宋文惠，馮　莉(綜述)，崔文華(審校)

(河北省石家莊市婦產(chǎn)醫(yī)院東院婦產(chǎn)科，河北 石家莊 050000)

·綜述·

ASCUS的分流篩查研究進(jìn)展

宋文惠，馮莉(綜述)，崔文華(審校)

(河北省石家莊市婦產(chǎn)醫(yī)院東院婦產(chǎn)科，河北 石家莊 050000)

[關(guān)鍵詞]癌，鱗狀細(xì)胞；人乳頭瘤病毒；基因檢測(cè)

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.05.040

宮頸癌主要因持續(xù)感染人乳頭瘤狀病毒(human papilloma virus,HPV)引起,因此宮頸癌是目前惟一的病因明確、可以有效篩查阻止其發(fā)生的腫瘤。隨著巴氏涂片技術(shù)等在宮頸癌篩查中的廣泛應(yīng)用，宮頸癌的發(fā)病率已明顯下降，但每年全世界有超過500 000例新發(fā)病例，并且每年死于宮頸癌的人數(shù)超過270 000例。這與目前宮頸癌篩查手段可能遺漏具有高風(fēng)險(xiǎn)病例有關(guān)。不能明確意義的非典型鱗狀上皮細(xì)胞(atypical squamous cells of undetermined significance,ASCUS)是介于正常宮頸鱗狀上皮細(xì)胞與鱗狀上皮內(nèi)瘤變(cervical squamous intraepithelial neoplasia,CIN)之間的一種宮頸細(xì)胞學(xué)診斷，可能進(jìn)展為宮頸癌，但對(duì)其的處理臨床醫(yī)生存在困惑。在宮頸癌及癌前病變規(guī)范化診療指南(試行)[1]中提出對(duì)于ASCUS應(yīng)該進(jìn)一步追查。目前，對(duì)ASCUS的分流管理是宮頸癌篩查策略中的研究熱點(diǎn)。

1ASCUS在TBS診斷中的意義

TBS制定了正常的和鱗狀上皮內(nèi)瘤變的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但是對(duì)于ASCUS卻沒有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。TBS宮頸細(xì)胞學(xué)界定的ASCUS的范圍較寬泛，ASCUS液基細(xì)胞學(xué)的特征是挖空細(xì)胞的存在以及具有非典型細(xì)胞核的鱗狀上皮細(xì)胞。目前它的細(xì)胞學(xué)表現(xiàn)為介于正常細(xì)胞形態(tài)與CIN之間的一種形態(tài)，是一種排除性診斷，是對(duì)存在病變危險(xiǎn)的提示而不是異常病變的明確診斷，與細(xì)胞學(xué)報(bào)告為鱗狀上皮內(nèi)病變的組織學(xué)高度病變的密切相關(guān)性不同。病理活檢可以表現(xiàn)為正常宮頸，也可以表現(xiàn)為炎癥、萎縮性改變，甚至宮頸浸潤(rùn)癌[2]。

用ASCUS這一定義來表達(dá)鱗狀上皮細(xì)胞的改變，除了說明這種變化的不確定性以及有必要隨訪等，同時(shí)也意味著細(xì)胞學(xué)診斷方面存在某些局限性。目前對(duì)于這種宮頸細(xì)胞學(xué)診斷為ASCUS的分流問題尚存爭(zhēng)議。但是如果宮頸癌篩查中對(duì)這種類型重視不足，那么許多反應(yīng)性改變等將被忽略，而鱗狀上皮腫瘤將被過度診斷，這必定會(huì)增加不必要的陰道鏡活檢甚至手術(shù)治療，給患者帶來身心痛苦的同時(shí)還會(huì)對(duì)其日后的妊娠和生活產(chǎn)生不良的遠(yuǎn)期影響[3]。

