潘思京，郭海英，鄭潔，趙依帆

(南京中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院，江蘇南京210000)

運動對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥影響的實驗研究進展

潘思京，郭海英，鄭潔，趙依帆

(南京中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院，江蘇南京210000)

隨著我國跑步進入老齡化社會，絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松患病率增加已成為一個重要的公共健康問題。絕經(jīng)后婦女體內(nèi)雌激素急劇下降導致骨微環(huán)境紊亂，骨吸收大于骨形成，形成高轉(zhuǎn)換型骨代謝。運動已被證實對其有積極的作用。但由于目前診療標準不統(tǒng)一、治療方法不規(guī)范、療效標準欠客觀等問題，對于運動方式、強度、運動時間的選擇及運動的可替代性國內(nèi)外學者尚無統(tǒng)一的認識。筆者通過對近年來運動干預絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的實驗研究的文獻進行整理，分析運動防治方法的具體方式、強度與持續(xù)時間，提出尚存在的問題和今后的研究方向。

運動；卵巢切除；骨質(zhì)疏松

骨質(zhì)疏松癥是一種好發(fā)于絕經(jīng)后婦女的全身性的骨代謝紊亂疾病，婦女絕經(jīng)后卵巢功能減退，雌激素水平急劇下降導致骨骼微環(huán)境紊亂，表現(xiàn)為骨量降低、骨微結(jié)構(gòu)破壞，骨脆性增加，易發(fā)生骨折[1]。目前，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(Postmenopausal osteoporosis，PMOP)與其伴隨的骨折已成為危害絕經(jīng)后婦女健康和生活質(zhì)量的嚴重社會問題[2]。早在二十世紀三四十年代，在臨床中已經(jīng)采用雌激素替代療法(Hormone replacement therapy，HRT)緩解女性因絕經(jīng)導致的骨量丟失。但近年來研究發(fā)現(xiàn)，長期使用雌激素有增加中老年婦女患乳腺癌、血栓栓塞性疾病、腦血管意外的風險。而這些疾病的病史或高危因素也被看作HRT治療的絕對或相對禁忌證，HRT不再作為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的一線治療方案[3-6]，因此非藥物療法的防治研究已成為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的重要課題之一，日益受到國內(nèi)外學者的重視，運動作為方便、廉價、副作用少的治療手段，越來越受到關(guān)注。大量臨床試驗由于運動干預的方式、強度、持續(xù)時間、檢測指標及檢測部位的不同，結(jié)果存在差異，國內(nèi)外學者就運動的療效尚未達成共識[7]。本文將就近年來絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥模型的基礎(chǔ)研究進行總結(jié)。

1 運動對去卵巢后骨質(zhì)疏松模型的作用機制

雙側(cè)卵巢切除模型是研究絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的經(jīng)典模型，大鼠去卵巢后導致的骨丟失與絕經(jīng)后骨丟失過程特征相似[8]。去卵巢大鼠雌激素水平下降，骨代謝發(fā)生異常改變，破骨細胞骨吸收活動加速，骨無機鹽和有機質(zhì)丟失增加，而成骨細胞骨形成功能并未因卵巢切除而受到抑制，反而代償性增強，為高轉(zhuǎn)換型骨代謝，造成骨密度下降，骨組織形態(tài)學及超微結(jié)構(gòu)遭到破壞，骨生物力學性能的下降[9-10]。此外還可看到大鼠體重增加，子宮明顯萎縮。而運動通過改善去卵巢大鼠的骨密度、骨生物力學性能、組織形態(tài)計量學、骨礦鹽和骨微量元素的代謝以及成骨細胞和破骨細胞分化的能力等方面對抗骨的丟失。

1.1 運動改善骨生物力學性能及骨量楊涵等[11]發(fā)現(xiàn)，跑臺訓練能顯著提高去卵巢大鼠L2的骨密度及L3最大載荷、最大應(yīng)力和彈性模量，增加骨體積分數(shù)、骨小梁數(shù)目，減少骨小梁空隙，降低骨小梁分離度，通過減緩骨小梁數(shù)目的丟失改善去勢后大鼠的骨生物力學性能。而全身低強度高頻率垂直震動也能夠改善大鼠股骨近端骨小梁的微架構(gòu)，提高礦物質(zhì)水平，使股骨粗隆間的最大載荷和剛度達到假手術(shù)組水平[12]，這與鄧軒賡等[13]的研究結(jié)果類似。運動也有利于改善大鼠的骨大小和骨量，去卵巢后10周抗阻訓練干預的大鼠股骨重量增加[14]。鐘平等[15]還發(fā)現(xiàn)，跑步處理的去卵巢大鼠頂骨內(nèi)外骨板皮質(zhì)厚度明顯增厚，這說明跑步運動引起了反射活動調(diào)節(jié)的全身效應(yīng)，通過這種效應(yīng)，四肢和軀體的運動使已經(jīng)發(fā)生了骨質(zhì)疏松的去卵巢大鼠沒有參與運動的非負重骨骨量增加，因此，機體的一部分的適宜運動也能抵抗沒有參加運動的部分的骨丟失。

