胸膜固定術治療惡性胸腔積液的機制和應用現(xiàn)狀

周平王亞倩郭占領陳曉偉李冰王玨

作者單位： 053000河北省衡水市，哈勵遜國際和平醫(yī)院胸外科(周平、郭占領、陳曉偉、李冰、王玨)，綜合內科(王亞倩)

【關鍵詞】惡性胸腔積液；纖溶酶原激活劑抑制物-1；T淋巴細胞亞群；腫瘤標志物；治療機制

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2015.20.044

【中圖分類號】R 561.3

收稿日期：(2015-05-26)

惡性胸腔積液(malignant pleural effusion，MPE)，是指由惡性腫瘤轉移至胸膜或胸膜原發(fā)惡性腫瘤所產生的胸腔積液，并且胸水脫落細胞學檢查需要找到癌細胞[1]。惡性胸腔積液的治療方法較多，主要包括胸穿抽液、胸膜固定術、傳統(tǒng)手術及胸腔鏡胸膜剝脫術、全身放化療、免疫生物治療、熱療、中藥治療等。其中胸膜固定術是用物理、化學、生物等硬化劑用人工方法導入胸腔，刺激胸膜產生無菌性炎癥，使臟層和壁層胸膜粘連，胸膜腔閉鎖的方法。目前胸膜固定術是公認的治療MPE的主要手段。本文就其應用現(xiàn)狀及機制綜述如下。

1胸膜固定術的方法選擇

1.1胸腔穿刺或置管注藥法此法在局部治療MPE中最為常用，傳統(tǒng)方法是反復胸腔穿刺或胸腔閉式引流，待積液引流干凈后，注入硬化劑進行進一步治療。但胸腔穿刺有時需要分次操作，并發(fā)感染、氣胸機會增多，且胸膜不易均勻粘連，容易形成包裹性積液[2]。近年開展的胸腔穿刺留置細管(中心靜脈導管)引流，灌注藥物，受到廣泛青睞，有如下優(yōu)點：(1)導管細，創(chuàng)傷小，安全且易于操作，組織相容性良好，一次置管可長期留置，無液體外滲[2]；(2)導絲前端彎曲形設計可使導管沿此方向到達胸腔底部，更徹底的引流胸水，讓壁層臟層胸膜接觸更充分，有利于胸膜粘連；(3)引流胸水的速度可以方便控制，可多次行胸腔注藥，患者不受體位因素影響休息活動。但缺點是管腔細，容易有纖維條索沉積堵塞，可用生理鹽水沖管，在不增加出血的前提下可應用肝素、尿激酶[3]。

1.2胸腔鏡下胸膜固定術胸腔鏡微創(chuàng)手術(VATS)已日趨成熟，也越來越多多應用在MPE的治療上，尤其是借助VATS行胸膜固定術獲得較好療效。VATS行胸膜固定術對患者損傷小，并發(fā)癥少，恢復快，還有以下優(yōu)勢：(1)對無法取得明確病理診斷的患者，可在術中取得病理并直接觀察胸內病變情況；通過切除或灼燒肺和胸膜癌結節(jié)，甚至胸膜或肺葉切除，能夠較大限度的減輕瘤負荷[4]；(2)硬化劑噴灑均勻，術后包裹性積液形成幾率??；(3)胸膜閉鎖成功率高，持續(xù)時間長，Viallat等[5]曾報道360例MPE患者使用胸腔鏡下滑石粉噴灑法胸膜固定的成功率達92%。

2胸腔內注射藥物應用現(xiàn)狀

目前臨床應用的胸腔內注射藥物種類繁多，但各種藥物的安全性和有效性尚缺乏大規(guī)模前瞻性臨床研究。主要有以下三類：(1)非抗癌性理化刺激劑(滑石粉、硝酸銀、高滲葡萄糖、OB膠等)；(2)抗腫瘤藥(博萊霉素、順鉑、氟尿嘧啶、恩度等)；(3)生物免疫細胞因子調節(jié)劑(短小棒狀桿菌、凝血酶、A群鏈球菌提取物、IL-2、TNF-α等)?，F(xiàn)簡要介紹幾種常用藥物應用現(xiàn)狀。

