的乳腺癌患者中三陰乳腺癌組的OS顯著低于非三陰乳腺癌組（65.2%比83.4%，P = 0.032）（圖1c），兩組的DFS也有明顯差異（57.9%比76.4%，P = 0.023）（圖1d）；而在淋巴結陰性的患者中，兩組的OS并沒有顯著的差異（82.0%比93.5%，P = 0.313）（圖1e），但兩組的DFS卻差異顯著（74.7%比89.8%，P = 0.039）（圖1f）。

通過對三陰乳腺癌組患者的臨床資料進行多因素分析結果顯示，腫塊大小對三陰乳腺癌組的OS影響較為明顯，而淋巴結轉移對三陰乳腺癌組的DFS影響較為明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.048）。見表2。

表2 三陰乳腺癌組總生存及無病生存的多因素分析

注：OS：總生存率；DFS：無病生存率

2.4 Ki-67的表達結果分析

組間比較結果顯示：三陰乳腺癌組織中Ki-67的表達與非三陰乳腺癌組織中的表達差異顯著，三陰乳腺癌組中Ki-67的表達明顯高于非三陰乳腺癌組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。Ki-67的表達與腫塊的大小、腫瘤的TNM分期、年齡、絕經(jīng)以及病理類型無關（P > 0.05），而與淋巴結轉移相關（P < 0.05）。見表3。

表3 三陰乳腺癌組中Ki-67與其他臨床預后因素的相關性（例）

3 討論

3.1 三陰性乳腺癌的臨床特征以及預后

三陰乳腺癌是缺少ER、PR以及HER-2的一類乳腺癌，本組病例中三陰乳腺癌所占比例為18.2%，與文獻報道相近[4-5]。通過對三陰乳腺癌組和非三陰乳腺癌組的復發(fā)、轉移率比較發(fā)現(xiàn)，三陰乳腺癌較非三陰乳腺癌的遠處轉移率高，而兩者的局部復發(fā)率無顯著性差異。本組的這一結果與既往的大量研究結論一致[6-8]。本組三陰乳腺癌遠處轉移主要表現(xiàn)在肺和骨轉移，而肝轉移發(fā)生的概率較低。相關文獻也報道過三陰乳腺癌遠處轉移部位主要在肺、骨，腦，而肝臟等其他部位的轉移較少見[9-12]，這提示三陰乳腺癌組的遠處轉移可能存在一定的器官選擇性[13-15]，而這種特定的靶器官轉移與其特定的基因表達可能存在一定的關系[14]。三陰乳腺癌組的DFS和OS均明顯低于非三陰乳腺癌組，這與它的高侵襲性及容易發(fā)生遠處轉移有關。同時三陰乳腺癌組的T分期相對較晚、發(fā)生區(qū)域性淋巴結轉移的概率較高，這些都是其DFS及OS低于非三陰性者的重要因素。另外，三陰乳腺癌缺少分子靶向治療和內分泌治療的手段，而非三陰乳腺癌則可從這些治療中有著較高的獲益，這也是其預后較差的原因之一。

3.2 Ki67在三陰性乳腺癌中高表達

Ki67是近期乳腺癌的研究中比較熱門的指標之一，它是與細胞增殖有關的一種核蛋白，定位于細胞核內，半衰期短。在細胞的增殖周期中，除了G0期不出現(xiàn)活性，G1、S、G2和M期都可見到它的活性，它是用來評估腫瘤細胞增殖活性的一個重要標志物，其高表達者意味著預后較差[16]、組織學分級較高。本組資料顯示：Ki67在三陰乳腺癌組中高表達，相對于非三陰乳腺癌組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。Ki-67的表達與腫塊的大小、腫瘤的TNM分期、年齡、絕經(jīng)以及病理類型無關（P > 0.05），而與淋巴結轉移相關（P < 0.05）。有研究發(fā)現(xiàn)，Ki67與三陰乳腺癌組的生長、浸潤、淋巴結轉移有著密切的關系[17-19]。三陰乳腺癌組中Ki67高表達也是其DFS及OS低于非三陰乳腺癌組的原因之一。

3.3 三陰乳腺癌治療的展望

目前三陰乳腺癌的輔助治療手段最主要的是化療，不像非三陰乳腺癌除了化療以外，還有內分泌治療和（或）分子靶向治療。盡管蒽環(huán)類、紫杉類對三陰乳腺癌都有著較好的治療效果，但三陰乳腺癌治療的總體效果仍不盡如人意。近年來，隨著對三陰乳腺癌生物學行為的深入研究及分子靶向藥物的陸續(xù)問市，人們看到了治療三陰乳腺癌的一線曙光。例如三陰乳腺癌分子靶向治療的藥物主要有：聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制藥、血管生成抑制藥等。奧拉帕尼是PARP抑制藥的一種，一項臨床研究表明[20]，BRCA1/2基因突變的患者，有63%（12/19）的人能從奧拉帕尼治療中獲益，47%（9/19）達到部分緩解或完全緩解。而三陰乳腺癌常伴有BRCA1的基因突變，此藥有可能成為三陰乳腺癌較好的分子靶向治療的藥物。BSI-201是另外一種有效且作用持久的PARP1抑制藥，可以增強化療介導的DNA損傷。在一項BSI-201多中心臨床隨機試驗中，120例轉移性三陰乳腺癌患者隨機接受吉西他濱聯(lián)合卡鉑加或不加BSI-201的治療[21]。結果顯示，加用BSI-201治療的患者總相對風險率、臨床獲益率、PFS、OS均明顯好于對照組。兩組間的毒性反應發(fā)生率沒有顯著性差別。這種分子靶向藥物或許會給轉移性三陰乳腺癌，特別是腦轉移（三陰乳腺癌腦轉移率較高，入組該臨床試驗的有>30%的患者發(fā)生腦轉移）的三陰乳腺癌帶來希望。貝伐珠單抗是一種人源化的血管內皮生長因子（VEGF）單克隆抗體，是目前美國FDA批準用于乳腺癌治療的唯一抗血管生成藥。而三陰乳腺癌的VEGF表達水平明顯較高，因此該藥理論上對三陰乳腺癌應該有效。

三陰乳腺癌是一種侵襲性很強、易發(fā)生淋巴結轉移及Ki-67高表達的特殊類型乳腺癌，其DFS及OS均不及非三陰乳腺癌，預后不佳。目前三陰乳腺癌的全身治療手段僅有化療，還沒有一個像曲妥珠單抗那樣治療Her-2高表達的有效藥物。不過許多有關三陰乳腺癌分子靶向治療的臨床試驗正在進行，也許在不遠的將來會出現(xiàn)療效肯定的治療三陰乳腺癌分子靶向藥物，屆時三陰乳腺癌的治療狀況可以得到明顯改善。在今后一段時間內，三陰乳腺癌仍將是國內外學者研究的熱點之一。

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（收稿日期：2014-10-29 本文編輯：任 念）