周尾梅　張紅杰

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院　江蘇省人民醫(yī)院消化內(nèi)科(210029)

G蛋白β3亞基基因多態(tài)性與功能性消化不良和腸易激綜合征關(guān)系的研究進(jìn)展

周尾梅*張紅杰#

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院江蘇省人民醫(yī)院消化內(nèi)科(210029)

Irritable Bowel Syndrome

功能性胃腸病(functional gastrointestinal disorders, FGIDs)是臨床常見消化系統(tǒng)疾病，人群患病率約為20%，就診者占消化科門診量的60%~70%。羅馬Ⅲ將FGIDs定義為以消化系統(tǒng)癥狀為臨床表現(xiàn)，且生化、影像、內(nèi)鏡等檢查未發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性疾病或不能以器質(zhì)性疾病解釋的一組胃腸道疾病[1]，臨床上以功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)和腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)最為常見。FGIDs的病因和發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，目前認(rèn)為主要與胃腸動(dòng)力異常、內(nèi)臟高敏感等有關(guān)。G蛋白是一類重要的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，在多種神經(jīng)遞質(zhì)、肽類激素和趨化因子受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中起信號傳遞作用，可介導(dǎo)多種與胃腸動(dòng)力、內(nèi)臟感覺相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)，在FGIDs的發(fā)病中具有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)G蛋白β3亞基( G-protein β3 subunit, GNβ3)基因多態(tài)性與G蛋白功能改變密切相關(guān)，是與FGIDs易感性相關(guān)的候選基因之一[2-3]，本文就GNβ3基因多態(tài)性與FD和IBS關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

一、GNβ3及其生物學(xué)特性

G蛋白即GTP結(jié)合蛋白，是一種含鳥苷酸的蛋白質(zhì)，由α、β、γ三個(gè)亞基組成，在細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中起重要作用。G蛋白偶聯(lián)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)由G蛋白偶聯(lián)受體、G蛋白和效應(yīng)器分子三部分組成。當(dāng)受體特異性激活劑存在時(shí)，活化的受體激活特異的G蛋白，催化α亞基結(jié)合的GDP轉(zhuǎn)變?yōu)镚TP，使α亞基的構(gòu)象發(fā)生改變，與βγ亞基的親和力降低，G蛋白三聚體解離為Gα(GTP)和Gβγ，Gβγ通過直接調(diào)控下游效應(yīng)器分子，將信號傳遞至細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核。

在天然狀態(tài)下，G蛋白β與γ亞基以非共價(jià)鍵緊密結(jié)合形成二聚體，編碼β3亞基的GNβ3基因位于染色體12p13，長約7.5 kb，由11個(gè)外顯子和10個(gè)內(nèi)含子組成，編碼蛋白區(qū)涉及其中9個(gè)外顯子。整個(gè)基因序列中存在多個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)，包括A-350G、A657T、G814A、C825T、C1429T等，其中關(guān)于C825T的研究報(bào)道最多。GNβ3 C825T單核苷酸多態(tài)性(SNP)位于外顯子10，可產(chǎn)生3種可能的基因型，即CC、CT和TT，對GNβ3基因的選擇性剪接產(chǎn)生不同影響，825T等位基因攜帶者產(chǎn)生刪除41個(gè)氨基酸的剪接變體Gβ3s，而純合子CC基因型只產(chǎn)生極少量Gβ3s[4]。早期研究認(rèn)為Gβ3s與Gα、Gγ亞基結(jié)合后，G蛋白過度活化、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能增強(qiáng)，引起H+-Na+交換、Ca2+流動(dòng)等離子轉(zhuǎn)運(yùn)活性增強(qiáng)性質(zhì)的改變，導(dǎo)致胃腸動(dòng)力障礙、內(nèi)臟高敏感、自主神經(jīng)功能紊亂以及精神心理異常等，與多種人類疾病相關(guān)；而新近研究指出Gβ3s不能與Gα或Gγ亞基形成復(fù)合物，且該剪接變體并不穩(wěn)定，不能準(zhǔn)確定位于質(zhì)膜并激活各種Gβγ效應(yīng)器分子，Gβ3 C825T多態(tài)性的致病效應(yīng)可能與Gβ3功能下調(diào)有關(guān)[5]。

二、GNβ3基因多態(tài)性與FD

FD是一種臨床上表現(xiàn)為餐后飽脹不適、早飽、上腹疼痛和燒灼感等癥狀的FGIDs，在羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)中分為餐后不適綜合征(postprandial distress syndrome, PDS)和上腹痛綜合征(epigastric pain syndrome, EPS)[1]。關(guān)于GNβ3基因多態(tài)性與FD易感性之間的關(guān)系，在各國或不同種族人群中開展的研究結(jié)果并不一致[3]。

