沈 健，孫寧霞

·臨床醫(yī)學(xué)··短篇論著·

S9例妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病診斷與臨床治療分析

沈 健，孫寧霞

滋養(yǎng)細(xì)胞疾病；葡萄胎；絨癌；天花粉

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病(gestationaltrophoblastic disease,GTD)包括葡萄胎、侵蝕性葡萄胎、絨癌及以胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤,后三者又稱為妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤［1］。此類疾病以胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞為來源,細(xì)胞異常發(fā)育及增殖,具有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及侵犯潛能。妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病好發(fā)于育齡期女性,其中妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤常于早期出現(xiàn)血運(yùn)轉(zhuǎn)移至全身,嚴(yán)重威脅女性的健康和生命。目前通過規(guī)范化化療后,妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的治愈率可達(dá)到80%～90%,因此早期診斷、避免漏診誤診、合理治療是成功治愈的關(guān)鍵。本研究回顧性分析第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院婦科2003年1-12月收治的89例GTD患者的臨床資料,分析其發(fā)病及臨床分期特點(diǎn)、總結(jié)采用化療和/或手術(shù)治療的臨床療效,以期進(jìn)一步改善疾病預(yù)后,提高臨床治愈率,減少不良反應(yīng)的產(chǎn)生。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2003年1-12月在第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院婦科診治的GTD 89例,初次妊娠者19.1%(17/89)；有足月分娩史者53.9%(48/89),有流產(chǎn)史而未分娩者27.0%(24/89)；體外受精-胚胎移植后妊娠2例2.2%(2/89)。年齡21～54歲,平均(33.15±7.89)歲。根據(jù)臨床癥狀及各項(xiàng)輔助檢查,最終以病理確診為葡萄胎41例,侵蝕性葡萄胎35例,絨癌7例,胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤6例。

1.2 初診臨床表現(xiàn)和輔助檢查

臨床表現(xiàn):(1)停經(jīng):50 d至4個(gè)月不等；(2)異常陰道出血:54例少量出血,8例出現(xiàn)子宮大出血伴暈厥；(3)子宮增大:32例子宮大小明顯大于停經(jīng)月份,47例與妊娠月份相近,10例略小于停經(jīng)月份；(4)妊娠反應(yīng):46例有明顯妊娠反應(yīng),43例無或僅有輕微的妊娠反應(yīng)；(5)腹痛:30例有較明顯腹痛,另59例無或僅有輕微的腹痛。超聲檢查:61例超聲診斷明確,28例超聲診斷不明確。血β-絨毛膜促性腺激素(β-HCG)定量:＞105U/L 43例,＜105U/L 46例。胸片/胸部CT檢查:滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者中20例有肺部結(jié)節(jié)伴或不伴胸水。

1.3 治療方法

1.3.1 清宮術(shù) 患者一般情況良好,子宮小于、等大或略大于停經(jīng)時(shí)間,超聲診斷明確,直接行清宮術(shù)。

1.3.2 介入治療結(jié)合清宮術(shù) (1)介入治療指征:子宮明顯大于停經(jīng)孕周(＞5個(gè)月),凝血功能正常的高危患者。(2)介入治療后行清宮術(shù)指征:子宮略大或明顯大于停經(jīng)時(shí)間,超聲診斷明確或診斷不明確,無法排除其他妊娠疾病的患者,肝腎功能無異常。

1.3.3 化療 (1)化療指征:經(jīng)葡萄胎清宮術(shù)或流產(chǎn),足月分娩后出現(xiàn)陰道流血和(或)轉(zhuǎn)移病灶及其相應(yīng)的癥狀和體征,結(jié)合清宮術(shù)后病理及術(shù)后β-HCG的持續(xù)高水平或下降后又上升,診斷為滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的患者。(2)方案選擇:FIGO評分＜6分的低?；颊卟捎瞄L春新堿+更生霉素+5-氟尿嘧啶(VCR+KSM+5-FU)化療方案；FIGO評分＞7分的高?；颊卟捎靡劳胁窜?甲氨蝶呤(MTX)+放線菌素-D(Act-D)+環(huán)磷酰胺(CTX)+長春新堿(EMA-CO)方案化療方案；對VCR+KSM+5-FU化療不敏感的患者改為EMA-CO方案化療。