2ASCUS分流管理和隨訪的重要性

不同的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)中，ASCUS診斷的概率是1.6%～9%。ASCUS組織學(xué)可以表現(xiàn)為CIN和宮頸浸潤(rùn)癌。有研究[4]發(fā)現(xiàn)，1 072個(gè)細(xì)胞學(xué)診斷為ASCUS或低度鱗狀上皮內(nèi)病變(low-grade squamous intraepithelial lesions，LSIL)的女性進(jìn)展為CIN Ⅱ/Ⅲ或浸潤(rùn)癌的比例為8.7%。Comar等[5]研究了360個(gè)ASCUS女性中22.2%的組織學(xué)證實(shí)為CIN，其中16.1%為CINⅠ，5.3%是CIN Ⅱ/Ⅲ。Roche等[6]對(duì)ASCUS進(jìn)行了2年的隨訪，發(fā)現(xiàn)18%進(jìn)展為CIN Ⅰ，15%則為CIN Ⅱ/Ⅲ。Eltabbakh等[7]發(fā)現(xiàn)ASCUS組中15.9%為宮頸浸潤(rùn)癌。一項(xiàng)對(duì)于1 244個(gè)ASCUS女性進(jìn)行的隨訪觀察中發(fā)現(xiàn)CIN Ⅰ的發(fā)生率是60.3%,CIN Ⅱ/Ⅲ是17.46%,宮頸浸潤(rùn)癌則為6.3%。

而且越來越多的文獻(xiàn)證實(shí)ASCUS的診斷呈年齡依賴性，<20歲病情進(jìn)展的可能性增加，而超過50歲的女性病情繼續(xù)進(jìn)展的可能性相對(duì)小[8-9]。因此，綜合考慮個(gè)體化因素，進(jìn)行ASCUS的分流篩查管理對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)宮頸病變具有重要意義。

3ASCUS分流管理進(jìn)展

目前美國癌癥協(xié)會(huì)推薦新的宮頸癌篩查策略為與年齡相匹配的篩查策略，包括細(xì)胞學(xué)檢查以及高危人群HPV檢測(cè)、隨訪(對(duì)于篩查陽性的處理以及陰性的隨訪間隔)，跳出篩查的年齡，則建議將HPV檢測(cè)作為第一篩查階梯。2012年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)宮頸癌篩查指南指出ASCUS有3種處理方式：①高危型HPV-DNA檢測(cè)，陽性者行陰道鏡檢查[10]，陰性者按常規(guī)行細(xì)胞學(xué)篩查；②6個(gè)月后復(fù)查細(xì)胞學(xué)，陰性者按常規(guī)行細(xì)胞學(xué)篩查，陽性者行陰道鏡活檢；③直接陰道鏡檢查。重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢查對(duì)于檢測(cè)CIN Ⅱ/Ⅲ的敏感度相對(duì)低，采用這種方法隨訪由于再次篩查時(shí)間間隔較長(zhǎng)可能延誤高級(jí)別病變甚至宮頸浸潤(rùn)癌的診斷；直接陰道鏡檢查而不做活檢，檢查的結(jié)果可能受到多種因素的影響，如轉(zhuǎn)化區(qū)的位置內(nèi)移、藥物、激素水平以及醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)等。

最理想的篩查策略是辨識(shí)出可能發(fā)展為宮頸浸潤(rùn)癌的癌前病變，避免對(duì)于一過性HPV感染的過度檢測(cè)和治療，總的原則是發(fā)揮篩查的最大優(yōu)勢(shì)，并使?jié)撛谠斐傻奈：ψ钚』Ｄ壳俺Ｓ玫腁SCUS分流診斷的方法有：檢測(cè)高危亞型HPV、盡早進(jìn)行陰道鏡檢查以及重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢查[11]。美國臨床醫(yī)師建議細(xì)胞學(xué)結(jié)果提示為不典型鱗狀細(xì)胞的進(jìn)一步篩查高危HPV-DNA，當(dāng)高危HPV-DNA結(jié)果為陽性而細(xì)胞學(xué)結(jié)果為陰性時(shí)，建議細(xì)胞學(xué)診斷由細(xì)胞學(xué)篩查技師進(jìn)行復(fù)篩，作為第二次質(zhì)量確認(rèn)，并由病理科醫(yī)師審查[12]。目前對(duì)于ASCUS分流檢測(cè)方面的研究重點(diǎn)為HPV檢測(cè)和DNA倍體分析等方法。

