劉 曉,廖俊喆,楊蘊梅,劉 波,汪 俊

(四川省成都市第五人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科 611130)

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·論 著·

兩種疫苗聯(lián)合接種對慢性阻塞性肺病患者防治效果的Meta分析*

劉 曉,廖俊喆,楊蘊梅△,劉 波,汪 俊

(四川省成都市第五人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科 611130)

目的 系統(tǒng)比較流感疫苗和肺炎球菌疫苗的聯(lián)合接種與常規(guī)對癥治療對慢性阻塞性肺病患者的防治效果。方法 計算機檢索流感疫苗和肺炎球菌疫苗的聯(lián)合接種(聯(lián)合接種組)對比常規(guī)對癥治療(對照組)慢性阻塞性肺病患者的隨機對照研究。2 位研究者對納入研究的質(zhì)量、提取數(shù)據(jù)進(jìn)行獨立評價，采用Revman 5.2.7軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。結(jié)果 納入6個研究，總計有322例慢性阻塞性肺病患者。其中應(yīng)用流感疫苗和肺炎球菌疫苗聯(lián)合接種組為172例，對照組150例。Meta分析結(jié)果顯示，與對照組相比，聯(lián)合疫苗組能夠明顯降低慢性阻塞性肺病患者的平均住院天數(shù)(MD=-7.06,95%CI:-9.16～4.96，P<0.05)、急性發(fā)作間距天數(shù)(MD=93.48,95%CI:65.55～121.41，P<0.05)、病死率(RR=0.22,95%CI:0.08-0.61，P=0.004)、急性發(fā)作次數(shù)(MD=-3.46,95%CI:-3.76～-3.16，P<0.05)、平均住院次數(shù)(MD=-2.23,95%CI:-2.54～-1.91，P<0.05)、急性發(fā)作天數(shù)(MD=-2.71,95%CI:-4.67～-0.74，P<0.05)。結(jié)論 相比對照組，聯(lián)合接種組可以明顯降低慢性阻塞性肺病患者的平均住院天數(shù)、急性發(fā)作間距天數(shù)、病死率、急性發(fā)作次數(shù)、平均住院次數(shù)及急性發(fā)作天數(shù)，但是低質(zhì)量的原始研究可能大大降低證據(jù)的可信度，對于此課題還需要更多更科學(xué)、更可靠的臨床試驗去證實和研究。

流感疫苗; 肺炎球菌疫苗; 慢性阻塞性肺病; 系統(tǒng)評價; Meta分析

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是臨床上常見的、不完全可逆性的、持續(xù)性的氣流受限性疾病[1]。作為一種常見病和多發(fā)病，COPD的致殘率、病死率正呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，給家庭、社會帶來了嚴(yán)重的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2-3]。預(yù)計到2030年，在世界致死的十大疾病中，COPD將排在第4位[2]。COPD急性發(fā)作具有季節(jié)性，其中大約一半發(fā)生在冬季，研究證實其與病毒高峰息息相關(guān)，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)COPD的急性加重主要是因為呼吸道感染。針對于流感疫苗防治COPD的臨床試驗和觀察性研究發(fā)現(xiàn)，接種流感疫苗對COPD的防治很有效果，Wongsurakiat等[4]在1997～1998年的一項隨機雙盲對照試驗結(jié)果顯示，不論患者患何種程度的COPD，流感疫苗對預(yù)防流感病毒引起的急性呼吸道疾病具有很好的效果。同時，COPD急性發(fā)作與氣道定植菌感染有密切關(guān)系?？ㄋ土鞲惺妊獥U菌及肺炎球菌等常見的定植菌可以誘發(fā)COPD患者出現(xiàn)程度不一的急性發(fā)作。其中，因為肺炎球菌誘發(fā)的COPD急性加重在15%～25%。近年來，出現(xiàn)了大量肺炎球菌耐藥株，特別是多重耐藥株的出現(xiàn)，使抗菌藥物的治療效果大大降低，由此帶來治療成本快速上升?？咕幬镱愃幬锬退幖岸嘀啬退幍膱蟮啦粩嘣龆?，使人們對疾病的預(yù)防逐漸重視起來，并讓人們重新去認(rèn)識肺炎球菌疫苗的重要價值。Alfageme[5]于2005年發(fā)表的1篇隨機對照試驗顯示，使用23價肺炎球菌多糖疫苗對存在社區(qū)獲得性肺炎的COPD患者具有良好效果。近年來，已經(jīng)出現(xiàn)針對流感疫苗及肺炎球菌疫苗對COPD的系統(tǒng)評價，但是對于流感疫苗和肺炎球菌疫苗的聯(lián)合接種對COPD患者的防治效果仍然缺乏肯定性的研究[6]。鑒于此，本文按照Cochrane系統(tǒng)評價的方法，全面檢索相關(guān)文獻(xiàn)，通過Meta分析來評價流感疫苗和肺炎球菌疫苗的聯(lián)合接種對COPD患者的防治的臨床效果，進(jìn)而為COPD的治療決策提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入研究的一般情況 6個研究從2008～2015年不等，總計322例COPD患者[7-12]。其中應(yīng)用流感疫苗和肺炎球菌疫苗聯(lián)合接種組172例，常規(guī)對癥治療組(對照組)150例，如表1所示。有3個研究統(tǒng)計分析了組間的基線情況[9,11-12]，且給出了基線之間的P值，其余研究僅對照組間的基線情況進(jìn)行描述。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：公開發(fā)表的隨機對照試驗，暫不考慮是否采用分配隱藏或盲法。語言為中英文。(2)研究對象：所有患者均經(jīng)肺功能檢查FEV1/FVC<70%，符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)會制定的COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)。(3)干預(yù)措施：聯(lián)合組采用流感疫苗和肺炎球菌疫苗的聯(lián)合接種，對照組采用常規(guī)解痙平喘，化痰止咳等常規(guī)對癥治療。(4)測量指標(biāo)：①平均住院天數(shù)；②急性發(fā)作間距天數(shù)；③病死率；④急性發(fā)作次數(shù)；⑤平均住院次數(shù)；⑥急性發(fā)作天數(shù)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除非隨機對照試驗，排除未報告相關(guān)感興趣指標(biāo)的研究，以及數(shù)據(jù)嚴(yán)重缺乏的研究。

