鄒曉榮，吳雅嵐，李芳，徐麗娟

(中國(guó)人民解放軍第323醫(yī)院腎病內(nèi)科，陜西西安710054)

連續(xù)性血液凈化治療膿毒癥的臨床療效及機(jī)制研究

鄒曉榮，吳雅嵐，李芳，徐麗娟

(中國(guó)人民解放軍第323醫(yī)院腎病內(nèi)科，陜西西安710054)

膿毒癥的發(fā)病率、病死率明顯增加，是危重癥患者死亡的重要原因，但對(duì)其的臨床療效和機(jī)制尚不肯定，近年國(guó)內(nèi)外關(guān)于膿毒癥治療的研究證實(shí)，連續(xù)性血液凈化(CBP)在膿毒癥的治療上可發(fā)揮明顯作用，使患者內(nèi)環(huán)境和免疫內(nèi)穩(wěn)機(jī)制改善，扼制了一系列嚴(yán)重病理生理紊亂，提高了危重病救治成功率。本文將就CBP在膿毒癥中的臨床療效和研究進(jìn)展做一綜述。

膿毒癥；危重癥；免疫過(guò)度激活；免疫過(guò)度抑制；免疫調(diào)節(jié)；連續(xù)性血液凈化治療

膿毒癥(SIRS/sepsis)是嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、休克及大手術(shù)后常見(jiàn)的臨床并發(fā)癥，可進(jìn)一步發(fā)展成為膿毒性休克(Septic shock)和多器官功能障礙綜合征(MODS)，是導(dǎo)致危重癥患者死亡的重要原因。全球每年膿毒癥的發(fā)病人數(shù)超過(guò)1 800萬(wàn)，死亡率則高達(dá)30%～70%。僅在美國(guó)每年約有75萬(wàn)名膿毒癥患者，其中約22萬(wàn)人死亡[1-3]。目前在我國(guó)雖然尚缺乏較為可信的相關(guān)統(tǒng)計(jì)資料，但如果按人口比例計(jì)算，我國(guó)每年罹患膿毒癥患者高達(dá)300萬(wàn)人，死亡人數(shù)約100萬(wàn)人。因此，對(duì)膿毒癥的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行研究以便采取相應(yīng)措施進(jìn)行防治是目前臨床工作中亟待解決的一個(gè)重要課題。