2.1滑石粉是在臨床應用中最廣泛最具代表性，被美國食品藥品管理局批準作為胸膜硬化劑。臨床使用的醫(yī)用滑石粉不含石棉成分，滑石粉消毒滅菌，劑量:成人一般為3～5 g。Cardillo等[6]通過對602例由胸腔鏡噴撒滑石粉治療惡性胸腔積液的患者，胸膜固定成功率可達92.7%。常見不良反應是發(fā)熱、胸痛，但極少能誘發(fā)嚴重的并發(fā)癥如肺炎、肺水腫、ARDS、急性呼衰,甚至導致死亡。Ferrer等[7]研究發(fā)現(xiàn)引起這些嚴重并發(fā)癥的原因是滑石粉的胸膜外播散，而這又跟各地滑石粉的材質差別有關，尤其是滑石粉顆粒直徑大小，普通顆?；?SEM0.20)較大顆?；?SEM0.25)全身器官沉積比例更高，胸膜炎癥更明顯。

2.2恩度(重組人血管內皮抑素)是一種新型的抗腫瘤血管生成靶向藥物，其可以阻斷腫瘤細胞的營養(yǎng)來源，抑制腫瘤新生血管形成，“餓死”腫瘤細胞,從而阻止腫瘤的生長及轉移。其機制可能與其抑制VEGF 和MMP-2的達有關。恩度45～60 mg/次，每周1次，連用2周,結果顯示，有效率率90%。

2.3博萊霉素屬于細胞周期非特異性藥物,對G2期細胞殺傷力最強，亦被認為一種溫和的硬化劑，其具有直接殺傷腫瘤細胞和引發(fā)胸膜無菌性炎癥的雙重作用，因此被廣泛用于MPE的治療。一次腔內注射博萊霉素60 mg治療MPE的有效率為62%～91%[8]，還有無骨髓及免疫抑制、持續(xù)緩解期長、耐受性好等優(yōu)勢。

2.4A群鏈球菌提取物此類代表藥物為沙培林，它集生物調節(jié)免疫增強、抑制腫瘤細胞和胸膜粘連的三重功效于一體，有相對較高的安全性。沙培林5 g溶于0.9%氯化鈉溶液 20～40 ml胸腔注入，青霉素過敏者禁用。國內研究沙培林聯(lián)合博萊霉素治療MPE，有效率可達86.7%[9]。

2.5重組人白細胞介素-2(IL-2)白介素-2是一種細胞因子，它能顯著的增強T細胞、B細胞和NK細胞等的免疫功能，還可協(xié)同新型的殺傷細胞LAK細胞。生物免疫調節(jié)劑的抗腫瘤作用較弱，如與細胞毒性藥物聯(lián)合應用有協(xié)同作用。常用劑量為每次6×105U，0.9%氯化鈉溶液20 ml稀釋后注入胸腔，每周1～2次，連續(xù)2～4周[10]。

3胸膜固定術治療惡性胸腔積液的機制

因為新型硬化劑的不斷發(fā)明而使臨床治療方法變得多種多樣，但在胸膜疾病基礎研究方面的卻遠遠落后，最初僅局限的認為硬化劑在胸腔產生胸膜炎導致胸膜粘連是其治療機制，但隨著對胸膜間皮細胞、纖溶系統(tǒng)、細胞因子等深入的研究，獲得了一些進展，總結如下。

