向 軍 陸樹良

（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院灼傷整形科，上海市燒傷研究所，上海 200025）

燒傷創(chuàng)面感染的新認識

向 軍 陸樹良

（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院灼傷整形科，上海市燒傷研究所，上海 200025）

燒傷后發(fā)生的嚴重感染仍是目前燒傷患者死亡的主要原因。隨著創(chuàng)面處理技術等綜合治療措施日趨成熟，燒傷創(chuàng)面膿毒癥的發(fā)生率顯著降低，但膿毒癥病死率并未得到有效控制[1]。燒傷創(chuàng)面嚴重感染是導致全身感染乃至膿毒癥的重要原因。因此，我們有必要對燒傷創(chuàng)面感染再次深入了解。

1 燒傷創(chuàng)面感染的認識演進

1953年Jackson 首次報道，皮膚燒傷后創(chuàng)面自中心向外存在3個區(qū)帶：即創(chuàng)面中央的凝固壞死區(qū)、最外層的充血帶以及中間的淤滯帶，淤滯帶常在傷后48 h內出現(xiàn)血流漸進性淤滯加重而轉化為凝固壞死帶。1963年Hinshaw發(fā)現(xiàn)，未予任何治療的燒傷創(chuàng)面在傷后24～48 h內可因局部發(fā)生進行性缺血而引起創(chuàng)面下壞死組織范圍擴大。這些研究提示燒傷創(chuàng)面是一種伴有壞死組織存在的組織缺損性創(chuàng)傷，而非一般單純的組織斷裂切割傷；同時也初步建立了燒傷創(chuàng)面早期血管閉塞的概念[2-3]。這些早期的研究結果為深入了解燒傷創(chuàng)面獨特的病理生理、建立通過早期手術去除壞死組織來控制創(chuàng)面感染的手段提供了理論基礎。

1962年Teplitz等[4]提出了“燒傷創(chuàng)面膿毒癥”概念，即定植在燒傷創(chuàng)面的細菌向創(chuàng)面深部組織侵襲，引起膿毒癥或膿毒癥伴血行性感染。燒傷創(chuàng)面膿毒癥是燒傷特有的一種感染方式。20世紀60年代Order建立了銅綠假單胞菌燒傷創(chuàng)面膿毒癥模型，20世紀70年代初瑞金醫(yī)院燒傷科也建立了銅綠假單胞菌燒傷創(chuàng)面膿毒癥模型[2]。膿毒癥模型的建立，加深了對燒傷創(chuàng)面感染引起的全身性感染的理解?！盁齻麆?chuàng)面膿毒癥”最初定義為每克痂下組織菌量＞1×105CFU，并向鄰近正常組織侵襲。瑞金醫(yī)院燒傷科在痂下菌量與膿毒癥臨床癥狀的研究中觀察到，每克痂下組織菌量≥1×105CFU而無任何創(chuàng)面膿毒癥癥狀的病例高達67.6%[2]。因此，每克痂下組織菌量達到1×105CFU認為是臨界水平，表明發(fā)生創(chuàng)面膿毒癥概率的增加。

基于上述的研究與認識，人們開始意識到，從創(chuàng)傷后炎癥和組織進行性損害嚴重程度而言，燒傷導致的后果更甚于一般外傷，其根本原因在于燒傷造成的壞死組織本身，壞死組織的存在對燒傷后全身的病理生理變化有著不利的影響。燒傷創(chuàng)面不僅可以引起局部過度的炎癥反應，對局部組織產生損害作用，還可引起炎性級聯(lián)反應。燒傷后早期局部和全身的炎癥反應，既對創(chuàng)面感染有抵御作用，也會對感染的發(fā)展推波助瀾。燒傷早期局部毛細血管通透性增高、炎性細胞逸出血管，創(chuàng)面早期血流淤滯或血管完全閉塞、中性粒細胞功能受損和細胞免疫功能低下等因素，均削弱了機體控制感染的能力，易使燒傷創(chuàng)面表面細菌定植發(fā)展成為感染創(chuàng)面，甚至細菌侵襲深層正常組織。當細菌侵襲創(chuàng)面下活組織時，不但出現(xiàn)局部炎癥反應和全身炎癥反應，而且可以進一步發(fā)生以微循環(huán)灌注障礙為特點的全身變化，導致臟器功能障礙[5]。