1 膿毒癥的機(jī)理解讀

既往觀點(diǎn)認(rèn)為膿毒癥是一種持久的、失控的炎癥反應(yīng)，系由感染等因素誘發(fā)的全身性炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)。在膿毒癥發(fā)生時(shí)，嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染等因素介導(dǎo)早期的炎癥反應(yīng)，通過(guò)激活單核巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞釋放TNF、IL-1、IL-6、IL-8和IFN-γ等多種促炎癥反應(yīng)因子(Th1因子)，并通過(guò)級(jí)聯(lián)反應(yīng)逐級(jí)放大使其產(chǎn)生明顯增加，進(jìn)而形成瀑布效應(yīng)，使炎癥反應(yīng)擴(kuò)大乃至失去控制，同時(shí)凝血系統(tǒng)、補(bǔ)體系統(tǒng)均被異常激活，最終導(dǎo)致膿毒癥、多器官功障礙綜合征，嚴(yán)重時(shí)可造成機(jī)體死亡[4-6]。但近年來(lái)研究表明在膿毒癥早期高反應(yīng)之后，若致病因子持續(xù)存在和/或在大量初始致炎因子的作用下，機(jī)體自身防御機(jī)制將出現(xiàn)明顯的抗炎癥反應(yīng)，釋放抗炎癥介質(zhì)，如IL-10、前列腺素E2等，如果此時(shí)炎癥反應(yīng)不能及時(shí)、有效地控制，抗炎因子繼續(xù)過(guò)量釋放，機(jī)體則表現(xiàn)出免疫抑制狀態(tài)。此時(shí)，膿毒癥患者外周血單核細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的能力受到損害，并且這種低反應(yīng)表現(xiàn)不僅僅見(jiàn)于單核細(xì)胞，同樣也見(jiàn)于其他細(xì)胞。這種免疫細(xì)胞低反應(yīng)伴血漿中抑制性細(xì)胞因子IL-10、前列腺E2明顯增高的現(xiàn)象稱(chēng)為代償性抗炎反應(yīng)綜合征(CARS)，或稱(chēng)為“免疫麻痹”。此時(shí)患者體內(nèi)抗炎因子(Th2因子)占據(jù)主導(dǎo)地位，機(jī)體喪失了識(shí)別和抵御致病因子的能力，而且重要臟器之間的正常功能和協(xié)同作用遭到破壞，此后迅速出現(xiàn)的、難以控制的繼發(fā)性感染是導(dǎo)致膿毒癥患者死亡的主要原因。故膿毒癥患者存在這種特異性免疫系統(tǒng)功能障礙，是膿毒癥患者感染不易控制，并導(dǎo)致預(yù)后不佳的原因之一[7-10]。這種免疫過(guò)度抑制狀態(tài)主要表現(xiàn)為單核細(xì)胞人類(lèi)白細(xì)胞分化抗原(HLA-DR)表達(dá)水平降低、T淋巴細(xì)胞活性降低、單核細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子能力降低以及多形核白細(xì)胞的無(wú)反應(yīng)性。造成機(jī)體出現(xiàn)免疫抑制的機(jī)制主要包括：(1)淋巴細(xì)胞亞群功能的轉(zhuǎn)換，指由以促炎反應(yīng)為主的Th1細(xì)胞向以抗炎反應(yīng)為主的Th2細(xì)胞的轉(zhuǎn)變。而且IL-10對(duì)Th1細(xì)胞具有抑制作用，對(duì)TNF-α、IL-1及趨化因子的生成具有抑制作用，可下調(diào)免疫應(yīng)答。(2)T淋巴細(xì)胞無(wú)應(yīng)答，指T淋巴細(xì)胞在接受外來(lái)抗原刺激后不能增殖和釋放細(xì)胞因子。(3)免疫細(xì)胞凋亡。在膿毒癥時(shí)，CD8+T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)和巨噬細(xì)胞雖并未出現(xiàn)細(xì)胞凋亡增加，但CD4+T細(xì)胞、B細(xì)胞和樹(shù)突狀T細(xì)胞凋亡明顯增加、細(xì)胞數(shù)目減少，從而使抗體生成減少、巨噬細(xì)胞的激活和抗原的遞呈能力下降，進(jìn)而減弱機(jī)體抗感染能力?，F(xiàn)已證實(shí)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中抑制小鼠胸腺淋巴細(xì)胞的凋亡可以明顯減少菌血癥的發(fā)生，并可以提高膿毒癥小鼠的存活率。(4)巨噬/單核細(xì)胞抗原遞呈能力減弱。巨噬/單核細(xì)胞通過(guò)抗原遞呈HLA-DR受體復(fù)合物把吞噬的致病原信息傳遞給淋巴細(xì)胞，發(fā)揮免疫效應(yīng)。研究表明膿毒癥患者外周血單核巨噬細(xì)胞表面表達(dá)HLA-DR降低，當(dāng)HLA-DR表達(dá)水平＜30%時(shí)膿毒癥患者死亡率明顯增加[11-12]。

2 膿毒癥治療的探索

如上所述，由于膿毒癥患者可處于免疫過(guò)度激活或免疫過(guò)度抑制兩種狀態(tài)，曾經(jīng)有學(xué)者試圖針對(duì)膿毒癥患者不同免疫狀態(tài)給予相應(yīng)的免疫抑制劑或免疫增強(qiáng)劑治療，然而大多數(shù)的研究結(jié)果表明其療效并不十分肯定，甚至有較為明顯的毒副作用，即便是較為有益的研究結(jié)果亦有待于臨床工作中的進(jìn)一步驗(yàn)證。需要指出的是，在膿毒癥的發(fā)生過(guò)程中細(xì)胞因子或炎性介質(zhì)之間存在著網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的關(guān)系，而上述免疫治療只能在一定程度上阻斷介質(zhì)和炎性細(xì)胞混雜網(wǎng)絡(luò)中的某一條途徑，并無(wú)法完全阻斷多種促炎因子或抗炎因子的生物學(xué)效應(yīng)。而且促炎癥反應(yīng)和抗炎癥反應(yīng)二者既可以交替出現(xiàn)，也可以同時(shí)存在于患者體內(nèi)，尤其是在患者體內(nèi)同時(shí)存在SIRS和CARS兩種狀態(tài)時(shí)，究竟是應(yīng)給予免疫增強(qiáng)劑還是給予免疫抑制劑難以抉擇。機(jī)體無(wú)論是處于免疫亢進(jìn)還是免疫抑制狀態(tài)對(duì)機(jī)體都十分不利，炎癥反應(yīng)的轉(zhuǎn)歸將取決于機(jī)體內(nèi)部Th1/Th2以及促炎/抗炎介質(zhì)產(chǎn)生的動(dòng)態(tài)平衡，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，特別是恢復(fù)機(jī)體免疫機(jī)能穩(wěn)定可能是解決膿毒癥的唯一有效方法，因此上述免疫療法有相當(dāng)局限性。而且有學(xué)者發(fā)現(xiàn)盡管過(guò)量的促炎因子對(duì)機(jī)體是有害的，但是適量的促炎因子在膿毒癥中亦有可能發(fā)揮有益的功能，完全阻斷促炎癥介質(zhì)反而會(huì)增加膿毒癥患者的死亡率[13]。

