陳 沫, 楊雄昌

(1.楚雄彝族自治州人民醫(yī)院 臨床藥學(xué)室; 2.楚雄彝族自治州人民醫(yī)院 靜脈藥物配置中心, 云南 楚雄 675000)

管理科學(xué)

氯吡格雷抵抗的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

陳 沫1, 楊雄昌2

(1.楚雄彝族自治州人民醫(yī)院 臨床藥學(xué)室; 2.楚雄彝族自治州人民醫(yī)院 靜脈藥物配置中心, 云南 楚雄 675000)

目的 探討臨床藥師對(duì)氯吡格雷抵抗(CR)患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，防止患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后血栓事件的發(fā)生。方法 通過(guò)對(duì)可能導(dǎo)致CR患者的內(nèi)外在因素及對(duì)CR的早期識(shí)別進(jìn)行相關(guān)藥學(xué)監(jiān)護(hù)分析。結(jié)果 通過(guò)臨床藥師對(duì)CR高?；颊叩乃帉W(xué)監(jiān)護(hù)，一定程度上可減少血栓事件的發(fā)生。結(jié)論 臨床藥師對(duì)CR患者進(jìn)行個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)是非常必要的。

氯吡格雷抵抗；藥學(xué)監(jiān)護(hù)；藥師

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療方案中，氯吡格雷因能明顯降低支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn),成為必不可少的一線用藥。但近年研究表明，并非所有的患者使用氯吡格雷常規(guī)劑量就能得到相同的或理想的臨床獲益，部分患者血小板仍未得到充分抑制，PCI術(shù)后短期(中遠(yuǎn)期)支架內(nèi)急性(亞急性)血栓形成，導(dǎo)致圍術(shù)期血栓事件的發(fā)生，“氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance,CR)”問(wèn)題日益引起人們的關(guān)注，但不同個(gè)體對(duì)血小板聚集抑制作用差異較大，其定義國(guó)際上缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)外研究普遍認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)為測(cè)定氯吡格雷的血小板聚集抑制率，目前僅小規(guī)模的試驗(yàn)探討CR的臨床相關(guān)性，而沒(méi)有確實(shí)有效的治療措施和識(shí)別方法。筆者通過(guò)開(kāi)展心血管臨床藥學(xué)工作，對(duì)CR患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)工作分析如下：雖然CR存在的機(jī)制尚不完全清楚，但內(nèi)外因素的獨(dú)立或綜合作用是導(dǎo)致CR的重要環(huán)節(jié)，PCI術(shù)后使用常規(guī)劑量氯吡格雷預(yù)防支架內(nèi)血栓形成，但仍發(fā)生血栓事件的患者如何進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)是心血管臨床藥師應(yīng)該關(guān)注的問(wèn)題。把PCI術(shù)后患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)作為切入點(diǎn)，對(duì)高危患者進(jìn)行重點(diǎn)篩查，并對(duì)其進(jìn)行個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)，為臨床藥師對(duì)ACS患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)工作探討打下基礎(chǔ)。

1 內(nèi)在因素的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

對(duì)欲行擇期PCI術(shù)的患者，尤其冠脈多支病變或多次行PCI術(shù)的患者，在具備監(jiān)測(cè)條件情況下，臨床藥師可建議進(jìn)行相關(guān)基因檢測(cè)，由于氯吡格雷在肝內(nèi)主要由CYP2C19、CYPlA2、CYP2B6、CYP3A4、CYP2C9等基因編碼同工酶參與代謝[1]，部分患者存在CYP2C19和P2Y12基因多態(tài)性，CYP3A4基礎(chǔ)活性低、血小板激活途徑的增加導(dǎo)致血小板高反應(yīng)性以及炎性因子等影響，Liu[2]研究發(fā)現(xiàn)CYP2C19[2]等位基因攜帶者比野生型基因攜帶者更易發(fā)生CR。Suh[3]研究認(rèn)為CYP3A5基因多態(tài)性是服用氯吡格雷患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件的一個(gè)預(yù)測(cè)因素。通過(guò)相關(guān)基因型的檢測(cè)，從而確定患者是否為慢性代謝型或存在缺失型等位基因，通過(guò)測(cè)算氯吡格雷的初始劑量，或?qū)σ验L(zhǎng)期服用氯吡格雷仍發(fā)生血栓事件的CR患者調(diào)整用藥，幫助臨床醫(yī)生確定最佳抗血小板治療方案，從而實(shí)現(xiàn)患者個(gè)體化抗血小板治療，避免急性血栓事件的發(fā)生。