在燒傷創(chuàng)面局部，組織壞死和皮膚屏障的喪失為細菌繁殖和侵襲提供了條件，同時，創(chuàng)面局部血液循環(huán)差，全身應用抗菌藥物難以或不能到達創(chuàng)面局部以控制感染。因此，燒傷創(chuàng)面局部應用抗菌藥物成為預防創(chuàng)面發(fā)生嚴重感染的主要措施之一。1967 年，F(xiàn)ox制成了水溶性的磺胺嘧啶銀（SDAg） 霜劑，一直沿用至今。局部抗菌藥物雖然僅能減少創(chuàng)面組織內細菌數(shù)量，但在一定時間內可將創(chuàng)面組織細菌數(shù)量控制在發(fā)生燒傷創(chuàng)面膿毒癥的臨界水平以下，減輕細菌侵襲對機體的影響，減少發(fā)展成燒傷創(chuàng)面膿毒癥的概率。

2 燒傷創(chuàng)面細菌生態(tài)格局的變遷與耐藥問題

燒傷創(chuàng)面細菌生態(tài)格局隨時代而變遷，反映了燒傷治療方法的改變，局部抗菌藥物和全身抗生素的選擇是影響燒傷創(chuàng)面細菌生態(tài)格局的主要因素[6]。磺胺類、青霉素等抗菌藥物問世后，金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌逐漸成為燒傷創(chuàng)面的兩個主要菌種。1972 年以來，磺胺嘧啶銀霜劑開始作為創(chuàng)面常規(guī)局部用藥。20 世紀80 年代中期第三代頭孢菌素、特別是對銅綠假單胞菌有良好抗菌活性的頭孢他啶被作為首選抗生素，造成80年代中期燒傷創(chuàng)面細菌生態(tài)格局與70 年代相比有顯著變化，即燒傷創(chuàng)面銅綠假單胞菌的檢出率顯著減少，而腸桿菌科檢出率顯著增加。20 世紀90 年代，隨著第三代頭孢菌素廣泛應用，燒傷創(chuàng)面檢出的腸桿菌科和銅綠假單胞菌對第三代頭孢菌素如頭孢哌酮、頭孢他啶耐藥性顯著增加；90 年代末，燒傷創(chuàng)面檢出的革蘭陽性（G+）球菌比例超過革蘭陰性（G-）桿菌，金黃色葡萄球菌在檢出的菌種中居首位[7]，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA） 顯著增加，這一現(xiàn)象可能與兩個因素有關：①將第三代頭孢菌素和亞胺培南作為燒傷病房首選抗生素；②燒傷病房普遍應用的局部抗菌藥物磺胺嘧啶銀對G+球菌的抗菌活性較G-桿菌差[5-6]。1993 年后碳青霉烯類抗生素如亞胺培南在燒傷病房中應用量迅速增加，造成碳青霉烯類抗生素耐藥的鮑曼不動桿菌在21 世紀成為燒傷創(chuàng)面檢出的主要菌種[8]。目前的數(shù)據(jù)表明，燒傷創(chuàng)面細菌仍以銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌為優(yōu)勢菌，MRSA在檢出的金黃色葡萄球菌中高達70%～80%；革蘭陰性桿菌中，銅綠假單胞菌或鮑曼不動桿菌占首位，鮑曼不動桿菌呈現(xiàn)超越之勢，而且是多重耐藥或泛耐藥菌株；對碳青霉烯類抗生素耐藥的肺炎克雷伯菌(CRKP)相繼出現(xiàn)，并在燒傷病房、ICU呈流行趨勢[1,9]。G-桿菌變化模式呈現(xiàn)兩種趨勢。一種為銅綠假單胞菌減少而腸桿菌科、不動桿菌屬細菌增加，主要是腸桿菌屬、肺炎克雷伯桿菌和鮑曼不動桿菌；另一種為銅綠假單胞菌呈上升趨勢，腸桿菌科細菌無變化或下降。這兩種變化模式主要決定于局部抗菌藥物對銅綠假單胞菌的有效性和細菌是否已產生耐藥性，選擇的全身抗生素對銅綠假單胞菌抗菌活性和腸桿菌科細菌耐藥的程度，碳青霉烯類抗生素對鮑曼不動桿菌的敏感性?？咕幬镞x擇壓力反映在創(chuàng)面細菌生態(tài)方面為耐藥菌株呈現(xiàn)增加趨勢，并不斷選擇出條件致病菌。