4HPV檢測(cè)在ASCUS分流預(yù)測(cè)中的作用

4.1高危型HPV檢測(cè)對(duì)于ASCUS分流的作用高危病毒與正常宿主細(xì)胞整合的能力強(qiáng)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)80多種HPV，其中高危型HPV容易造成持續(xù)感染并且整合至宿主DNA。典型的HPV感染的細(xì)胞學(xué)表現(xiàn)是挖空細(xì)胞的出現(xiàn)，但是這些病毒的一過性感染則沒有遠(yuǎn)期影響。高危型HPV16、18在74%的宮頸癌中存在，而HPV16、18、31、33、45、52、58在宮頸癌中的感染率是89%，這些奠定了高危型HPV檢測(cè)技術(shù)在宮頸癌篩查中的重要地位[13]。

液基細(xì)胞學(xué)聯(lián)合高危HPV進(jìn)行ASCUS的分流與單純液基細(xì)胞學(xué)具有相似的敏感度，但卻在CIN Ⅱ及以上病變的的檢出上特異度更高，故此聯(lián)合篩查策略具有最理想的敏感度和特異度的平衡，而且具有最高的敏感度和陰性預(yù)測(cè)價(jià)值，從而使臨床篩查間隔得以相對(duì)安全地延長(zhǎng)。兩者聯(lián)合篩查和兩者序貫篩查在ASCUS分流方面效率相當(dāng)[14]。

高危型HPV檢測(cè)在ASCUS分流方面比重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢查具有更高的敏感度。目前HPV是一項(xiàng)很重要的評(píng)估宮頸病變發(fā)展為CIN風(fēng)險(xiǎn)的輔助診斷工具，有效降低了陰道鏡檢查的數(shù)量，減輕了隨訪工作的壓力。

4.2ASCUS中的HPV亞型檢測(cè)ASCUS人群中HPV陽性率范圍在23%~74%，隨著年齡增大而下降。最近研究發(fā)現(xiàn)低危HPV在ASCUS中單獨(dú)存在較常見，然而在嚴(yán)重病變中卻沒有發(fā)現(xiàn)[15]。Musa等[16]的研究顯示年齡<30歲的ASCUS女性高危型HPV陽性率顯著增加。一項(xiàng)研究中，對(duì)于25個(gè)ASCUS女性中，HPV-DNA在15個(gè)(60.0%) 女性中被檢出，在非ASCUS人群中也檢出51.1%的女性攜帶HPV-DNA，其中有7個(gè)HPV-DNA陽性的ASCUS女性存在多達(dá)5種的HPV的感染，包括低危型和高危型，其中ASCUS最常感染的HPV亞型是HPV6、11、51[17]。

另外，從ASCUS進(jìn)展為上皮內(nèi)瘤變的角度看：①單純依靠HPV檢測(cè)進(jìn)行ASCUS的分流可能存在部分病變的漏診；②對(duì)于既往有巴氏圖片異?；蚧顧z病理異常的，特別是有CIN Ⅱ/Ⅲ歷史的，ASCUS再進(jìn)展的可能性明顯增加[4]；③進(jìn)展與未進(jìn)展的人群各占50%，年齡在41~50歲之間的患者病情進(jìn)展的可能性比年輕女性??；④不同年齡的人群采用同一種宮頸癌篩查策略的利弊待權(quán)衡。

