黑龍江中醫(yī)藥大學(xué) 蘇 慧 王興剛 劉霜琪 （哈爾濱 150040）

現(xiàn)代先進(jìn)科學(xué)技術(shù)發(fā)展突飛猛進(jìn)，相關(guān)學(xué)科之間互相滲透，互相促進(jìn)，互相依存，以及數(shù)理、電子信息、生命科學(xué)、新材料等學(xué)科領(lǐng)域的快速進(jìn)步，極大推動(dòng)了藥劑學(xué)的發(fā)展。［1］藥物制劑的新生產(chǎn)工藝、新制藥設(shè)備、新輔助材料層出不盡，不斷涌現(xiàn)，促使藥物劑型的應(yīng)用研究不斷提高完善。［2］中藥制劑的開發(fā)研究已改變了傳統(tǒng)中藥“丸、散、膏、丹”的“傻、大、黑、粗”狀況，［3］提高改進(jìn)到片劑、膠囊、顆粒劑、口服液、中藥透皮巴布劑［4］、滴丸［5］、胃漂浮制劑［6］、噴霧劑［7］、乳劑、微乳、凝膠劑［8］等等，并發(fā)展到傳統(tǒng)劑型進(jìn)入到新型的藥物釋放系統(tǒng)，各種控釋劑、緩釋劑、靶向給藥制劑、脈沖調(diào)控式自動(dòng)釋藥系統(tǒng)的研究發(fā)展迅速，不斷問世。［9］最新的生物藥物制劑的研究開發(fā)也普遍開展。各種新制劑、新劑型的應(yīng)用，大大提高了藥物的臨床應(yīng)用的安全性、有效性、方便性。

中藥北豆根是防己科植物蝙蝠葛 （Menjspermum dauricum DC.）的干燥根莖。［10］其性味苦寒，有小毒，具有清熱解毒、祛風(fēng)止痛之功效，其主要藥理作用包括抗心律失常作用、抗高血壓作用、對(duì)心肌缺血作用、對(duì)腦缺血的神經(jīng)保護(hù)作用、抗腫瘤的作用等。隨著北豆根的廣泛應(yīng)用，人們對(duì)北豆根使用的劑型也有了進(jìn)一步的深入研究，筆者將對(duì)北豆根的制劑研究進(jìn)行歸納總結(jié)，以便為從事北豆根研究開發(fā)的科研人員提供幫助。

1 北豆根片和北豆根膠囊

片劑是在丸劑基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，始創(chuàng)于十九世紀(jì)40年代，中藥片劑的研究和生產(chǎn)則是在50年代才開始;膠囊劑通過將藥物填充在膠囊中，不僅保護(hù)了藥物藥性不被破壞，也保護(hù)了消化器官免受藥物的刺激，特別是隨著藥用高分子材料研究的不斷深入，選擇不同的囊材或?qū)δ也倪M(jìn)行處理，能夠滿足藥物定位、定時(shí)的釋放。［11］由于片劑、膠囊劑生產(chǎn)工藝成熟、使用攜帶方便，成為應(yīng)用較多的劑型。北豆根片和北豆根膠囊為2010版藥典收載的品種，均為北豆根總生物堿片，藥典的制備方法是將北豆根提取物120 g（相當(dāng)于總生物堿30 g）與適量淀粉制顆粒，于60℃干燥，加硬脂酸鎂適量，混勻，裝入膠囊，制成1 000粒，即為膠囊劑;若壓制成片，包糖衣或薄膜衣即為片劑。其中，北豆根提取物也是藥典標(biāo)準(zhǔn)，是將北豆根藥材粉碎成粗粉，采用浸漬法用8倍量pH1～2的硫酸水溶液，溫浸2次，每次24 h，濾過，合并濾液，靜置沉淀，取上清液，用10%NaOH調(diào)pH值至8～9，靜置沉淀，待沉淀完全，棄去上清液，取沉淀，水洗至中性，50℃ ～60℃干燥，粉碎成細(xì)粉，即得。此提取物含北豆根總堿以蝙蝠葛堿計(jì)應(yīng)為22.5%～27.5% 含蝙蝠葛堿不得少于10%。

2 北豆根軟膠囊

由于北豆根性味苦寒，具有光不穩(wěn)定性及疏水性強(qiáng)的特點(diǎn)，認(rèn)為其適合制備成軟膠囊。因而朱氏等［12］制備了北豆根軟膠囊，主藥為北豆根總堿，大豆油為稀釋劑，蜂蠟為助懸劑，聚甘油酯為潤(rùn)濕劑，用膠體磨研磨后超聲除去氣泡，制得黃色膏狀物質(zhì)為內(nèi)容物;在囊殼中加入二氧化鈦?zhàn)鳛楸芄鈩?，加入檸檬黃改變外光色澤，解決了北豆根總堿在光照下易分解的問題;同時(shí)在囊殼中加入1%的丁烯二酸，防止北豆根總堿的堿性加速囊殼的老化。采用壓制法制備軟膠囊，每粒軟膠囊內(nèi)容物重0.20 g。