2 外在因素的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 積極干預(yù)高危因素

2.1.1 嚴(yán)格控制獨(dú)立危險(xiǎn)因素 高齡女性、高體重指數(shù)、糖尿病及胰島素抵抗，是導(dǎo)致CR的三個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4-5]。年齡雖是不可抗拒的危險(xiǎn)因素，但可提示臨床藥師重點(diǎn)關(guān)注老年尤其絕經(jīng)后女性，體重指數(shù)超過(guò)25 kg/m2的患者由于超重導(dǎo)致劑量相對(duì)不足，合并高血糖、糖尿病的患者發(fā)生血小板高反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)是不合并者的數(shù)倍，胰島素抵抗的肥胖患者中氯吡格雷的抗血小板作用明顯受限[6]，臨床藥師適時(shí)提出藥學(xué)建議，建議臨床醫(yī)生適當(dāng)加大負(fù)荷量以使早期達(dá)到有效抑制血小板聚集的同時(shí)，及時(shí)加強(qiáng)此類高發(fā)人群的健康教育，指導(dǎo)其進(jìn)行有效的血糖控制，建議其積極改變生活方式，鼓勵(lì)肥胖患者適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、控制體重和腰圍，幫助其制訂健康計(jì)劃，提倡低鹽低脂飲食，降低CR的發(fā)生。

2.1.2 控制其他臨床及自身危險(xiǎn)因素 吸煙者有更加致密血凝塊纖維，與增加心肌壞死與血小板高反應(yīng)性密切相關(guān)[7]，除此之外，患者用藥依從性差、高甘油三酯、Brawnwald分級(jí)較高的不穩(wěn)定心絞痛和心梗、患者機(jī)體及疾病導(dǎo)致藥物生物利用度低等，均為患者外在高危因素，給藥時(shí)間間隔過(guò)早或過(guò)晚、劑量不足、給藥不當(dāng)、介入手術(shù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、藥物間相互作用等臨床因素同樣易導(dǎo)致CR 發(fā)生，這些因素往往單一或合并存在。臨床藥師可針對(duì)此類人群進(jìn)行有效藥學(xué)干預(yù)，勸導(dǎo)患者戒煙，控制體重，控制血脂水平，提高用藥依從性，降低冠心病高危因素，積極控制患者自身高危因素，同時(shí)，針對(duì)臨床用藥問(wèn)題及時(shí)提出藥學(xué)建議，由于患者自身的疾病因素會(huì)導(dǎo)致對(duì)氯吡格雷的低反應(yīng)性，如患有慢性肝臟疾病，肝臟對(duì)氯吡格雷的代謝減慢；患有慢性消化道疾病時(shí)，腸道對(duì)氯吡格雷吸收率低，藥師可建議醫(yī)生及患者積極糾正慢性肝病及消化道疾病，避免因自身疾病影響導(dǎo)致CR的發(fā)生。給藥時(shí)間的不恰當(dāng)，同樣影響氯吡格雷發(fā)揮抗血小板作用，CREDO試驗(yàn)顯示：PCI術(shù)前>6 h給予負(fù)荷劑量可明顯減少早期缺血事件的發(fā)生率，最小有效時(shí)間間隔是12～15 h。鑒于此，臨床藥師應(yīng)在擇期PCI術(shù)前提醒患者提前服用氯吡格雷負(fù)荷劑量，做到看藥到口，急診PCI術(shù)前給予立即嚼服，以使藥物迅速崩解，立即產(chǎn)生抗血小板作用，盡量保證在PCI術(shù)前6 h內(nèi)服用，使CR發(fā)生的可能性盡量降至最低，且有效防止術(shù)中及術(shù)后急性血栓的形成。

