戴穎萍，戴立言，王曉鐘，陳英奇

（浙江大學 化學工程與生物工程學系，浙江 杭州310027）

伊潘立酮，化學名為4-［3-［4-（6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基）-1-哌啶基］丙氧基］-3-甲氧基苯乙酮，是最新開發(fā)的非典型抗精神病藥，臨床用于治療成年人精神分裂癥.伊潘立酮屬于5-HT2／D2受體拮抗劑，對多巴胺D3受體有很高的親和力，對腎上腺素α1受體、多巴胺D4受體、5-HT6和5-HT7具有適當?shù)挠H和力，對5-HT1A、多巴胺D1和組胺H1受體有較低的親和力.臨床短期、長期的安全實驗結果顯示，伊潘立酮比目前使用的抗精神病藥物的效果好且副作用少，并且該藥物對緩解疼痛具有一定的療效，是一種安全有效的抗精神病藥物［1］.

目前對伊潘立酮的合成有很多報道，但對該藥的全合 成 涉 及 不 是 很 多.徐 勤 耀［2］、Bjork 等［3］和Strupczewsk等［4-6］報道以4-羥基-3-甲氧基苯乙酮和1-溴-3-氯丙烷為原料，在碳酸鉀存在下合成4-（3-氯丙氧基）-3-甲氧基苯乙酮，再與6-氟-3-（4-哌啶基）-1，2-苯并異噁唑發(fā)生N-烷基化反應得到伊潘立酮.由于采用1-溴-3-氯丙烷為原料，反應過程中有副產(chǎn)物生成，導致產(chǎn)品的后處理及純化較為困難.后處理需要通過減壓蒸餾得到目標化合物，影響產(chǎn)品的純度和收率.

在前人研究的基礎上，設計一條新的合成路線：以（2，4-二氟苯基）-4-哌啶基甲酮鹽酸鹽（1）［7］為原料，與鹽酸羥胺反應制得（2，4-二氟苯基）-4-哌啶基甲酮肟鹽酸鹽（2），然后在強堿作用下閉環(huán)得到6-氟-3-（4-哌啶基）-1，2-苯并異噁唑（3），再與3-氯丙醇發(fā)生 N-烷基化反應，得到6-氟-3-［1-（3-羥丙基）-4-哌啶基］-1，2-苯并異噁唑（4），最后與4-羥基-3-甲氧基苯乙酮（5）發(fā)生 Mitsunobu反應，制得伊潘立酮（8）.該合成路線采用價格低、毒性低的3-氯丙醇代替1-溴-3-氯丙烷，避免副產(chǎn)物（7）的生成，得到高純度的產(chǎn)品伊潘立酮，而且反應條件溫和，收率良好，有較好的工業(yè)應用價值.同時，通過考察不同參數(shù)對反應的影響，確定合適的工藝條件.

1 試驗部分

1.1 試驗原料及儀器

各原料及其質量分數(shù)為：（2，4-二氟苯基）-4-哌啶基甲酮鹽酸鹽（自制），3-氯丙醇（99.5%，國藥集團化學試劑有限公司），鹽酸羥胺（98.5%，國藥集團化學試劑有限公司），4-羥基-3-甲氧基苯乙酮（98.0%，阿拉丁試劑有限公司），三苯基膦（99.0%，阿拉丁試劑有限公司），偶氮二甲酸二異丙酯（DIAD）（95.0%，阿拉丁試劑有限公司），碳酸鉀、氫氧化鈉、無水硫酸鎂等均為市售分析純.

AVANCE DMX 500型核磁共振儀，Agilent 1200型高效液相色譜儀，GC 6820型氣相色譜儀，Electrothermal IA 9200型熔點儀.

具體合成路線如圖1所示.

圖1 伊潘立酮的新合成路線Fig.1 New synthetic route of iloperidone

1.2 合成方法

1.2.1 （2，4-二氟苯基）-4-哌啶基甲酮肟鹽酸鹽（2）將 （2，4-二 氟 苯 基）-4-哌啶 基 甲 酮 鹽 酸 鹽 （1）（20.0 g，76.4 mmol）、鹽 酸 羥 胺 （6.9 g，99.4 mmol）、100 m L無水乙醇加入到250 m L三口燒瓶中，加熱至回流.薄層色譜（TLC）檢測10 h后反應完全，停止加熱，冷卻至室溫后析出白色固體，將反應液過濾，濾餅干燥后得17.5 g白色固體（2），收率為83.0%，高效液相色譜（HPLC）檢測的產(chǎn)品純度值為98.5%.熔點（mp）為258.6～258.9℃.（陸學華等［8］提到的熔點為256～258℃）.