VCR+KSM+5-FU方案療程間隔3周。具體方法:VCR 2 mg靜脈推注1 d,KSM 6μg/(kg· d)靜脈滴注5 d,5-FU 26 mg/(kg·d)靜脈滴注5 d。

EMA-CO方案療程間隔2周。方法:MTX 100 mg/m2靜脈注射+MTX 200mg/m2靜脈滴注12 h,第1天(Act-D)0.5 mg靜脈滴注,第1～2天(Act-D)0.5 mg靜脈注射,第2～3天促葉乙苷(VP-16)100 mg/m2,第1～3天四氫葉酸15 mg肌肉注射,每12 h 1次,共4次,第2～4天VCR 1 mg/m2+ CTX 600 mg/m2靜脈滴注。

1.4 療效判定

葡萄胎清宮術(shù)后測定β-HCG每周1次,直至連續(xù)3次正常,后行每月1次隨訪至少半年,此后每半年1次,共隨訪2年。

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤化療患者在每1個(gè)療程結(jié)束至18 d內(nèi),血β-HCG下降并達(dá)一個(gè)對數(shù),說明化療敏感；下降不足一個(gè)對數(shù)者有耐藥的可能,不降或復(fù)升則提示耐藥。β-HCG每周測定連續(xù)3次陰性,X線片檢測正常,再鞏固3個(gè)療程可停藥。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SAS 6.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。組間比較采用卡方或t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 誤診疾病

總共89名妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病患者中有23.6%(21/89)的最終診斷與初診不符。其中流產(chǎn)(含先兆/不全臨產(chǎn)) 9例,其中有2例為體外受精-胚胎移植后妊娠,剖宮產(chǎn)切口妊娠4例,肺部腫瘤2例(絨癌),功能失調(diào)性子宮出血6例。

2.2 清宮術(shù)比較

2.2.1 直接清宮術(shù)與血管介入治療后清宮術(shù)的比較分析

直接清宮患者47例平均出血量(51.66±21.83)ml,1次清宮率為8.5%,2次清宮率為69.8%；3次清宮率為7.7%；血管介入后清宮29例,平均出血量(22.67±7.81)m l,1次清宮率為34.5%,2次清宮率為69.8%,3次清宮率為7.7%。

2.2.2 高?；颊叩难芙槿牒笄鍖m術(shù) 患者中有3例為子宮明顯大于停經(jīng)孕周(＞5個(gè)月),且凝血功能正常的高?；颊?。其中2例給予子宮動脈栓塞,1例為下腔靜脈濾網(wǎng)置入,隨后給予清宮術(shù),術(shù)中出血平均(219.53±121.93)m l；2次清宮術(shù)占100%(3/3),無3次清宮術(shù)。

2.3 妊振滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的化療

滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤中48例行VCR+KSM+5-FU化療,其中8例因耐藥更換為EMA-CO化療,所有患者均治愈。

2.3.1 化療效果 VCR+KSM+5-FU方案平均化療(3.10 ±1.78)次,β-HCG降至正常,胸片陰性,其中有2例出現(xiàn)子宮肌層內(nèi)病灶持續(xù)存在,遂即對其中1例絨癌患者行開腹子宮病灶切除術(shù),病理為變性胎盤組織；另1例侵蝕性葡萄胎患者行宮腔鏡子宮病灶切除術(shù),病理為黏膜下肌瘤。EMACO方案平均化療(5.50±0.58)次,β-HCG降至正常,胸片陰性。