1.2 運動促進成骨細胞表達，抑制破骨細胞分化Goulrt等[16]發(fā)現(xiàn)，慢性有氧運動能夠增強細胞的有氧代謝基礎(chǔ)，而內(nèi)在的高有氧代謝能力將增強成骨細胞的分化能力，這將減輕激素撤退帶來的有害影響。陳永杰等[17]將去卵巢后的大鼠經(jīng)過跑臺訓練處理后發(fā)現(xiàn)，運動能顯著降低大鼠股骨遠端和脛骨近端的骨髓腔脂肪空泡數(shù)目以及股骨處脂肪分化的早期標志因子-過氧化物酶體增殖物激活受體γ(Peroxisome proliferators activated receptor，PPARγ)蛋白的表達，這表明運動抵抗去卵巢后的骨丟失可能部分是與抑制去卵巢大鼠骨組織PPARγ蛋白的表達和抑制骨髓脂肪分化有關(guān)。而體外研究表明，培養(yǎng)在高脂培養(yǎng)基里的去勢大鼠間充質(zhì)干細胞能高表達PPARγ和脂聯(lián)素的mRNA和蛋白，脂質(zhì)不斷在細胞里蓄積[18-19]。每天用機械牽張力連續(xù)作用于細胞5 d后，PPARγ和脂聯(lián)素的mRNA和蛋白表達下降35%和50%。此外，力學應(yīng)變能夠促進骨髓間充質(zhì)干細胞(BMSCs)的骨形成蛋白基因RunX2、COU基因的表達，促進大鼠成骨細胞的分化[20]。

1.3 其他機制常祺等[21]研究發(fā)現(xiàn)，跑步能顯著降低大鼠血清骨鈣素(BGP)、骨堿性磷酸酶(BLAP)水平，抑制骨重建的高轉(zhuǎn)換狀態(tài)。去卵巢前進行8周下坡跑處理的小鼠體內(nèi)骨形成蛋白BMP-2及其信號轉(zhuǎn)導蛋白mad1/5、靶基因RunX2基因的表達顯著升高。在去卵巢6周后，小鼠血清堿性磷酸酶(ALP)活性較高，鈣、磷離子濃度降低，說明下坡跑對生長期小鼠ALP活性造成的影響在去卵巢后仍然存在。BMP-2及其信號轉(zhuǎn)導蛋白Smad1/5,靶基因Runx2基因表達水平較高可能是運動促進骨形成的生物學機制[22]。

2 運動干預去卵巢雌鼠骨質(zhì)疏松的具體方法

2.1 運動方式根據(jù)wolff定律，骨的結(jié)構(gòu)特點是適應(yīng)功能需要而鑄造的，并隨著功能需要所產(chǎn)生的應(yīng)力-應(yīng)變的變化而進行適應(yīng)性重建，骨組織內(nèi)細胞接收到的變化的應(yīng)力-應(yīng)變是這種重建的原始動力。不同的運動方式對骨骼產(chǎn)生不同的機械信號，也導致不同的應(yīng)變。李世昌等[23]發(fā)現(xiàn)，每周6 d，每天45 min游泳的大鼠和每周3 d、每天20次、每次高度48 cm跳躍訓練的大鼠相比，跳躍訓練能更好地改善去卵巢大鼠腰椎骨密度，增加股骨彈性載荷和能量吸收，降低大鼠血清抗酒石酸酸性磷酸酶活性，而游泳大鼠股骨生物力學指標較去單純組無明顯差異。跳躍作為負重運動，沿骨長軸進行力學刺激，能更好地改善大鼠骨質(zhì)疏松狀況。魏兆松等[24]發(fā)現(xiàn)，跑步組大鼠股骨的力學指標與模型組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，而游泳組大鼠腰椎力學指標與模型組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。跑步運動對改善大鼠的股骨力學性能比游泳更有意義，而游泳運動則加強了大鼠腰椎骨的力學性能。而同為跑步訓練，下坡跑運動對于去卵巢造成的骨質(zhì)疏松癥的預防效果要優(yōu)于上坡跑運動。研究發(fā)現(xiàn)，相比之下下坡跑能更好的降低破骨細胞代謝相關(guān)的細胞因子基因表達，抑制骨髓造血干細胞向破骨細胞分化，改善雌激素缺乏所導致的骨代謝失衡[25-26]。在骨的生物力學性能方面，下坡跑小鼠脛骨的骨小梁數(shù)目和密度明顯優(yōu)于上坡跑小鼠，而其骨小梁間距則明顯低于上坡跑組。由此可見，負重運動在對抗去卵巢大鼠骨丟失方面效果較其他運動方式更為顯著，尤以跳躍和下坡跑運動最佳。