1.2.2 6-氟-3-（4-哌啶基）-1，2-苯并異噁唑（3） 將化合物（2）（15.0 g，54.2 mmol）、氫氧化鈉（4.8 g，119.3 mmol）、90 m L水加入到250 m L三口燒瓶中，加熱至回流反應1 h.TLC檢測原料消失，停止反應，反應液冷卻至室溫，析出白色晶體，濾出晶體，水洗，真空干燥后得11.3 g白色固體（3），收率為94.5%，HPLC檢測的產(chǎn)品純度值為99.1%.mp為118.6～119.8℃.

1H NMR （500 MHz，CDCl3）：δ7.68～7.71（dd，J1=5.0 Hz，J2=9.0 Hz，1H，Ar H），7.23～7.24（d，J=2.0 Hz，1H，Ar H），7.04～7.07（t，J=10.0 Hz，1H，Ar H），3.88（s，1H，NH），3.23～3.26（t，J=9.0 Hz，2H，CH2），2.79～2.85（t，J=13.5 Hz，2H，CH2），2.18 （m，1H，CH），2.04～2.06（q，J=10.5 Hz，2H，CH2），1.90～1.98（q，J=12.0 Hz，2H，CH2）.

1.2.3 6-氟-3-［1-（3-羥丙基）-4-哌啶基］-1，2-苯并異噁唑（4） 將化合物（3）（10.0 g，45.4 mmol），3-氯丙醇 （4.7 g，49.9 mmol），K2CO3（6.3 g，45.4 mmol），KI（0.7 g，4.5 mmol），50 m L乙腈加入到100 m L三口燒瓶中，回流反應24 h.TLC檢測原料基本消失，停止加熱，冷卻至室溫，反應液減壓濃縮后，加入50 m L水，用二氯甲烷萃?。?0 m L×2），合并有機層，無水硫酸鎂干燥，濃縮溶劑至干，用乙醇重結晶，得10.0 g白色晶體（4），收率為79.1%，HPLC（99.5%）.mp為140.5～141.5℃.Mutlib等［9］提到的熔點為140～142℃）

1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ7.69～7.74（dd，J1=5.5 Hz，J2=9.5 Hz，1 H，Ar H），7.24～7.26（d，J=2.0 Hz，1H，Ar H），7.05～7.10（t，J=9.0 Hz，1 H，Ar H），3.85～3.87（t，J=5.0 Hz，2H，CH2），3.31（s，1H，OH），3.25～3.29（t，J=9.0 Hz，2 H，CH2），2.81～2.83（t，J=12.5 Hz，2H，CH2），2.20（m，1H，CH），2.12～2.28（m，6 H，CH2），1.85～1.88（q，J=12.0 Hz，2H，CH2）.

1.2.4 4-［3-［4-（6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基）-1-哌啶基］丙氧基］-3-甲氧基苯乙酮（8） 在N2保護下，將化合物（4）（1.0 g，3.6 mmol）、4-羥基-3-甲氧基苯乙酮（5）（0.9 g，5.4 mmol）、三苯基膦（1.2 g，4.7 mmol）、10 m L無水四氫呋喃加入25 m L三口燒瓶中，冰浴條件下緩慢滴加DIAD（0.9 g，4.7 mmol），冰浴反應.TLC檢測1 h后反應完全，反應液經(jīng)柱層析分離，得到1.2 g白色固體伊潘立酮（8），收率為75.7%，HPLC（99.8%）.mp為119.8～120.3℃ （Bordeau等［10］提到的熔點為118～120℃）.

1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ6.92～7.74（m，6H，Ar H），4.19～4.21（t，J=6.25 Hz，2 H，CH2），3.92（s，3 H，CH3），3.16（m，3 H，CH，CH2），2.71（m，2H，CH2），2.57（s，3H，CH3），2.31 （m，2 H，CH2），2.17 （m，6 H，CH2）；HRMS calcd.for C24H27N2O4F 426.195 5，found 426.195 5.

2 試驗結果與討論

2.1 （2，4-二氟苯基）-4-哌啶基甲酮肟鹽酸鹽

2.1.1 鹽酸羥胺用量對反應的影響 在肟化反應中，羥胺的用量都是過量的，過量大多為30%，有的高達100%［11］.針對鹽酸羥胺用量的試驗，原料投料量均為（2，4-二氟苯基）-4-哌啶基甲酮鹽酸鹽20.0 g（76.4 mmol），乙醇100 m L，回流反應10 h.不同鹽酸羥胺用量（mA）下所得反應收率（Y）如表1所示.

由表1可知，隨著鹽酸羥胺用量的增加，反應收率明顯增大.當鹽酸羥胺與（2，4-二氟苯基）-4-哌啶基甲酮鹽酸鹽的物質的量的比為1.3：1時，反應收率達83.0%，再增加鹽酸羥胺的用量對收率影響不大.故選用鹽酸羥胺與（2，4-二氟苯基）-4-哌啶基甲酮鹽酸鹽的物質的量比為1.3：1作為反應配比.