燒傷創(chuàng)面檢出的G-菌中，最值得注意的是鮑曼不動桿菌。國內各燒傷中心報道的耐藥鮑曼不動桿菌檢出率均呈快速增長的趨勢[8]。2007—2013年上海瑞金醫(yī)院燒傷科連續(xù)7年的細菌監(jiān)測顯示，燒傷創(chuàng)面鮑曼不動桿菌的檢出率由10%上升至18%，與MRSA、銅綠假單胞菌一起構成最常見的三大優(yōu)勢菌種。燒傷創(chuàng)面檢出的鮑曼不動桿菌絕大多數(shù)為耐藥菌株，對常用抗生素頭孢他啶、阿米卡星、環(huán)丙沙星等的耐藥率均在80%以上，對碳青霉烯類抗生素（亞胺培南、美羅培南）的耐藥率已接近90%；同時，對頭孢哌酮鈉-舒巴坦耐藥率也逐年增高，目前已經達到70%左右。

臨床發(fā)現(xiàn)，在某些病例中，磺胺嘧啶銀或磺胺米隆對MRSA、銅綠假單胞菌、不動桿菌和厭氧菌等的殺菌效果并不理想，細菌生物膜形成可能為原因之一。細菌生物膜是由細菌分泌的多糖、纖維蛋白和脂蛋白等物質形成膜狀物質,吸附于生物材料或機體腔道表面，是將細菌自身包裹于其中而形成的膜樣復合物。細菌生物膜是細菌的重要生存方式，也是細菌耐藥性形成的重要機制之一。生物膜具有屏障功能，能阻礙抗生素分子與膜內細菌接觸，其微環(huán)境可影響抗菌藥物的活性。與浮游菌相比，膜內菌的生長代謝及對外界環(huán)境的抵抗力明顯改變，膜內菌對抗生素抗性提高10～1 000倍[10]。燒傷創(chuàng)面以及其他慢性創(chuàng)面細菌生物膜的形成造成創(chuàng)面外用藥物難以滲入生物膜內部，不能有效地清除創(chuàng)面的細菌，進而出現(xiàn)創(chuàng)面持續(xù)感染、經久不愈，甚至發(fā)展成創(chuàng)面膿毒癥[11]。研究發(fā)現(xiàn)，燒傷創(chuàng)面分離的鮑曼不動桿菌在體外培養(yǎng)中，48 h左右即可形成生物膜，耐藥菌株形成生物膜的能力、生物膜的厚度均明顯強于敏感菌株[12]。細菌生物膜與耐藥，已經成為當今世界感染領域研究的熱點。

3 燒傷創(chuàng)面感染治療對策

燒傷創(chuàng)面的存在是燒傷病理生理發(fā)展的根源。燒傷創(chuàng)面感染治療的基本措施包括：適時處理壞死組織并有效封閉創(chuàng)面，平衡失衡的炎癥反應和免疫反應，控制創(chuàng)面感染、減少創(chuàng)面細菌數(shù)量，改善局部微環(huán)境、促進創(chuàng)面愈合。