日本一項(xiàng)針對FD易感基因多態(tài)性的研究[6]顯示，GNβ3 825CC基因型與不伴胃食管反流癥狀且存在胃排空障礙的PDS顯著相關(guān)；與CT和TT基因型相比，攜帶CC基因型的FD患者更易產(chǎn)生饑餓感。早期德國一項(xiàng)研究[7]結(jié)果與之相似，該研究發(fā)現(xiàn)在德國人群中，與TC和TT基因型相比，CC基因型與不明原因的上腹部癥狀(即FD)相關(guān)，相關(guān)性主要體現(xiàn)在動(dòng)力障礙樣癥狀患者中。然而早期對美國社區(qū)人群的研究[8]發(fā)現(xiàn)，與進(jìn)食無關(guān)的消化不良與純合子825T和C等位基因均相關(guān)，與進(jìn)食有關(guān)的消化不良則與兩者均無關(guān)。

早期日本一項(xiàng)研究[9]將不明原因的消化不良患者(排除胃食管反流以及消化性潰瘍、腫瘤等器質(zhì)性疾病)根據(jù)癥狀分為上腹痛、上腹不適、早飽、餐后不適、燒心等9類或分為幽門螺桿菌(Hp)陽性和陰性組，分析顯示純合子825T等位基因與消化不良癥狀之間無明顯相關(guān)性，但可增加Hp陰性者的消化不良發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。其后日本一項(xiàng)大樣本研究[10]顯示，與CT/CC基因型相比，純合子825T等位基因可增加對EPS樣癥狀的易感性，但與PDS樣癥狀無關(guān)。新近韓國一項(xiàng)研究[11]亦顯示825T等位基因與FD顯著相關(guān)。

GNβ3 C825T多態(tài)性影響FD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的可能機(jī)制為：①C825T多態(tài)性可能通過改變與之相關(guān)的腎上腺素受體以及其他信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而損傷抗傷害性疼痛通路，引起FD樣癥狀[7]；②與CC基因型相比，825T等位基因攜帶者的細(xì)胞對抗原刺激的免疫應(yīng)答顯著增強(qiáng)，淋巴細(xì)胞更易為趨化因子所趨化，CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)增多[12]，從而引起黏膜炎癥；③825T等位基因?yàn)橐钟舭Y易感因素[13-14]，而精神心理異常與FGIDs密切相關(guān)。

然而新近韓國Hwang等[15]的研究發(fā)現(xiàn)C825T多態(tài)性與FD之間無明顯相關(guān)性，與其他候選FD易感性相關(guān)SNPs(SLC6A4 5-HTTLPR、TRPV1 945G>C、ADRA2A-1291C>G、CCK-1R內(nèi)含子779T>C)之間亦不存在相互作用。最近一項(xiàng)納入8項(xiàng)關(guān)于C825T多態(tài)性與FD關(guān)系、含2 706例受試者的meta分析顯示，在顯性遺傳模型下，CC基因型與FD之間無明顯相關(guān)性，然而在加性遺傳模型下，兩者顯著相關(guān)；敏感性分析發(fā)現(xiàn)C825T多態(tài)性僅增加韓國人群的FD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，與日本、歐洲、美國人群的FD發(fā)病均無關(guān)[16]。另有研究報(bào)道，亞洲人攜帶825T等位基因的頻率(42%~53%)高于高加索人(27%~42%)[11]。因此，各研究間C825T多態(tài)性與FD關(guān)系的差異可能與種族遺傳背景不同和環(huán)境因素有關(guān)。

三、GNβ3基因多態(tài)性與IBS

GNβ3 C825T多態(tài)性與IBS發(fā)病亦有關(guān)。根據(jù)羅馬Ⅲ，IBS分為便秘型(IBS-C)、腹瀉型(IBS-D)、混合型(IBS-M)和未定型四類[1]。韓國一項(xiàng)研究[17]顯示，C825T基因型和等位基因頻率在IBS患者與健康對照者間無明顯差異，但較之IBS-D和健康對照者，825T等位基因與IBS-C有更強(qiáng)的相關(guān)性；推測825T等位基因能增強(qiáng)G蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，促進(jìn)P物質(zhì)、降鈣素、膽囊收縮素等表達(dá)，導(dǎo)致內(nèi)臟高敏感，從而引發(fā)IBS樣癥狀。另一項(xiàng)韓國研究[18]顯示，盡管IBS患者與對照者間的C825T多態(tài)性無明顯差異，但與TT基因型相比，CC基因型傾向于與IBS-D有關(guān)，但該研究樣本量有限，不足以提示基因多態(tài)性與疾病易感性之間的關(guān)系，C825T多態(tài)性與韓國人群IBS發(fā)病的關(guān)系尚需大規(guī)模臨床研究以及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。Markoutsaki等[19]對希臘人群的研究顯示，IBS患者與健康對照者間的825TT基因型和T等位基因頻率均有顯著差異，但C825T多態(tài)性與各IBS臨床癥狀均無明 顯相關(guān)性。Saito等[20]對澳大利亞人群的研究亦顯示C825T多態(tài)性與IBS無關(guān)，但825T等位基因與胃腸道感染史間的相互作用能增加IBS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，證實(shí)遺傳與環(huán)境危險(xiǎn)因素的相互作用參與了IBS的發(fā)病。