表1 鹽酸羥胺用量對肟化反應的影響Tab.1 Effect of hydroxylamine hydrochloride amount on_______oximation reaction

2.1.2 反應時間對反應的影響 反應時間是影響肟化反應的另一個重要因素，針對反應時間進行的試驗，原料投料量均為（2，4-二氟苯基）-4-哌啶基甲酮鹽酸鹽20.0 g（76.4 mmol），鹽酸羥胺6.9 g（99.4 mmol），乙醇100 m L，回流反應.不同反應時間下所得反應收率如表2所示.由表2可知，當反應時間達10 h時，再繼續(xù)延長反應時間對收率影響不大，故最佳反應時間選擇10 h.

表2 反應時間對肟化反應的影響_Tab.2 Effect of reaction time on oximation reaction

2.2 6-氟-3-（4-哌啶基）-1，2-苯并異噁唑

閉環(huán)反應在強堿作用下進行，試驗發(fā)現(xiàn)氫氧化鉀和氫氧化鈉對反應都有較好的效果，本研究選用氫氧化鈉進行反應.通過改變氫氧化鈉用量，考察堿的用量對反應的影響，原料投料量均為（2，4-二氟苯基）-4-哌啶基甲酮肟鹽酸鹽15.0 g（54.2 mmol），氫氧化鈉質量分數(shù)保持5%，回流反應1 h.在不同氫氧化鈉用量（mC）下所得反應收率如表3所示.由表3可知，當氫氧化鈉的用量為2.2當量時，再繼續(xù)增加氫氧化鈉的用量對收率幾乎沒影響，故選擇2.2當量的氫氧化鈉.

表3 氫氧化鈉用量對閉環(huán)反應的影響Tab.3 Effect of sodium hydroxide amount on ring closure_______reaction

2.3 6-氟-3-[1-（3-羥丙基）-4-哌啶基]-1，2-苯并異噁唑（4）

2.3.1 溶劑對反應的影響 N-烷基化反應一般在極性溶劑中進行.針對幾種常用極性溶劑所進行的試驗，原料投料量均為6-氟-3-（4-哌啶基）-1，2-苯并異噁唑10.0 g（45.4 mmol），3-氯丙醇4.7 g（49.9 mmol），K2CO36.3 g（45.4 mmol），KI 0.7 g（4.5 mmol），回流反應.在不同溶劑中，不同溫度（θ）和反

應時間（t）下所得反應收率如表4所示.

表4 反應溶劑對N-烷基化反應的影響___Tab.4 Effect of solvents on N alkylation reaction

由表4可知，用丙酮作溶劑，反應收率比乙腈和DMF較低，因為丙酮的回流溫度為56℃，反應溫度低導致反應不完全，收率較低；如果N-烷基化反應的溫度太高，3-氯丙醇自身易發(fā)生醚化副反應，所以在用DMF作溶劑時選擇反應溫度為80℃，收率和在乙腈回流溫度下反應接近，考慮到DMF沸點較高，工業(yè)化操作比較困難，故選擇乙腈作為反應溶劑.

2.3.2 3-氯丙醇用量對反應的影響 3-氯丙醇作為烷化劑，反應效果較好且價格低廉.針對3-氯丙醇用量進行的試驗，原料投料量均為6-氟-3-（4-哌啶 基 ）-1，2-苯 并 異 噁 唑 10.0 g （45.4 mmol），K2CO36.3 g（45.4 mmol），KI 0.7 g（4.5 mmol），50 m L乙腈，回流反應24 h.不同3-氯丙醇用量（mD）下所得反應收率如表5所示.由表5可知，當3-氯丙醇用量為1.1當量時，收率達到79.1%，再增加3-氯丙醇的量對收率影響不大，故選擇3-氯丙醇與6-氟-3-（4-哌啶基）-1，2-苯并異噁唑的物質的量的比為1.1：1為反應配比.

表5 3-氯丙醇用量對N-烷基化反應的影響Tab.5 Effect of 3-chloropropanol amount on N alkylation______reaction

2.3.3 催化劑對反應的影響 Bolos［12］和劉員等［13］提到類似的反應，選用溴化鈉或碘化鉀為催化劑可提高3-氯丙醇的反應活性，以促進該類反應進行，提高反應收率，故對催化劑進行考察.原料投料量均為 6-氟-3-（4-哌 啶 基）-1，2-苯 并 異 噁 唑 10.0 g（45.4 mmol），3-氯丙醇4.7 g（49.9 mmol），K2CO36.3 g（45.4 mmol），50 mL乙腈，回流反應24 h.不同催化劑及其用量（mE）下所得反應收率如表6所示.