2.3.2 不良反應(yīng) EMA-CO化療方法發(fā)生骨髓抑制、脫發(fā)、藥物性肝臟損傷、皮膚黏膜損傷及消化道反應(yīng)的不良反應(yīng)率為87.5%、87.5%、75.0%、75.0%和25.0%。VCR+KSM+ 5-FU的不良反應(yīng)率為72.5%、85.0%、22.5%、17.5%和27.5%。

3 討論

3.1 GTD的早期診斷和誤診分析

GTD好發(fā)于育齡期女性,其中葡萄胎的發(fā)病率約為0.5‰～2‰,有14%～50%葡萄胎會產(chǎn)生惡變［1-2］,轉(zhuǎn)變?yōu)槿焉镒甜B(yǎng)細(xì)胞腫瘤,嚴(yán)重威脅著女性生殖健康。對于臨床表現(xiàn)不典型的患者,由于癥狀與流產(chǎn)、功能失調(diào)性子宮出血或異位妊娠相似,易產(chǎn)生混淆,造成誤診。因此,如何早期診斷、避免誤診并制定合理的治療,從而獲得理想治療效果和預(yù)后,對于GTD的診治具有重要意義。

有研究表明,GTD的臨床表現(xiàn)存在較大差異,且無特異性癥狀及體征,這是導(dǎo)致誤診的主要原因之一［3］。目前主要的輔助檢測手段為超聲檢查結(jié)合血清β-HCG水平測定。單純的超聲檢查能夠區(qū)分葡萄胎和惡性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤子宮肌層內(nèi)血流能量圖與正常人子宮內(nèi)膜血流能量圖的差異［4］,但對于認(rèn)為孕早期不典型的葡萄胎圖像仍缺乏特異性,故易誤診為不全流產(chǎn)或胚胎停育［5］。在本研究中,41例葡萄胎中有4例診斷為不全流產(chǎn)。此外,另有4例最初被診斷為剖宮產(chǎn)切口妊娠,該患者超聲檢查示宮腔及前壁切口處見混合性團(tuán)塊呈孕囊樣回聲,與肌層分界不清,周邊血流豐富,與不典型滋養(yǎng)細(xì)胞疾病相似,因此易誤診。值得注意的是,在本研究中有2例于外院實(shí)施體外受精-胚胎移植后罹患妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病的患者,陰道出血和子宮偏大被認(rèn)為是先兆流產(chǎn)和多胎妊娠,繼續(xù)黃體支持。如β-HCG明顯高于正常妊娠水平,應(yīng)予以首先排除,并查明原因,不應(yīng)盲目保胎。另在本研究中有2例絨癌誤診為肺部腫瘤,患者無明顯的停經(jīng)史,亦未發(fā)現(xiàn)子宮原發(fā)病灶,足月產(chǎn)后5年,因出現(xiàn)呼吸道癥狀在內(nèi)科首診發(fā)現(xiàn)肺部腫塊行肺葉切除,術(shù)后病理診斷為絨癌。因此,當(dāng)絨癌僅表現(xiàn)為轉(zhuǎn)移灶癥狀時(shí)極易誤診,尤其是繼發(fā)于非葡萄胎妊娠后,應(yīng)引起注意。