四、GNβ3基因多態(tài)性與兒童FD和IBS

兒童FGIDs患病率同樣較高，就診者分別占兒科和兒童消化科門診量的5%~10%和25%，然而針對GNβ3 C825T多態(tài)性與兒童FGIDs關(guān)系的研究尚少。Park等[21]以4~18歲韓國FD和IBS患者為對象開展的研究顯示，CC基因型與FD和IBS-D相關(guān)，而TT基因型與IBS-C相關(guān)，該研究發(fā)現(xiàn)的C825T多態(tài)性與IBS的關(guān)系與前文中兩項(xiàng)源自韓國成人的研究結(jié)果大致相同[17-18]。迄今尚未見源自其他國家的C825T多態(tài)性與兒童FGIDs關(guān)系的研究報(bào)道。

五、GNβ3基因多態(tài)性與伴精神心理異常FGIDs的藥物治療療效

近年來，抗抑郁藥已逐漸成為FGIDs的臨床治療選擇之一，對患者的精神心理和胃腸道癥狀均有改善作用。國外研究[13]發(fā)現(xiàn)GNβ3 825T等位基因不僅與抑郁癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，還是患者對抗抑郁治療產(chǎn)生應(yīng)答的預(yù)測因素，TT基因型攜帶者的療效明顯優(yōu)于CC和TC基因型攜帶者。國內(nèi)肖紅等[14]的研究得出類似結(jié)論，并發(fā)現(xiàn)TT基因型攜帶者抗抑郁藥顯效更快。未來需開展相關(guān)臨床研究，證實(shí)C825T多態(tài)性與伴精神心理異常的FGIDs患者藥物治療療效間的關(guān)系。

六、結(jié)語和展望

綜上所述，GNβ3 C825T多態(tài)性可能與FD和IBS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，各研究結(jié)果的不一致性可能與種族遺傳背景、環(huán)境因素以及不同研究采用的遺傳模型、樣本量不同有關(guān)。此外，F(xiàn)GIDs是由多基因共同作用引起的多基因病，每個(gè)基因都可能是微效基因，甚至很多SNPs位點(diǎn)可能是微效位點(diǎn)，且FGIDs的發(fā)病除與遺傳因素有關(guān)外，尚有更為復(fù)雜的環(huán)境因素參與其中。未來需開展多中心、大樣本臨床研究以探討基因與基因、基因與環(huán)境間的相互作用及其可能作用機(jī)制，為FGIDs發(fā)病機(jī)制和臨床治療相關(guān)研究提供理論依據(jù)。

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(2014-08-14收稿；2014-10-12修回)

摘要功能性胃腸病(FGIDs)是一組臨床常見消化系統(tǒng)疾病，其病因和發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，目前認(rèn)為主要與胃腸動(dòng)力異常、內(nèi)臟高敏感等有關(guān)。G蛋白是一類細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，可介導(dǎo)多種與胃腸動(dòng)力、內(nèi)臟感覺相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)，在FGIDs的發(fā)病中具有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)G蛋白β3亞基(GNβ3)基因是與FGIDs易感性相關(guān)的候選基因之一，本文對GNβ3基因多態(tài)性與功能性消化不良和腸易激綜合征關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞GTP結(jié)合蛋白質(zhì)β亞單位；多態(tài)性，單核苷酸；功能性消化不良；腸易激綜合征

Association of G-Protein β3 Subunit Polymorphism with Functional Dyspepsia and Irritable Bowel SyndromeZHOUWeimei,ZHANGHongjie.DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,JiangsuProvinceHospital,Nanjing(210029)

Correspondence to: ZHANG Hongjie, Email: hjzhang06@163.com

AbstractFunctional gastrointestinal disorders (FGIDs) is a group of commonly seen gastrointestinal symptoms with uncertain etiology and pathogenic mechanism, and a link between FGIDs and gastrointestinal dysmotility and visceral hypersensitivity was established. G-Protein is an intracellular signal transduction molecule that mediates various cellular responses related to gastrointestinal motility and visceral perception, and might play an important role in the pathogenesis of FGIDs. Studies showed that G-protein β3 subunit (GNβ3) gene is one of the candidate genes for susceptibility of FGIDs. In this article, progress in study on GNβ3 polymorphism and its association with functional dyspepsia and irritable bowel syndrome was reviewed.

Key wordsGTP-Binding Protein beta Subunits;Polymorphism, Single Nucleotide;Functional Dyspepsia;

通信作者#本文，Email: hjzhang06@163.com

DOI:*Email: weimeizhou04@126.com