3.1胸膜腔炎性反應炎性反應在胸膜粘連中起著至關重要的作用，無論是物理性的胸膜摩擦還是化學藥物都會刺激胸膜引起胸膜內皮損傷，無菌性炎性反應最后纖維化，有研究指出雖然硬化劑應用在局部，但炎性反應不僅局限于胸腔內，有時可合并系統(tǒng)性全身炎性反應[11]。謝燦茂等[12]通過向兔子胸腔內注射滑石粉證實胸膜固定術與炎性反應有關。Huggins等[13]認為使用糖皮質激素因其抗炎作用降低硬化劑的粘連，間接證明胸膜粘連與炎性反應有關。

胸膜腔是一個真實存在的腔隙，其表面排列一單層間皮細胞，通過基底膜與其下面的成纖維細胞、結締組織、毛細血管、淋巴管相連。最近有大量的研究證明人胸膜間皮細胞(HPMC)在硬化劑注入胸腔后可促進多種物質的產生，這些物質在胸膜炎癥的啟動、發(fā)展、消散方面起著重要的作用，包括：(1)粘附分子 ：如細胞間粘附分子-1(ICAM-1)，這些粘附分子使中性粒細胞、淋巴細胞從血管內游出，向炎癥部位趨化[14]；(2)粒細胞-單核細胞集落刺激因子：它們一方面可抑制炎癥細胞凋亡,另一方面抑制中性粒、單核、淋巴細胞等的凋亡,使胸膜炎癥得以持續(xù)存在；(3)IL-8 介導中性粒細胞進入胸腔，在間皮細胞的基底到頂部形成化學梯度，有利于中性粒細胞和單核細胞在胸膜的游走[15]。

3.2相關細胞因子在胸腔的炎癥反應中，HPMC可以分泌多種細胞因子促進損傷愈合，這些細胞因子對于胸膜粘連的形成過程非常重要，而且還存在一些不屬于胸膜炎性反應的作用。

3.2.1TGF-β：是一個強有力的促胸膜纖維化的細胞因子，當胸膜受到來自硬化劑的炎性損傷時，TGF-β激活劑即出現(xiàn)在胸水中或被表達在間皮細胞上，TGF-β的含量因此增多，它可以抑制粘多糖、蛋白聚糖、膠原蛋白等降解，最后細胞外基質在胸膜腔內沉積,從而導致壁、臟層胸膜相互粘連[16]。一項在家兔胸腔內注入TGF-β的實驗，證實胸膜粘連的程度與劑量成正比，且沒有嚴重的副反應[17]，與滑石粉作對照，發(fā)現(xiàn)TGF-β和滑石粉都能有效使家兔胸膜粘連，但TGF-β誘發(fā)的粘連時間比滑石粉早,且TGF-β所致的炎癥反應較輕，胸腔內注入TGF-β測定胸水中的IL-8含量遠比滑石粉組少，糖皮質激素可以降低滑石粉的胸膜粘連效果，但對TGF-β沒有影響，說明TGF-β可以有效的使胸膜粘連，卻不產生或產生輕微的炎性反應[18]。

3.2.2VEGF：血管內皮生長因子(VEGF)生物功能有兩個，促進血管生成和增加血管通透性，使血漿蛋白外滲。胸膜的各細胞，包括間皮細胞、腫瘤細胞、炎性細胞都能產生VEGF。實驗證明，家兔全身注射抗VEGF抗體則減少胸腔內注入硬化劑所引起的血管形成、胸膜粘連的發(fā)生[19]，提示VEGF是促進胸膜粘連的重要因素之一。

3.2.3血小板衍生因子(PDGF)：是一組由2條多肽鏈組成的有3個亞型的細胞因子，對成纖維細胞有強大的促有絲分裂作用。有研究用石棉誘導小鼠的胸膜粘連實驗證明了PDGF可極大的促進胸腔內成纖維細胞增生，若用PDGF抗體中和，使PDGF失活，可抑制成纖維細胞的增殖[20]。