在有關(guān)膿毒癥的免疫性療法未能取得進(jìn)展之時(shí)，有學(xué)者將目光轉(zhuǎn)向膿毒癥的非特異性治療。有部分研究表明在對(duì)膿毒癥進(jìn)行常規(guī)治療，如及時(shí)清除局部感染灶、維持血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定以及呼吸支持治療同時(shí)，給予連續(xù)性血液凈化治療(CBP)能夠連續(xù)性、非選擇性的清除體內(nèi)過(guò)度生成的促炎以及抗炎因子。既往研究表明經(jīng)CBP治療后，膿毒癥患者體內(nèi)無(wú)論是促炎因子還是抗炎因子均在一定程度上得以清除，體內(nèi)致炎因子和抗炎因子比例(Th1/Th2)重新達(dá)到平衡，并且CBP治療可以提高單核細(xì)胞人類(lèi)白細(xì)胞分化抗原(HLA-DR)表達(dá)水平，進(jìn)而重塑機(jī)體免疫內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。并且其他學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)針對(duì)不同免疫狀態(tài)膿毒癥患者，當(dāng)患者處于免疫過(guò)度激活狀態(tài)-全身性炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)時(shí)，經(jīng)CBP治療后可以使那些早期免疫功能活躍者的單核細(xì)胞分泌過(guò)度活躍狀態(tài)得到明顯緩解；而當(dāng)患者處于免疫過(guò)度抑制狀態(tài)-抗炎癥反應(yīng)綜合征(CARS)時(shí)，經(jīng)CBP治療后可以使膿毒癥患者體內(nèi)抗炎因子分泌減少，單核細(xì)胞抗原遞呈功能明顯改善、HLA-DR表達(dá)水平升高，免疫抑制狀態(tài)在一定程度上有所緩和，并恢復(fù)白細(xì)胞的反應(yīng)性[14-16]。

3 連續(xù)性血液凈化治療膿毒癥的療效及進(jìn)展

因此，綜上所述，在膿毒癥治療過(guò)程中，CBP是近年來(lái)開(kāi)展并發(fā)展起來(lái)的一種新的血液凈化技術(shù)，是借助血液凈化機(jī)緩慢、持續(xù)、等滲、全面清除體內(nèi)或外源性有毒物質(zhì)的一種治療方式，其清除過(guò)程是緩慢連續(xù)的，血液動(dòng)力更穩(wěn)定，清除的效果更好，目前已有臨床研究表明其發(fā)揮的不僅僅是單純清除體內(nèi)血肌酐、尿素氮等小分子毒素和調(diào)整水電解質(zhì)酸堿平衡等類(lèi)似于常規(guī)血液透析治療的功效，更主要的是它能夠在一定程度上清除體內(nèi)各種細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)等常規(guī)血液透析所無(wú)法清除的中大分子物質(zhì)，并且能夠改善單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞的功能，進(jìn)而發(fā)揮類(lèi)似于“免疫調(diào)節(jié)”的作用[17-24]。通過(guò)上述機(jī)制，CBP的治療使患者內(nèi)環(huán)境和免疫內(nèi)穩(wěn)機(jī)制得以重建，從根本上扼制了Sepsis所引發(fā)的一系列嚴(yán)重病理生理紊亂，這是CBP提高危重病救治成功率的關(guān)鍵[25-28]。

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1003—6350（2015）01—0079—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.01.0024

2014-05-04)

陜西省科技研究社發(fā)攻關(guān)項(xiàng)目（編號(hào)：2012SF2-24）

徐麗娟。E-mail：xulijuan323@163.com