2.2 運動強度在適宜的的負荷下運動強度與骨密度呈正相關(guān)，運動強度越大對骨的應(yīng)力刺激也較大，也越有利于骨密度的維持和提高。研究發(fā)現(xiàn)，低強度(3%體重負重)和中等強度(6%體重負重)游泳訓練，大鼠骨結(jié)構(gòu)力學指標與單純?nèi)輰φ战M相比明顯增大，即隨著應(yīng)力的增大，骨結(jié)構(gòu)力學性能發(fā)生了良性改變以適應(yīng)外界環(huán)境應(yīng)力的改變，但是大強度(9%體重負重)游泳訓練組骨結(jié)構(gòu)力學指標反而沒有提升[27]。卜淑敏等[28]對去卵巢大鼠予以14周中等強度跑臺運動(每周進行4次連續(xù)勻速跑45 min，速度18 m/min，跑道傾角5°)后，大鼠股骨及脛骨近端的骨密度、骨礦含量及血清E2均明顯增加。適宜強度的運動有利于減緩骨丟失[29-30]，而持續(xù)大強度的跑臺運動對雌性大鼠的骨量維持卻有抑制作用[31]。

2.3 運動時間有國外學者報道，為了保持運動對骨密度的改善，運動應(yīng)該在相當一段時間內(nèi)被保持[32]。Shiguemoto等[33]發(fā)現(xiàn)，卵巢切除3個月后進行急性抗阻訓練的大鼠骨密度和力學性能并無明顯升高，而手術(shù)后持續(xù)12周的抗阻訓練可顯著對抗骨丟失。劉建宇[34]發(fā)現(xiàn)，隨著運動時間的延長，大鼠骨結(jié)構(gòu)力學參數(shù)逐漸升高，與第8周比較，第12周、16周時最大載荷、破斷載荷、結(jié)構(gòu)剛度及能量吸收、極限強度、破斷強度數(shù)等數(shù)值雖均無顯著性差別，但隨著時間推移，各組數(shù)值呈現(xiàn)上升趨勢。相反，對大鼠進行為期14周的跑臺運動干預，顯著升高大鼠肱骨無機礦物質(zhì)的含量，增加腰椎骨密度并抑制骨髓脂肪細胞的增加，但停訓16周以后，運動的上述改善效應(yīng)均消失[35-36]。但據(jù)Umemura等[37]報道，為期8周的跳躍運動對去卵巢大鼠骨組織的改善效應(yīng)在停訓24周后仍被保持，這可能與不同的運動干預方式有關(guān)。

此外，運動與其他干預方式如雌激素及其選擇性受體調(diào)節(jié)劑(Selective estrogen receptor modulator，SERMs)、碳酸鈣、低頻電刺激、脈沖電磁場、中藥及中成藥等聯(lián)合使用均能顯示出協(xié)同或者相加作用[38-44]，能更好地對抗去卵巢大鼠的骨丟失，這也為臨床上治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥提供了另一種治療思路。

3 展望

運動療法對預防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的確切療效已經(jīng)得到公認，且沒有激素替代療法所帶來的副作用。但由于目前診療標準不統(tǒng)一、治療方法不規(guī)范、療效標準欠客觀、實驗設(shè)計不合理等問題，對于運動方式、強度、運動時間的選擇及運動的可替代性，國內(nèi)外學者尚無統(tǒng)一的認識。如何將運動療法進行規(guī)范化，使其既增加骨量和骨質(zhì)量，又保證安全避免損傷，尚需要進一步的研究。

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Advances in experimental study of movement on postmenopausal osteoporosis.

PAN Si-jing,GUO Hai-ying, ZHENG Jie,ZHAO Yi-fan.the Second Clinical Medical College,Nanjing Traditional Chinese Medicine University, Nanjing 210000,Jiangsu,CHINA

With the fastest-aging society of China,the prevalence of postmenopausal osteoporosis(PMOP)increases year by year,and has gradually become a serious social problem affecting the public health of older-women. The levels of estrogen in post-menopausal women drop obviously,which results in the bone micro-environment disorder,micro-structural damage,absorption greater than osteogenesis,and ultimately forming a high turnover state of bone metabolism.Exercise therapy has been proven to have a positive effect on PMOP,but due to the disunity of diagnostic criteria,the irregularities of treatment methods and the less objectivity of efficacy criteria,domestic and foreign researchers have not yet reached a consensus on the selection of exercise pattern,intensity and time,as well as the substitutability of it with drugs.We organized the experimental study of exercise interventions in ovariectomized rats in recent years,analyzed the effect and underlying molecular mechanism,and then compared different influence of exercise pattern,intensity and time,so as to provide the mechanism and methods evidence for the exercise therapy in clinical prevention and treatment of PMOP.

Movement;Ovariectomy;Osteoporosis

R711.5

A

1003—6350（2015）01—0086—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.01.0026

2014-06-17)

江蘇高校研究生實踐創(chuàng)新計劃項目(編號：SJLX_0425)

郭海英。E-mail：ghying63@126.com