4.3HPV檢測(cè)在ASCUS分流中的局限性宮頸癌的發(fā)生發(fā)展不僅與HPV持續(xù)感染相關(guān)，而且與年齡、吸煙、性伴侶數(shù)量、體質(zhì)量、巴氏涂片檢查的次數(shù)及規(guī)律程度、自身免疫能力下降(如HIV感染)以及長(zhǎng)期口服避孕藥等有關(guān)?；谏鲜龈呶Ｒ蛩?，單純依靠HPV感染與否來預(yù)測(cè)病變的發(fā)展可能會(huì)使診斷或治療的依據(jù)不夠客觀、全面。

高危型HPV在ASCUS中的比例為49%，可見ASCUS的發(fā)生發(fā)展可能與低危型HPV感染或其他復(fù)合因素的疊加作用等有關(guān)。說明高危型HPV檢測(cè)對(duì)于低級(jí)別宮頸病變尤其是ASCUS的分流方面具有局限性。50%的HPV感染在12個(gè)月內(nèi)可以被機(jī)體自動(dòng)清除，而在HPV復(fù)合感染或16、18亞型感染的人群中雖然不易被清除，但是仍有轉(zhuǎn)陰可能。同樣，一過性高危型HPV陽性與HPV陰性的疾病轉(zhuǎn)歸可能沒有差別，大多數(shù)短時(shí)期感染HPV相關(guān)的CIN Ⅰ和CIN Ⅱ病例都是可以自行逆轉(zhuǎn)的，而且并不發(fā)展為CIN Ⅲ或?qū)m頸癌,但陽性結(jié)果卻會(huì)給患者帶來焦慮，最重要的是可能導(dǎo)致過度診斷和過度治療，嚴(yán)重的可能會(huì)引起淋漓出血、對(duì)妊娠造成早產(chǎn)等不良影響。

研究表明，HPV陰性的ASCUS女性中5年內(nèi)發(fā)現(xiàn)CINⅢ及以上病變的風(fēng)險(xiǎn)是0.54%而HR-HPV假陰性ASCUS涂片可能存在CIN Ⅱ病變[18]。這意味著HR-HPV陰性損害可能代表早期或退化的宮頸病變,因此單純依靠HR-HPV檢測(cè)可能遺漏部分CIN Ⅱ病變。

有研究發(fā)現(xiàn)PCR方法半定量檢測(cè)HPVL1衣殼蛋白表達(dá)可以直接反映宮頸癌前病變的進(jìn)展，高危型HPV16和18比其他高危型HPV檢出的陽性率明顯降低，HPVL1衣殼蛋白檢出的陽性率和細(xì)胞病理學(xué)與組織病理結(jié)果呈負(fù)相關(guān)(r=-0.458、-0.441,P<0.01)，并且與患者的年齡無關(guān)(P>0.05)[19]。

5DNA倍體分析在ASCUS分流中的作用

5.1非整倍體的產(chǎn)生可能是腫瘤發(fā)生的主要原因細(xì)胞核DNA出現(xiàn)異倍體與腫瘤的惡性程度是密切相關(guān)的,所以檢測(cè)組織細(xì)胞核的DNA倍體分析對(duì)宮頸癌的診斷、療效評(píng)估、預(yù)后預(yù)測(cè)都具有重要的指導(dǎo)意義。從細(xì)胞生成的角度出發(fā)，在腫瘤發(fā)展的不同階段可能出現(xiàn)不同的染色體異常。最初的DNA異常僅表現(xiàn)在少數(shù)染色體上出現(xiàn)倍體前干系，這通過ICM難以有效分辨；隨著腫瘤的發(fā)展，出現(xiàn)增加的干系和遺傳物質(zhì)的不穩(wěn)定；最終出現(xiàn)三級(jí)染色體異常伴隨干系的丟失以及DNA定量的變化，還有9c細(xì)胞的出現(xiàn)。病毒感染可以導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)部調(diào)控的改變，包括內(nèi)復(fù)制和延緩細(xì)胞質(zhì)的分化，繼而進(jìn)展為高級(jí)別的不典型細(xì)胞,因此DNA倍體分析方法可以作為ASCUS分流的一種評(píng)價(jià)方法。