1.4 檢索策略 按照Cochrane Handbook 5.1.0自由詞結(jié)合主題詞作為檢索策略，以“chronic obstructive pulmonary disease、COPD、Influenza、Pneumococcal Vaccinations”檢索PubMed；以“COPD、流感疫苗及肺炎球菌疫苗”檢索CNKI、VIP、萬方。檢索時間范圍從各數(shù)據(jù)庫建庫時間到2015年6月。

1.5 資料提取與質(zhì)量評價 由2位研究員分別獨立對文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要進(jìn)行閱讀，對于符合納入條件的，閱讀全文并提取數(shù)據(jù)和所采用的具體方法，納入完所有相關(guān)文獻(xiàn)后，2個研究員對自己所納入的文獻(xiàn)信息進(jìn)行交叉核對。對于不一致數(shù)據(jù)請其他研究員進(jìn)行討論，并決定納入與否。本文應(yīng)用Cochrane評價手冊對納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評價。

1.6 質(zhì)量評價 余其好等[7]，喬萍[9]，韓性運和韓麗麗[10]詳細(xì)描述了采用的隨機分組方法，所納入的其余2個研究[8,12]均描述為隨機分配，但是沒有描述具體的實施方法，王學(xué)英[12]的研究沒有告知具體的分配方法。所有的研究均未提及分配隱藏和施盲的情況，以上這些缺少的信息與研究作者聯(lián)系索取，未見回復(fù)。本研究納入的相關(guān)研究方法學(xué)質(zhì)量大多都比較低。1.7 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Revman 5.2.7軟件對納入的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。對于提取數(shù)據(jù)得到的計量資料，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)或者是加權(quán)均數(shù)差(wWMD)進(jìn)行計算。對于單位相同、量表相同的采用WMD，反之，則采用SMD。計數(shù)資料應(yīng)用相對危險度(RR)進(jìn)行計算，各效應(yīng)量的可信區(qū)間均為95%。對于一些異質(zhì)性因素，如術(shù)后生存時間等采用亞組分析，并應(yīng)用I2值來檢驗各研究之間的異質(zhì)性。對于I2值，如果其數(shù)值在50%以下則認(rèn)為異質(zhì)性較低；50%～75%范圍內(nèi)則表明有中等程度的異質(zhì)性；而在75%則以上則說明各研究之間有著較高的異質(zhì)性[13]。在異質(zhì)性較低的情況下，采用固定效應(yīng)模型統(tǒng)計分析，反之，則采用隨機效應(yīng)模型分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 對各個數(shù)據(jù)庫進(jìn)行初檢，總計有296篇相關(guān)文獻(xiàn)，通過閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要，并進(jìn)行最終的全文閱讀，排除重復(fù)，評論、綜述，共納入6篇相關(guān)文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)。