2.1.3 提高患者用藥依從性 SER研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用氯吡格雷的患者不依從率為22%，依從性欠佳導(dǎo)致血藥濃度不同，患者的血小板反應(yīng)性也不同[8]，有研究認(rèn)為依從性差可能是CR的真正原因。由于氯吡格雷藥價(jià)昂貴，偏遠(yuǎn)地區(qū)購(gòu)藥困難，該藥需要長(zhǎng)期口服，患者的治療成本較高，從而導(dǎo)致大多數(shù)患者用藥依從性較差，擅自停藥較為常見(jiàn)，臨床藥師應(yīng)給予必要的用藥干預(yù)，給患者解釋長(zhǎng)期進(jìn)行抗血小板治療的必要性，同時(shí)給予患者必要的幫助，指導(dǎo)患者正確的服用方法，如PCI術(shù)后口服阿司匹林100 mg，每天1次，聯(lián)合氯吡格雷75 mg，每天2次服1個(gè)月，隨后氯吡格雷改為75 mg，每天1次至1 a，以后改為單服阿司匹林100 mg每天1次。提醒患者每天服藥時(shí)間固定可有助于避免漏服、多服，如漏服時(shí)間在4 h后內(nèi)，可補(bǔ)服，4 h后可不必補(bǔ)服，第2天按正常劑量服用，出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)的處理方法等用藥注意事項(xiàng)，避免隨意減少藥物劑量、頻次，甚至擅自停藥造成血栓事件的發(fā)生。

2.2 藥物間相互作用的藥學(xué)監(jiān)護(hù) 臨床治療中，ACS患者常合并使用多種藥物，可能存在藥物間相互作用，氯吡格雷在肝臟經(jīng)CYP3A4、CYP2C19代謝形成活性物質(zhì)，與同時(shí)經(jīng)此酶代謝的藥物合用可影響氯吡格雷的療效。Suh[8]研究顯示，無(wú)CYP3A4表達(dá)子基因型的個(gè)體更易發(fā)生氯吡格雷與CYP3A4抑制劑的藥物相互作用，常見(jiàn)藥物為他汀類和質(zhì)子泵抑制劑(PPI)。除水溶性的瑞舒伐他汀、兼容性的普伐他汀經(jīng)CYP2C9代謝的氟伐他汀外，親脂性阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀均通過(guò)CYP3A4代謝。雖有研究顯示聯(lián)用并不增加心臟缺血事件的發(fā)生率和死亡率，且降低圍術(shù)期心血管事件危險(xiǎn)性，但綜合考慮，臨床藥師建議臨床選用影響因素較小的具有穩(wěn)定斑塊和強(qiáng)降脂作用的瑞舒伐他汀和阿托伐他汀。對(duì)于PPI的選擇，Juu[9]研究認(rèn)為PPI競(jìng)爭(zhēng)性抑制肝酶系統(tǒng)影響氯吡格雷活化，易致CR，其中泮托拉唑與埃索美拉唑組導(dǎo)致氯吡格雷反應(yīng)性降低作用最小。且循證證據(jù)證實(shí)奧美拉唑，蘭索拉唑，雷貝拉唑等PPI抑制CYP2C19的作用較強(qiáng)，影響氯吡格雷代謝水平，泮托拉唑不增加復(fù)發(fā)心肌梗死的危險(xiǎn)。雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)，臨床藥師可推薦使用泮托拉唑保護(hù)胃黏膜，降低胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)。與其他藥物聯(lián)用時(shí)，如鈣離子拮抗劑(CCB)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACEI)、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物、利福平均會(huì)減少氯吡格雷反應(yīng)[10]，臨床合并使用多種藥物時(shí)，藥師可建議規(guī)范使用或盡量避免使用，一定程度減少CR的發(fā)生。

2.3 氯吡格雷加大負(fù)荷量或維持劑量時(shí)的監(jiān)護(hù) 由于穩(wěn)定性心絞痛、不穩(wěn)定性心絞痛、急性心?；颊呋A(chǔ)血小板反應(yīng)性依次增加[11]，臨床上通過(guò)增加負(fù)荷量(>300 mg)或維持量(>75 mg)，使高?；颊弑苊庋ㄊ录陌l(fā)生，尤其左主干病變或分叉病變、三支冠脈僅單支通暢的患者使用600 mg負(fù)荷量，150 mg維持量來(lái)降低CR發(fā)生率。藥師在參與藥物治療工作中發(fā)現(xiàn)，患者PCI術(shù)后使用氯吡格雷預(yù)防支架內(nèi)急性及亞急性血栓形成時(shí)，維持治療采用75 mg，每天2次(150 mg/d)，一定程度上降低了血栓事件的發(fā)生，同時(shí)增大了多器官出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其伴消化道基礎(chǔ)疾病的患者常出現(xiàn)便血、尿血癥狀，臨床藥師對(duì)患者解釋增加維持劑量對(duì)疾病的獲益，同時(shí)伴發(fā)的出血風(fēng)險(xiǎn)，增加患者對(duì)PCI治療方案的充分理解，有利于院外的疾病管理，此外，臨床藥師對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)護(hù)，密切觀察患者的出血癥狀，定時(shí)評(píng)估患者的臨床獲益及用藥風(fēng)險(xiǎn)，疏導(dǎo)患者心理，避免因私自停藥或減量，導(dǎo)致嚴(yán)重血栓事件的發(fā)生，并定期監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，同時(shí)又針對(duì)性地建議治療團(tuán)隊(duì)對(duì)癥處理及調(diào)整治療方案，實(shí)現(xiàn)患者個(gè)體化給藥。