應(yīng)用全自動(dòng)掃描系統(tǒng)對(duì)宮頸脫落細(xì)胞進(jìn)行DNA定量分析。DNA指數(shù)(DI)=被測(cè)細(xì)胞DNA的OD值/正常細(xì)胞DNA的OD平均值。目前診斷異常倍體細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)Rubio等[20]提出的標(biāo)準(zhǔn):DI 0.8~1.2(2倍體細(xì)胞即2c細(xì)胞，為正常)，DI 1.2~1.8(非整倍體細(xì)胞)，DI 1.8~2.2(4倍體細(xì)胞即4c細(xì)胞)，DI 2.2~2.5(非整倍體細(xì)胞)，DI>2.5(倍體異常細(xì)胞即5c細(xì)胞)。出現(xiàn)以下3種情況之一診斷為DNA倍體異常：非整倍體細(xì)胞或4倍體細(xì)胞增生超過10%；出現(xiàn)DI≥2.5的細(xì)胞；出現(xiàn)非整倍體細(xì)胞峰。以上均需要進(jìn)一步行陰道鏡活檢。HPV亞型檢測(cè)反映宮頸病變的趨勢(shì)而DNA倍體分析則反映當(dāng)前的狀態(tài)。一項(xiàng)國內(nèi)學(xué)者的研究中對(duì)于327例ASCUS患者DNA倍體異常者和13種高危型HPV-DNA陽性陰道鏡活檢病理結(jié)果比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，DNA定量分析和HPV-DNA檢測(cè)預(yù)測(cè)CIN Ⅱ及以上的陰性預(yù)測(cè)值分別為98.93%和94.74%,前者比后者具有更好的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值[21]。

5.2DNA倍體分析與細(xì)胞學(xué)檢查比較DNA倍體分析方法是根據(jù)細(xì)胞核DNA含量改變所做的客觀判斷，如DNA倍體異常細(xì)胞出現(xiàn),提示病變有進(jìn)一步進(jìn)展趨勢(shì)和高危型HPV感染的可能[9]。由HPV和其他影響因素導(dǎo)致的宮頸上皮細(xì)胞核的DNA含量變化和倍體狀態(tài)均可由DNA倍體分析檢測(cè)，所以它在宮頸病變發(fā)展趨勢(shì)的評(píng)價(jià)方面可以作為HPV監(jiān)測(cè)有益的補(bǔ)充，對(duì)ASCUS的分流具有重要的意義。目前國際上不僅將DNA細(xì)胞圖像分析儀用于診斷宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸癌,還用于判別宮頸癌的惡性程度及預(yù)測(cè)宮頸疾病的發(fā)展?fàn)顟B(tài)。

鮑琳[22]研究發(fā)現(xiàn)若將LSIL定為陰道鏡下宮頸活檢標(biāo)準(zhǔn),病理診斷CIN Ⅱ及其以上病變的敏感度和特異度分別為61.2%和87.2%；若將3個(gè)及3個(gè)以上>5c細(xì)胞定為篩查后需做活檢標(biāo)準(zhǔn),CIN Ⅱ及其以上級(jí)別病變的敏感度、特異度分別為70.2%和87.6%；后者敏感度優(yōu)于前者。由于DNA倍體分析在某種診斷截?cái)嘀档年栃灶A(yù)測(cè)值較低，1986年研究建議將大于9c DNA倍體異常用來預(yù)測(cè)病變進(jìn)展趨勢(shì)。聯(lián)合細(xì)胞學(xué)中非典型鱗狀上皮的診斷及DNA倍體分析提示9c細(xì)胞的存在，表明CIN Ⅱ病變可能已經(jīng)存在或病變有進(jìn)展為CIN Ⅱ的趨勢(shì)。但該研究的樣本量較小，僅44例，需要大樣本量的研究進(jìn)一步證實(shí)。張黎等[23]研究認(rèn)為>3個(gè)DNA異倍體或非整倍體細(xì)胞峰的出現(xiàn)都具有診斷CIN Ⅱ級(jí)累及腺體病變及以上宮頸上皮內(nèi)瘤變的價(jià)值，且后者作為標(biāo)準(zhǔn)則與病理活檢相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