3.2 妊振滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的介入治療

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤具有極強(qiáng)的血管生成和血管侵蝕能力,導(dǎo)致大出血和失血性休克。因此在目前臨床治療中,可通過介入治療來處理或降低并發(fā)癥產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn),改善預(yù)后。血管內(nèi)介入技術(shù)是通過淺表動靜脈穿刺,在造影成像系統(tǒng)的指引下,將導(dǎo)管移動至病灶血管特定部位,進(jìn)行診斷和治療的方法［6］。由于治療有效、操作簡便且并發(fā)癥較少,廣泛應(yīng)用與妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的診治。對于腫瘤導(dǎo)致子宮大出血的患者,血管介入治療可經(jīng)導(dǎo)管迅速明確出血部位,同時(shí)實(shí)施血管內(nèi)藥物灌注止血,選擇性栓塞子宮動脈迅速止血,成功率高達(dá)90%以上,還保留了子宮和正常生育功能［7］。對于絨癌患者,血管介入治療可選擇性栓塞病灶的主要營養(yǎng)血管,并能局部灌注化療藥物,有效縮小病灶,降低大出血風(fēng)險(xiǎn),最終達(dá)到消除腫瘤的治療目的［8］。葡萄胎患者多進(jìn)行二次,甚至多次刮宮,易引起感染、出血及對再次生育產(chǎn)生不良影響。另外,多次刮宮造成子宮內(nèi)膜血管內(nèi)皮和基底膜損傷,使滋養(yǎng)細(xì)胞更易進(jìn)入血循環(huán),向肌層或遠(yuǎn)處播散［3］。本次研究中對3例高?；颊邔?shí)施了血管介入治療。2例為子宮動脈栓塞后,1例為下腔靜脈濾網(wǎng)置入,手術(shù)順利,無并發(fā)癥出現(xiàn)。后續(xù)的清宮以及再次清宮手術(shù)均安全順利完成,治療隨訪恢復(fù)良好。臨床結(jié)果提示經(jīng)過介入治療后,有34.5%的患者一次清宮術(shù)后病理及隨訪顯示無滋養(yǎng)細(xì)胞殘留,避免了二次清宮,減少了多次清宮手術(shù)帶來的創(chuàng)傷和播散風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 妊振滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的化療

大多妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤對化療敏感。自從1956年首次報(bào)道采用MTX治愈轉(zhuǎn)移性絨癌以來,妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤化療逐漸形成一整套規(guī)范化的模式和方案。目前國內(nèi)的化療以VCR+KSM+5-FU為主的聯(lián)合方案,對于高危型滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤,主要首推EMA-CO方案作為一線化療方案［9］。而對于胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的治療,目前主要以手術(shù)為主,同時(shí)予以EMA-CO方案強(qiáng)化化療,EMA-CO方案結(jié)合子宮病灶切除術(shù)可保留年輕患者的生育能力,并使高?；颊叩?年生存率達(dá)到64.8%［10］。在本研究中,多數(shù)妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤采用VCR+KSM+5-FU聯(lián)合方案,針對常規(guī)方案耐藥或高?；颊?采用EMA-CO方案,本研究中所有患者均獲得治愈。

此外,化療中的不良反應(yīng)不容忽視,患者將會不同程度地出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、脫發(fā)、口腔潰瘍,骨髓抑制甚至急性肝功能不全,造成化療延期從而影響化療療效。研究表明妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤化療的不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間及嚴(yán)重程度與個(gè)人的體質(zhì)、化療藥物的劑量、給藥的速度、用藥時(shí)間長短等一系列因素有關(guān)［11］。一般而言,EMA-CO方案的不良反應(yīng)要大于VCR+KSM+5-FU方案；但是可以根據(jù)個(gè)人體質(zhì),精確計(jì)算化療劑量,同時(shí)在化療期間密切觀察,結(jié)合骨髓刺激和止吐等輔助藥物應(yīng)用,多數(shù)的不良反應(yīng)能夠得到有效控制,順利完成化療。

綜上所述,GTD的早期診斷、避免誤診和合理治療是治愈的關(guān)鍵。清宮前采用血管介入治療使手術(shù)安全有效,針對確診的滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤,需要選擇合適的化療方案,對癥處理不良反應(yīng),患者大多能治愈。

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10.3969/j.issn.1009-0754.2015.06.032

2015-02-01)

(本文編輯:張陣陣)

200025 上海,上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院婦產(chǎn)科(沈健)；第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院婦產(chǎn)科(孫寧霞)

孫寧霞,電子信箱:suesunchzh@126.com