3 早期識(shí)別氯吡格雷抵抗

早期識(shí)別CR十分重要，可實(shí)現(xiàn)患者在發(fā)生血栓事件前給予個(gè)體化用藥，雖然在服用氯吡格雷負(fù)荷劑量后6 h可通過(guò)血小板聚集抑制或流式細(xì)胞儀等幫助確認(rèn)CR，但檢測(cè)對(duì)實(shí)驗(yàn)室條件要求較高，且具有局限性，目前僅為研究性使用。臨床藥師參與藥物治療團(tuán)隊(duì)對(duì)用藥個(gè)體化給藥方案的討論，通過(guò)篩選并評(píng)估CR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，對(duì)CR高危患者給予檢測(cè)，幫助其有效控制危險(xiǎn)因素外，平時(shí)注意關(guān)注和監(jiān)測(cè)血常規(guī)指標(biāo)中簡(jiǎn)便易得的血小板參數(shù)，結(jié)合患者的臨床危險(xiǎn)因素，早期識(shí)別，早期篩查，并及早進(jìn)行臨床和藥學(xué)干預(yù)，對(duì)合并使用可能存在藥物間相互作用的藥物時(shí)，建議醫(yī)生在同類藥物間盡量選擇對(duì)氯吡格雷影響較小的藥物，避免合并藥物的使用影響氯吡格雷藥效的發(fā)揮。

4 討論

目前有關(guān)CR研究仍是國(guó)內(nèi)外關(guān)注的熱點(diǎn)，關(guān)于CR存在、臨床識(shí)別和治療策略仍存在很大的爭(zhēng)議，臨床藥師在CR患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)仍是空白，臨床藥師可與臨床治療團(tuán)隊(duì)一起加強(qiáng)對(duì)CR的早期識(shí)別，制定出對(duì)CR患者個(gè)體化的用藥策略，對(duì)高危患者給予重點(diǎn)監(jiān)護(hù)，同時(shí)為其制定全面、詳盡的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，通過(guò)在高危因素的控制、藥物相互作用、用藥依從性等多方面對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)護(hù)和指導(dǎo)，規(guī)避外在因素造成CR的影響。隨著臨床藥師逐步深入開(kāi)展CR高危人群的個(gè)體化用藥監(jiān)護(hù)和用藥干預(yù)，逐步建立臨床藥師對(duì)CR進(jìn)行個(gè)體化用藥監(jiān)護(hù)的模式，自覺(jué)成為推動(dòng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)實(shí)踐向前發(fā)展的主力軍。

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[責(zé)任編校：柯 莉]

Pharmaceutical Care of Clopidogrel Resistance

CHEN Mo1, YANG Xiong-chang2

(1.ClinicalPharmacy,People’sHospitalofChuxiongYiAutonomousPrefecture； 2.PIVAS,People’sHospitalofChuxiongYiAutonomousPrefecture，Chuxiong67500,Yunnan,China)

Objective To explore pharmaceutical care taken by clinical pharmacists of patients with clopidogrel resistance (CR) and prevent the occurrence of thrombotic events after cardiac surgery of percutaneous coronary intervention in patients. Method To conduct pharmaceutical care related analysis through the external factors that may lead to CR patients and early recognition of CR. Results Monitoring of patients at high risk of CR by clinical pharmacists pharmaceutical can reduce the occurrence of thrombotic events to some extent. Conclusion It is essential that clinical pharmacists take individual pharmaceutical care of CR patients.

clopidogrel resistance; pharmaceutical care; apothecary

2014-10-24

陳 沫(1977-),女,廣東省陽(yáng)江市人,本科,主管藥師,從事心血管臨床藥師及藥事管理工作。

R 95；R 541.4

A

1008-9276(2015)04-0544-04