5.3DNA倍體分析聯(lián)合細(xì)胞學(xué)檢查對(duì)于ASCUS預(yù)測(cè)價(jià)值有研究報(bào)道，ASCUS與LSIL中出現(xiàn)DNA倍體異常細(xì)胞,提示有進(jìn)一步發(fā)展趨勢(shì)和高危型HPV感染的可能[24]。陽艷等[21]研究發(fā)現(xiàn)無異倍體細(xì)胞的ASCUS、LSIL患者診斷為CIN Ⅱ、CIN Ⅲ的陰性預(yù)測(cè)值為98.93%,≥3個(gè)DNA異倍體預(yù)測(cè)CINⅡ及以上病理改變，其敏感度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性 預(yù) 測(cè) 值分別為80.64%、47.06%、40.99%、84.21%。

5.4DNA倍體分析聯(lián)合HPV與細(xì)胞學(xué)聯(lián)合HPV檢測(cè)價(jià)值比較ACS、ASCCP、ASCP和ACOG[16]最新的指南中將HPV聯(lián)合細(xì)胞學(xué)檢查作為30歲以上婦女的最佳篩查策略。同時(shí)DNA倍體分析聯(lián)合HPV篩查對(duì)于ASCUS高級(jí)病變的發(fā)展趨勢(shì)也具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。凡是DI>2.5的細(xì)胞玻片,都要通過細(xì)胞學(xué)醫(yī)生在顯微鏡下逐一進(jìn)行核實(shí),以排除SPICM-DNA系統(tǒng)將垃圾和重疊的細(xì)胞核誤認(rèn)為癌細(xì)胞或異常細(xì)胞；5~9c之間的DNA含量提示病毒感染導(dǎo)致的細(xì)胞周期紊亂。ASCUS合并高危型HPV陽性，同時(shí)DNA倍體分析提示有異常DNA倍體細(xì)胞且組織學(xué)表現(xiàn)為高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)瘤變的，將來發(fā)展為宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。

國內(nèi)的關(guān)于875例ASCUS的研究發(fā)現(xiàn)，DNA倍體陰性在DNA倍體異常細(xì)胞>3個(gè)的，在CINⅡ及以上病變的檢出方面具有較高的陰性預(yù)測(cè)值，分別為99.4%，92.1%；HR-HPV陽性及陰性患者中，異倍體細(xì)胞陰性、異倍體細(xì)胞<3個(gè)或≥3個(gè)者，陰道鏡活檢結(jié)果比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)[25]。

5.53種篩查方法聯(lián)合對(duì)于檢出率的影響在對(duì)44個(gè)ASCUS病例的研究中，高危HPV感染的病例中DNA 5c以上的細(xì)胞占到50%，而且在低危HPV感染和HPV陰性感染的2例中同樣存在DNA倍體異常細(xì)胞；但>9c的異倍體細(xì)胞僅出現(xiàn)在高危型HPV感染的病例中，并且DNA倍體分析檢出>9c的異倍體細(xì)胞合并HPV陽性者均發(fā)展為CIN[26]。表明兩者在病變進(jìn)展的評(píng)估方面存在關(guān)聯(lián)，并且在ASCUS的分流預(yù)測(cè)方面有一定的價(jià)值。因此，DNA倍體分析被建議作為評(píng)估宮頸病變進(jìn)展的一種有效篩查方法，但三者聯(lián)合應(yīng)用篩查宮頸癌費(fèi)用明顯高于細(xì)胞學(xué)聯(lián)合HPV檢測(cè)，尚缺乏衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，普遍推廣還需要大樣本的研究。