表1 納入研究的一般資料

注：結(jié)局指標(biāo)中1表示平均住院天數(shù)；2表示急性發(fā)作間距天數(shù)；3表示病死率；4表示急性發(fā)作次數(shù)；5表示平均住院次數(shù)；6表示急性發(fā)作天數(shù)。

2.2 結(jié)局指標(biāo)

2.2.1 平均住院天數(shù) 有6篇研究報道了聯(lián)合疫苗組和對照組作用下對患者住院天數(shù)的影響。共 315例患者，其中聯(lián)合疫苗組170例，對照組145例，各研究之間有較高的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.05，I2=93%)，故采用隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，與對照組相比，聯(lián)合疫苗組可以有效縮短住院天數(shù)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-7.06,95%CI:-9.16～4.96，P<0.05)。

2.2.2 急性發(fā)作間距天數(shù) 有5篇研究報道了聯(lián)合疫苗組和對照組作用下對COPD患者急性發(fā)作間距天數(shù)的影響。共 280例患者，其中聯(lián)合疫苗組150例，對照組130例，各研究之間有較高的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.0009，I2=79%)，故采用隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，與對照組相比，聯(lián)合疫苗組可以有效延長急性發(fā)作的間距，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=93.48,95%CI:65.55～121.41，P<0.05)。

2.2.3 病死率 有4篇研究報道了聯(lián)合疫苗組和對照組作用下對COPD患者病死率的影響。共 230例患者，其中聯(lián)合疫苗組124例，對照組106例，各研究之間有較低的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.96，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，與對照組相比，聯(lián)合疫苗組可以有效降低病死率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.22,95%CI:0.08～0.61，P=0.004)。

2.2.4 急性發(fā)作次數(shù)和平均住院次數(shù) 有3篇研究報道了聯(lián)合疫苗組和對照組作用下對COPD患者急性發(fā)作次數(shù)的影響。共 145例患者，其中聯(lián)合疫苗組84例，對照組61例，各研究之間有較低的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.52，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，與對照組相比，聯(lián)合疫苗組可以有效縮短急性發(fā)作的次數(shù)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-3.46,95%CI:-3.76～-3.16，P<0.05)。有3篇研究報道了聯(lián)合疫苗組和對照組作用下對COPD患者平均住院次數(shù)的影響。共 110例患者，其中聯(lián)合疫苗組64例，對照組46例，各研究之間有較低的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.57，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，與對照組相比，聯(lián)合疫苗組可以有效縮短平均住院的次數(shù)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-2.23,95%CI:-2.54～-1.91，P<0.05)。

2.2.5 急性發(fā)作天數(shù) 有2篇研究報道了聯(lián)合疫苗組和對照組作用下對COPD患者急性發(fā)作天數(shù)的影響。共 76例患者，其中聯(lián)合疫苗組48例，對照組28例，各研究之間有較高的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.05，I2=95%)，故采用隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，與對照組相比，聯(lián)合疫苗組可以有效縮短急性發(fā)作的天數(shù)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-2.71,95%CI:-4.67～-0.74，P<0.05)。

2.2.6 發(fā)表偏倚 對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行了漏斗圖分析，結(jié)果顯示漏斗圖基本對稱，發(fā)生發(fā)表偏倚的可能性較小，見圖1。

圖1 Meta分析漏斗圖

3 討 論

COPD作為對人類健康有重大危害的多發(fā)病和常見病，近年來其發(fā)病率、致死率和致殘率有逐年上升的趨勢，給患者個人及家庭甚至于社會帶來嚴(yán)重的心理壓力與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。并且COPD在其整個進(jìn)程中容易出現(xiàn)急性發(fā)作，每次急性發(fā)作必然會使患者的肺功能和其他功能大受影響，進(jìn)而增加該疾病的病死率和醫(yī)療成本。近年來已經(jīng)出現(xiàn)流感疫苗及肺炎球菌疫苗對COPD的系統(tǒng)評價，但是流感疫苗和肺炎球菌疫苗的聯(lián)合接種對COPD患者的防治效果卻仍然缺乏肯定性的研究。為了更好地考察聯(lián)合疫苗對COPD患者防治效果的影響，本研究納入相關(guān)文獻(xiàn)，并且以平均住院天數(shù)、急性發(fā)作間距天數(shù)、病死率、急性發(fā)作次數(shù)、平均住院次數(shù)及急性發(fā)作天數(shù)作為考察指標(biāo)進(jìn)行系統(tǒng)性評價。