3 北豆根口腔崩解片

謝氏等［13］通過實(shí)驗(yàn)將北豆根片改變劑型制成北豆根口腔崩解片，從而提高了有效成分的吸收，增加了患者依從性，特別適合兒童和老年患者使用。方中使用了甘露醇和乳糖為填充劑、酒石酸為酸味劑、微粉硅膠為助流劑、交聯(lián)聚維酮為崩解劑、聚乙烯吡咯烷酮溶于適量40%的乙醇作為黏合劑，濕法制粒，60℃鼓風(fēng)烘干，硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑，混勻，壓片即得。崩解時(shí)限在25 s之內(nèi)，可壓性好，口感適宜，符合目前國(guó)內(nèi)外口崩片的技術(shù)要求。

4 北豆根分散片

分散片一般要求在3 min內(nèi)完全崩解，是改善片劑生物利用度常采用的方法。北豆根中的有效成分為可溶性的生物堿，為了使北豆根片中總生物堿的溶出速率有所提高，并且加速其在體內(nèi)的溶解釋放及改善其生物利用度。侯氏［1］在北豆根糖衣片的基礎(chǔ)之上，研制了北豆根分散片。主要組成為北豆根提取物135 g;選用有良好吸水性、膨脹性和親水性的CMS－Na 36 g為崩解劑;微晶纖維素96 g為崩解劑和填充劑;交聯(lián)聚維酮309 g既是黏合劑又有崩解的作用;硬脂酸鎂39 g為潤(rùn)滑劑。并將北豆根分散片與糖衣片的質(zhì)量進(jìn)行了比較:分散片的崩解時(shí)限為1.1 min，而糖衣片為32 min;45 min時(shí)北豆根分散片溶出度達(dá)到99.86%，北豆根糖衣片溶出度為85.63%;分散均勻性檢查:取北豆根分散片2片，置100 mL水中振搖，3 min內(nèi)應(yīng)全部崩解溶散并通過2號(hào)篩，分散片測(cè)定合格，糖衣片測(cè)定不合格。

朱氏等［15］對(duì)北豆根總堿分散片的處方進(jìn)行優(yōu)化并做了穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，選擇微晶纖維素為稀釋劑、CMS－Na為崩解劑、微粉硅膠為潤(rùn)滑劑、20%可壓性淀粉為黏合劑，并考察了壓力對(duì)片劑崩解的影響，結(jié)果證明采用較高壓力時(shí)，崩解時(shí)間相應(yīng)延長(zhǎng)，且片劑的表面有色斑出現(xiàn)，外觀不如中低壓力好，片劑硬度為6.0 kg時(shí)能滿足貯存和運(yùn)輸?shù)囊?制粒時(shí)采用高速攪拌制粒制得的北豆根總堿分散片的崩解時(shí)限在1 min之內(nèi)，溶出80%只需5 min，而膠囊溶出80%需要45 min。由加速實(shí)驗(yàn)和常溫留樣觀察結(jié)果表明，北豆根總堿分散片貯藏期可暫定為2年。

在文獻(xiàn)中，也有將蝙蝠葛酚性堿制備成分散片的，如張氏等［16］取蝙蝠葛酚性總堿100 g制成1 000片，片重0.3 g，加入輔料微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均勻，用10%PVPP的60%乙醇溶液制成軟材，制粒，干燥，加適量硬脂酸鎂整粒，壓片，工藝研究表明崩解劑的用量為處方量的10%較為理想。

5 膠體溶液

李氏等［17］把從北豆根中提取的總堿，利用物理化學(xué)膠體溶液理論，與從蠶蛹中提取的復(fù)合氨基酸、銅綠等礦物質(zhì)絡(luò)合制成復(fù)方北豆根總堿膠體溶液并用于臨床實(shí)驗(yàn)，進(jìn)行抗人乳頭瘤病毒和治療女性尖銳濕疣的臨床研究。［18］由于北豆根生物堿及高分子化合物蠶蛹蛋白質(zhì)均有許多親水基團(tuán)，以分子狀態(tài)分散于水中，與金屬離子形成親水膠體溶液。在治療時(shí)將患處常規(guī)消毒，用注射器吸取20 mL膠體溶液沖洗陰道，用無菌棉球蘸取膠體溶液局部涂搽，無疣體患者采用陰道帶藥，1次/d、1周為1個(gè)療程，直至疣體脫落。膠體溶液中的藥物粒徑一般在1～100 nm之間，使膠體溶液具有許多不同于其他液體制劑的性質(zhì)，如具有一定的黏度，其膠粒的擴(kuò)散速度小等，采用膠體溶液治療尖銳濕疣就是利用黏性大、不易流淌，涂抹后提高用藥部位的藥物濃度，藥物粒徑為納米級(jí)，易吸收的特點(diǎn)。