表6 催化劑N-烷基化對反應的影響___Tab.6 Effect of catalysts on N alkylation reaction

由表6可見，催化劑對反應收率的影響非常明顯，碘化鉀的催化效果比溴化鈉好.當?shù)饣洿呋坑?.1當量增加到0.2當量時，反應收率增加不明顯，故選用0.1當量的碘化鉀作為催化劑.

2.4 4-[3-[4-（6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基）-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯乙酮（8）

2.4.1 4-羥基-3-甲氧基苯乙酮用量對反應的影響

在Mitsunobu反應中，醇與帶有活性氫的各種親核試劑進行脫水縮合反應，構建C-O、C-S、C-N、C-C等鍵.親核試劑一般是帶有-OH、-SH、-NH等基團的酸性化合物，其酸度系數(shù)p Ka≤15.常見的親核試劑有羧酸、酚、酰亞胺、嘌呤、硫醇等.4-羥基-3-甲氧基苯乙酮（p Ka＜9）作為親核試劑，其用量對于反應有重要影響.針對親核試劑用量的試驗，原料投料量均為6-氟-3-［1-（3-羥丙基）-4-哌啶基］-1，2-苯并異噁 唑 1.0 g （3.6 mmol），Ph3P 1.2 g （4.7 mmol），DIAD 0.9 g（4.7 mmol），10 m L無水四氫呋喃，冰浴反應1 h.在不同親核試劑用量（mF）下所得反應收率如表7所示.由表7可知，當親核試劑的用量達到1.5當量時，反應已完全，收率達75.7%，再增加用量對收率影響不大，故選擇4-羥基-3-甲氧基苯乙酮與6-氟-3-［1-（3-羥丙基）-4-哌啶基］-1，2-苯并異噁唑的物質的量的比為1.5：1為反應配比.

表7 4-羥基-3-甲氧基苯乙酮用量對Mitsunobu反應的影響Tab.7 Effect of 4-hydroxy-3-methoxyacetophenone amount______on Mitsunobu reaction

2.4.2 Mitsunobu試劑用量對反應的影響 對于親核試劑的p Ka＜11的 Mitsunobu反應來說，Ph3P-DIAD體系作為反應試劑能得到較高的收率.針對Mitsunobu試劑用量的試驗，原料投料量均為6-氟-3-［1-（3-羥丙基）-4-哌啶基］-1，2-苯并異噁唑1.0 g（3.6 mmol），4-羥基-3-甲氧基苯乙酮0.9 g（5.4 mmol），10 m L無水四氫呋喃，冰浴反應1 h.不同Ph3P用量（mG）和DIAD用量（mH）下所得反應收率如表8所示.由表8可知，當Ph3P、DIAD和6-氟-3-［1-（3-羥丙基）-4-哌啶基］-1，2-苯并異噁唑的物質的量之比為1.3：1.3：1時，反應已基本完全，收率達75.7%，再增加Mitsunobu試劑用量對收率基本沒影響，故選擇Mitsunobu試劑的物質的量為1.3當量.

表8 Mitsunobu試劑用量對Mitsunobu反應的影響Tab.8 Effect of Mitsunobu reagent amount on Mitsunobu_______reaction

3 結 論

（1）以（2，4-二氟苯基）-4-哌啶基甲酮鹽酸鹽為原料，經(jīng)過肟化、閉環(huán)、N-烷基化、Mitsunobu反應得到伊潘立酮，總收率達47.0%以上.該合成路線操作簡便、收率良好，因此具有較好的工業(yè)應用前景.

（2）肟化反應一般要加堿（如碳酸鈉、氫氧化鈉）來中和鹽酸羥胺，以釋放游離的羥胺.試驗發(fā)現(xiàn)，肟化反應不需要加堿，直接用鹽酸羥胺與（2，4-二氟苯基）-4-哌啶基甲酮鹽酸鹽反應也能進行，同時優(yōu)化反應條件，減少鹽酸羥胺的用量以降低生產(chǎn)成本.

（3）環(huán)合反應在堿性水溶液中進行，反應結束后冷卻，直接析出產(chǎn)品，無需溶劑萃取，不僅簡化了試驗操作，而且避免了有機溶劑的使用，路線更為綠色環(huán)保.

（4）在N-烷基化反應中，采用價格低、毒性低的3-氯丙醇代替1-溴-3-氯丙烷，與6-氟-3-（4-哌啶基）-1，2-苯并異噁唑反應.由于3-氯丙醇中2個取代基反應活性不同，羥基不易被取代，通過控制反應條件來防止其副產(chǎn)物的生成，得到純度為99.8%的產(chǎn)物.

（5）在 Mitsunobu反應條件下，醇類化合物和酸性化合物易發(fā)生分子間脫水反應，形成C-O鍵.通過Mitsunobu反應來合成伊潘立酮，反應條件溫和、產(chǎn)品純度和收率都較高.

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