6宮頸癌篩查新標(biāo)志物

隨著宮頸癌發(fā)病機(jī)制的深入研究，越來越多的與宮頸不典型增生相關(guān)的致癌基因被發(fā)現(xiàn)，顯示出其臨床應(yīng)用的廣闊前景。P16基因是維持細(xì)胞周期的絕對(duì)必需物質(zhì)，是反映細(xì)胞增殖程度的標(biāo)志物。Ki67是一種增殖細(xì)胞相關(guān)的核抗原,其功能與有絲分裂密切相關(guān),在細(xì)胞增殖中是不可缺少,但其確切機(jī)制尚不清楚，Ki67作為標(biāo)記細(xì)胞增殖狀態(tài)的抗原，陽性說明癌細(xì)胞增殖活躍。2種分子指標(biāo)的聯(lián)合檢測(cè)對(duì)ASCUS中CIN Ⅱ及CIN Ⅲ的診斷具有較高的敏感度和特異度。

Schmidt等[27]研究報(bào)道在ASCUS以及LSIL的女性應(yīng)用P16和Ki67的聯(lián)合篩查檢出CIN Ⅱ以上病變的準(zhǔn)確率相比高危型HPV以及單一P16檢測(cè)對(duì)于發(fā)現(xiàn)CIN Ⅱ病變方面更高。而且針對(duì)細(xì)胞學(xué)陰性，HPV陽性的病例同樣適用這種方法進(jìn)行宮頸病變的分流檢測(cè)。因此，這兩種宮頸標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)可能成為對(duì)HPV檢測(cè)陽性而細(xì)胞學(xué)檢查陰性的患者進(jìn)行分流管理的新生物學(xué)指標(biāo)。

7總結(jié)與展望

目前，基于HPV可能出現(xiàn)的一過性陽性的情況，ASCUS人群部分面臨不必要的陰道鏡下活檢甚至宮頸電熱圈環(huán)形切除術(shù)loop electrosurgical excision procedure,LEEP)、錐切等，尤其對(duì)有生育要求的婦女不僅帶來精神和身體上的痛苦，而且為日后的正常妊娠埋下隱患；ASCUS中HPV假陰性的人群，則可能出現(xiàn)CIN的漏診，嚴(yán)重者發(fā)展為宮頸癌等。因此，在ASCUS的分流檢測(cè)中，為了提高宮頸病變的檢出率，降低漏診率，可以同時(shí)進(jìn)行DNA倍體分析，對(duì)于5~9c細(xì)胞需要嚴(yán)密隨訪，而目前>9c細(xì)胞，無論HPV的情況，均建議進(jìn)行病理學(xué)診斷。同時(shí)對(duì)于不同年齡階段的人群，需要個(gè)體化對(duì)待。

總之，ASCUS的分流檢測(cè)需要個(gè)體化，對(duì)于具有宮頸癌高危因素且不具備隨訪條件的可以直接進(jìn)行陰道鏡檢查明確診斷。HPVE6/E7mRNA、P16和Ki-67等宮頸癌標(biāo)志物可能成為HPV檢測(cè)陽性而細(xì)胞學(xué)檢測(cè)陰性患者進(jìn)行分流管理的新的生物學(xué)指標(biāo)，多元化方法聯(lián)合檢測(cè)的目的在于優(yōu)化篩查策略，提高篩查效率，避免漏診和過度診治，降低宮頸癌的發(fā)生率。但是否針對(duì)不同的年齡階段制定不同的分流規(guī)范，還需要大樣本的臨床研究。

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(本文編輯：許卓文)

[收稿日期]2014-08-22；[修回日期]2015-01-12

[作者簡(jiǎn)介]宋文惠(1981-)，女，河北石家莊人，河北省石家莊市婦產(chǎn)醫(yī)院東院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事婦產(chǎn)科疾病診治研究。

[中圖分類號(hào)]R737.33

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號(hào)]1007-3205(2015)05-0613-05