3.3胸腔內纖溶及凝血系統(tǒng)失衡正常的胸膜腔內纖溶和凝集系統(tǒng)處于動態(tài)平衡，硬化劑誘導胸膜固定術中纖溶功能降低，促凝血活性升高，打破了這個系統(tǒng)的平衡。

人胸膜間皮細胞(HPMC)在調控胸腔積液纖溶、凝血兩個系統(tǒng)平衡起關鍵因素，分述如下：(1)纖溶系統(tǒng)受到抑制：HPMC可分泌組織型纖溶酶原激活物(t-PA)、尿激酶型纖溶酶原激活物(u-PA)以及纖溶酶原激活劑抑制物-1(PAI-1)和纖溶酶原。在胸水中u-PA以游離形式或與PAI-1結合形式存在[21]。u-PA與其受體uPAR具有高度高親和力，它們結合后很快激活纖溶通路，使纖溶酶原轉化成具有活性的纖溶酶并分泌到間皮細胞的表面，降解含有纖維蛋白的基質成分。纖溶酶原激活劑抑制物-1(PAI-1)在硬化劑注入胸腔后水平升高，纖溶通路收到抑制，纖溶酶生成障礙，纖溶水平下降。出現(xiàn)大量纖維蛋白沉積，促使胸膜粘連和纖維化發(fā)展。(2)凝血系統(tǒng)激活：胸膜粘連的第一步是胸膜凝血系統(tǒng)的激活，纖維素網格形成和成纖維細胞的沉積，凝血活性的升高是因為胸腔積液中許多凝血因子增加，比如組織因子(TF)，組織因子大量表達，與凝血因子ⅤⅡ相互作用形成組織因子一因子ⅤⅡ復合物，凝血系統(tǒng)激活，纖維蛋白原形成纖維蛋白。間皮細胞還能產生組織因子通路抑制劑(TFPI)來調節(jié)凝集反應[22]。在胸膜固定術介導的胸膜炎癥損傷中，TF的活性超出了TFPI 及其他內源性抑制劑的活性，所以凝血反應應占據優(yōu)勢，有利于產生纖維蛋白基質[23]。

4影響MPE胸膜固定術效果的因素分析

4.1胸膜腔壓力國外內外學者認為胸膜固定成功與否關鍵之一在于胸腔積液引出后臟、壁層胸膜之間相互貼近。Light等[24]指出MPE患者胸水引出后，臟層壁層胸膜間容積縮小，才能為胸腔內注藥后誘導的炎性反應所致的胸膜粘連提供條件，但是肺癌患者支氣管被腫瘤阻塞或淋巴結轉移，臟層胸膜增厚或肺的彈性回縮力增加，導致胸水引出后肺不能完全復張，胸膜腔內壓力下降，胸膜彈回率變大，臟壁層胸膜間距變大，接觸機會變少，胸膜固定術成功率下降。高淑連等[25]觀察了72例惡性胸腔積液患者進行胸膜固定術的效果，其中成功患者(54例)的胸膜彈回率小于失敗患者(18例)，即胸膜彈回率越低胸膜固定術成功率越高。與Lan等[26]報道相似，因此得出結論胸膜腔內壓力是預測胸膜固定術成功的較準確指標。

4.2胸水葡萄糖含量及pH值有報道稱惡性胸水的葡萄糖及pH值往往較良性胸水低，這說明由于腫瘤侵犯，加之胸水形成時間較長，胸水中纖維蛋白含量高，由于癌組織和纖維蛋白的干擾使得注入胸腔的藥物不能充分和臟層壁層胸膜接觸并刺激其產生炎癥反應，從而影響胸膜固定效果[27]，因此解釋了一些硬化劑在治療惡性胸腔積液和氣胸成功率上存在差別。臨床醫(yī)師在參考胸水pH值評價是否進行胸膜固定時應考慮其特異性。