6 經(jīng)皮給藥

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)無肝臟首過效應(yīng)，具有控釋、藥物局部濃度高、易去除、安全性強(qiáng)、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，已成為患者選擇的重要?jiǎng)┬?。?9］中藥透皮給藥系統(tǒng)是繼口服、注射給藥系統(tǒng)之后，較有發(fā)展?jié)摿Φ慕o藥系統(tǒng)之一。［20］張氏等［21］將蝙蝠葛酚性堿制備成巴布劑用于治療心絞痛、冠心病、心律失常等病癥。該制劑可以延長(zhǎng)給藥間隔，減少給藥次數(shù)，保持穩(wěn)定的血藥濃度，克服病人睡覺時(shí)心臟病發(fā)作不能及時(shí)給藥的弊端，特別適合不宜口服給藥的病人。作者選擇明膠、山梨醇、氫氧化鈣、聚丙烯酸鈉、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、高嶺土、丙二酮、甘油、聚乙二醇400作為基質(zhì)，并采用正交試驗(yàn)方法對(duì)制備工藝進(jìn)行優(yōu)化，實(shí)驗(yàn)證明該工藝方法簡(jiǎn)單易行、重復(fù)性好，生產(chǎn)的巴布劑質(zhì)量穩(wěn)定可控。

7 其他劑型

陳氏等［22］將北豆根經(jīng)提取分離制成北豆根氣霧劑，具有清咽利喉、消腫止痛之功效，臨床用于治療急慢性咽炎已20余年，由于氣霧劑將藥物直接噴于咽喉部，直對(duì)病灶，療效確切，毒副作用小。北豆根總堿也是一種廣譜抗心律失常藥物，對(duì)多種心律失常模型均有效，劉氏等［23］將北豆根總堿制成注射液，以2 mL安瓿盛裝，每 mL以含北豆根總堿10mg，用于抗實(shí)驗(yàn)性心律失常。李氏［24］對(duì)北豆根脂溶性酚性生物堿進(jìn)行研究，由于酚性生物堿易被氧化，從穩(wěn)定性方面考慮，制成了粉針劑，用酸提堿沉的方法提取粗總堿，所得粗總堿再用有機(jī)溶劑提取出脂溶性部分，然后利用蝙蝠葛酚性生物堿可溶于一定堿液及在適當(dāng)pH值析出的性質(zhì)，得到淡黃色的酚性總堿固體粉末，取固體粉末，用0.5 M鹽酸溶解，分裝，冷凍干燥成干粉。

8 小結(jié)與展望

《中國(guó)藥典》（一部）記載北豆根有小毒，毒性表現(xiàn)在可降低血壓，對(duì)正常心臟各部位傳導(dǎo)均有抑制作用，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮，出現(xiàn)驚厥，最后導(dǎo)致呼吸麻痹而死亡。［25］毒性成分主要為生物堿，文獻(xiàn)報(bào)道的明確毒性成分有蝙蝠葛堿、青藤堿、北豆根堿，［26］而這些成分又是其有效成分，因此，通過毒理學(xué)研究，明確毒性物質(zhì)基礎(chǔ)的體內(nèi)過程、毒性作用機(jī)制、毒性靶點(diǎn)，利用現(xiàn)代技術(shù)或制劑手段，將其制成緩控釋制劑、靶向制劑減小毒副作用，擴(kuò)大臨床的使用范圍，將成為近年研究較為重要的工作。

目前，對(duì)北豆根提取物抗腫瘤作用的研究較多，如蘇氏［27］采用MTT法測(cè)定不同濃度的蝙蝠葛酚性堿對(duì)體外處理PC－3（前列腺癌）和BT5637（膀胱癌）細(xì)胞株的細(xì)胞增殖具有抑制作用;蘇氏等［28］研究證明蝙蝠葛酚性堿抑制胃癌SGC－7901細(xì)胞ICAM－1、FasL mRNA表達(dá)，從而抑制胃癌細(xì)胞的增殖;邊氏［29］探討了蝙蝠葛酚性堿（PAMD）對(duì)胰腺癌細(xì)胞株 BXPC－3移植瘤DPC4mRNA表達(dá)的影響，表明PAMD對(duì)BXPC－3荷瘤小鼠具有明顯的抑瘤作用?？v觀蝙蝠葛酚性堿抗腫瘤作用的研究結(jié)果，表明北豆根提取物抑制腫瘤作用廣泛而明顯，具有很好的應(yīng)用前景，若選擇適宜劑型，將能降低毒副反應(yīng)，提高治療效果。故筆者認(rèn)為，若將北豆根提取物制備成脂質(zhì)體，再將脂質(zhì)體的表面修飾制成主動(dòng)靶向脂質(zhì)體，將藥物傳遞到靶組織、靶細(xì)胞或靶細(xì)胞器，［30］進(jìn)而提高其靶向作用及生物利用度，充分發(fā)揮其療效，是對(duì)北豆根提取物進(jìn)行開發(fā)利用的非常有前途的一種給藥系統(tǒng)，在今后必將成為廣大藥劑工作者研究的熱點(diǎn)與重點(diǎn)。

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（2015－03－31 收稿）