本研究納入了6個對比聯(lián)合疫苗與常規(guī)治療的研究，提取研究數(shù)據(jù)，經(jīng)數(shù)據(jù)匯總分析后，結(jié)果表明：與對照組相比，聯(lián)合疫苗組的平均住院天數(shù)、急性發(fā)作間距天數(shù)、病死率、急性發(fā)作次數(shù)、平均住院次數(shù)及急性發(fā)作天數(shù)都明顯降低，說明對COPD患者實施聯(lián)合疫苗可以帶來良好的防治效果。

但是文獻(xiàn)的質(zhì)量及發(fā)表的偏倚對結(jié)果的可信度造成了一定的影響。納入的研究在方法學(xué)上都存在不同程度的問題，6個研究都沒有提及到分配隱藏及盲法的信息，提供的信息不全面。方法學(xué)具體內(nèi)容的缺乏可能會導(dǎo)致研究本身的信息、選擇、設(shè)施及測量偏倚。因為納入的研究其質(zhì)量水平都較低。

綜上所訴，相對于對照組，聯(lián)合疫苗組可以明顯降低COPD患者的平均住院天數(shù)、急性發(fā)作間距天數(shù)、病死率、急性發(fā)作次數(shù)、平均住院次數(shù)及急性發(fā)作天數(shù)，但是低質(zhì)量的原始研究可能大大降低了證據(jù)的可信度，對于此課題還需要更多更科學(xué)、更可靠的臨床試驗去證實和研究。

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Effect of simultaneous inoculation with two kinds of vaccines on chronic obstructive pulmonary disease:a Meta-analysis*

LIUxiao,LIAOJun-zhe,YANGYun-mei△,LIUBo,WANGJun

(DepartmentofRespiratoryDiseases,theFifthPeople′sHospitalofChengdu,Chengdu,Sichuan611130,China)

Objective To evaluate the efficacy of simultaneous inoculation with pneumococcal polysaccharide vaccine and influenza vaccine in the prevention and cure of chronic obstructive pulmonary disease,comparing with conventional symptomatic treatment.Methods Systematic literature retrieval was carried out to obtain randomized controlled trials of pneumococcal polysaccharide vaccine combined with influenza vaccine and conventional symptomatic treatment against chronic obstructive pulmonary disease before June 2015.Methodological quality assessment and data collection were performed by two individual reviewers.Meta-analysis was performed by Revman 5.2.7 software.Results Totally 6 studies with 322 chronic obstructive pulmonary disease patients were included.In which,there were 172 cases treated by simultaneous inoculation with pneumococcal polysaccharide vaccine and influenza vaccine (simultaneous inoculation group),and 150 cases treated by conventional symptomatic treatment (control group).Meta-analysis showed that in simultaneous inoculation group,the average days of hospitalization (MD=-7.06,95%CI:-9.16 - -4.96,P<0.05),acute attack distance days (MD=93.48,95%CI:65.55 - 121.41,P<0.05),mortality (RR=0.22,95%CI:0.08 - 0.61,P=0.004),frequency of acute attack (MD=-3.46,95%CI:-3.76--3.16,P<0.05),average hospitalization time (MD=-2.23,95%CI:-2.54 - -1.91,P<0.05),and days of acute attack (MD=-2.71,95%CI:-4.67 - 0.74,P<0.05) were significantly reduced,comparing with control group.Conclusion Comparing with control group,the average days of hospitalization,acute attack distance days,mortality,frequency of acute attack,average hospitalization time,and days of acute attack of patients with chronic obstructive pulmonary disease were significantly reduced in simultaneous inoculation group.However,the low quality of the original studies might reduce the reliability of the evidence.More reliable and scientific clinical trials were needed to prove in this subject.

influenza vaccine; pneumococcal vaccine; chronic obstructive pulmonary disease; systematic review; Meta-analysis

四川省衛(wèi)生廳科學(xué)研究資助項目(100044)。

劉曉，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事呼吸病學(xué)研究?！?/p>

，E-mail：1092441103@qq.com。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.24.004

A

1672-9455(2015)24-3620-03

2015-07-10

2015-09-06)