4.3患者的一般情況及腫瘤負荷患者的性別、年齡、體重、KPS評分都可能影響胸膜固定術的成敗。Steger等[28]研究了611例通過滑石粉進行胸膜固定患者得出結論：肺復張后的女性患者，如果KPS超過60分、體重指數(shù)(BMI)>25 kg/m2越早進行胸膜固定，胸膜固定成功率大。另外患者的腫瘤大小、位置、侵犯胸膜的廣泛程度、病程長短等因素亦可影響胸膜固定效果，但目前缺乏相關方面的報道。

4.4糖皮質激素應用胸膜固定術的效果有可能因為使用糖皮質激素而下降，有些醫(yī)師會因為使用化學性硬化劑后患者出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)等不良反應或同時進行全身化療而去應用激素，但由于激素在抗炎、抗過敏的同時，也減少了炎性因子的釋放，從而減少胸腔積液中纖維蛋白成分的沉積，降低硬化劑的粘連作用[29]。

4.5體位是否轉動問題對于胸腔注藥后是否需要轉動體位目前存在爭議，主張轉動體位的學者認為藥物通過轉動可均勻布滿于胸膜表面，這樣也可防止局部包裹性積液形成，但有研究用放射性物質標記的硬化劑注入患者胸腔，發(fā)現(xiàn)不需轉動體位，位于胸腔下垂部的胸水是可以自由流動的，注入的液體能迅速的自動彌散于整個胸膜表面[30]。

胸膜固定術的成功與否是極其復雜的綜合因素共同作用的結果，因此在臨床中需全面思考，除了上述一些因素之外，還可能與腫瘤原發(fā)部位、病理類型、胸水的性狀顏色、硬化劑的種類、給藥方式、患者對硬化劑的敏感性差異、多方法多種藥物聯(lián)合治療患者治療的積極性和依從性等多種因素有關，但目前缺乏系統(tǒng)性的研究報道，這也值得我們今后進一步探索。

5其他注意事項

5.1胸腔注藥后夾閉及拔除胸管時間2010版的英國胸科協(xié)會胸膜疾病指南推薦胸腔內注射硬化劑后應夾閉引流管1 h，當每日胸水引流量<150 ml時拔除引流管。有研究比較滑石粉注入胸腔后閉管24 h和72 h，得出結論表明2組的胸膜固定術的成功率差異無統(tǒng)計學意義[31]。

5.2胸膜固定術失敗后的處理MPE患者如果胸膜固定治療72 h后，胸水引流量仍大于250 ml/d，可以再次行胸膜固定治療，同時可以考慮更換其他的胸膜硬化劑，條件允許可結合全身化療甚至還可選擇外科胸膜剝脫術。

5.3胸腔置管處腫瘤局部轉移對于非胸膜間皮瘤所致MPE液患者發(fā)生沿胸腔引流管的種植轉移極為罕見，但胸膜間皮瘤所致MPE患者有約40%發(fā)生種植轉移。有報道3例沿管道發(fā)生轉移患者留置引流管時間在3周～9個月，胸腔引流管的時間應盡可能縮短[31]，有學者采用置管區(qū)域預防性放療，但現(xiàn)有證據仍不足以推薦在留置胸腔引流管的MPE患者常規(guī)應用放射治療[31]。

綜上所述，胸膜固定術治療惡性型腔積液從原來的胸腔引流局部注藥這一單一模式模式已經發(fā)展為現(xiàn)在的多學科多模式的綜合治療，新方法新藥物層出窮，有效率不斷升高，毒副作用不斷減少，生存質量不斷提高，但同時應該看到目前大多數(shù)臨床研究限于小樣本的隨機對照研究和回顧性分析，國內外缺乏大規(guī)模前瞻性的實驗，尚無統(tǒng)一的惡性胸腔積液治療規(guī)范，對胸膜固定形成機制認識有待進一步研究。我們相信在不久將來，隨著對MPE的深入研究，會出現(xiàn)一種高效、低毒、可行的治療方法去攻克惡性胸腔積液。

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