3.1 局部外用抗感染藥物和抗菌敷料 應用局部抗菌藥物的目的，是延緩或減輕微生物在創(chuàng)面的定植、侵襲，防止感染擴散、創(chuàng)面加深，為手術贏得時間。目前，以磺胺嘧啶銀為代表的銀制劑仍是局部抗菌藥物的基本選擇。當細菌已侵襲至焦痂深層或達焦痂下組織時應選用磺胺米隆，因其能迅速穿透焦痂，用藥后在壞死組織和活組織界面達到有效殺菌濃度。莫匹羅星對G+球菌，特別是對MRSA有很高的抗菌活性，MIC50 為0.25 mg/L，MIC90≤4 mg/L，具有在低濃度下呈現(xiàn)抑菌效果的特點。莫匹羅星可作為燒傷創(chuàng)面金黃色葡萄球菌感染，尤其是MRSA感染的首選局部外用藥物。復方多黏菌素軟膏主要含有多黏菌素B、新霉素和桿菌肽，對G-桿菌具有良好的抗菌作用，但對鮑曼不動桿菌耐藥株的效果不如磺胺米隆[5]。在耐藥G-菌（包括銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯桿菌和鮑曼不動桿菌）導致的嚴重創(chuàng)面感染時，應該選用磺胺米隆。體外實驗表明，5%磺胺米隆溶液能破壞耐藥鮑曼不動桿菌形成的生物膜[13]。

國內外抗菌敷料的主要成分是銀離子。將銀離子敷料與醋酸氯己定進行了比較，結果顯示：它們均有阻止細菌侵入燒傷焦痂深部的作用，焦痂下細菌計數(shù)顯示銀離子敷料組細菌減少更為明顯。但即使在使用銀離子敷料情況下，細菌依然能在燒傷創(chuàng)面形成生物膜，表明銀離子難以殺滅細菌生物膜內的細菌[13]。筆者的體會是，這些新型的具有抗菌作用的敷料，如納米銀敷料，只能作為預防性或創(chuàng)面輕度感染時應用，嚴重創(chuàng)面感染時必須選用局部抗菌藥物，如磺胺嘧啶銀、磺胺米隆等。

細菌生物膜形成初期應使用滲透性較強的外用藥物，或與其他藥物聯(lián)合應用破壞生物膜，促進外用藥物進入膜內層?；邓幇变逅骶哂懈蓴_生物膜形成的作用，作用機制與N-乙酰半胱氨酸相似，其原理是該藥能結合細菌細胞外多糖，使細菌不易吸附形成生物膜。體外實驗發(fā)現(xiàn)，氨溴索分別與磺胺米隆溶液、醋酸氯己定溶液聯(lián)合應用，均顯示出協(xié)同滅菌作用[13]。Phillips等[14]利用含有表面活性劑組分十一碳烯酰胺丙基甜菜堿(benaine)的傷口清潔劑，可以去除細菌及其碎片，并破壞生物膜。該傷口清潔劑已經開始應用于外科臨床。因此，針對耐藥菌及其生物膜的創(chuàng)面外用抗感染藥物的研發(fā)，具有良好的前景。

3.2 早期手術治療 燒傷創(chuàng)面感染的控制有賴于創(chuàng)面的正確處理。燒傷后6 h，細菌便可在創(chuàng)面上生長繁殖，并逐漸向深部組織侵襲；傷后1周內，痂下組織細菌定量明顯增加。創(chuàng)面進行性損害加重和感染的危險隨傷后時間推移與日俱增。傳統(tǒng)切削痂手術時機為傷后4～7 d，這一時機受到質疑?，F(xiàn)已被臨床普遍接受的是，燒傷后早期(傷后48 h內)一旦血流動力學穩(wěn)定，即可考慮于手術去除創(chuàng)面壞死組織。特大面積深度燒傷患者若不能在一次手術中去除全部壞死組織，也須去除大部分壞死組織，使殘留的深度燒傷創(chuàng)面不足以成為引發(fā)創(chuàng)面膿毒癥的危險因素。研究提示，休克期切痂可明顯改善患者的血流動力學指標，減輕超高代謝、全身炎性反應和嚴重感染等并發(fā)癥[15]。對大面積深度燒傷患者實施休克期切痂，已在國內主要的燒傷中心開展多年，其安全性、有效性均已被證實。

針對深Ⅱ度燒傷創(chuàng)面進行性加深和早期感染的問題，陸樹良等[15]進行了一系列深Ⅱ度創(chuàng)面極早期（燒傷后24 h內）削痂的臨床和動物實驗，結果表明：深Ⅱ度燒傷創(chuàng)面?zhèn)?4 h內削痂，可以有效防止創(chuàng)面進行性加深、防止創(chuàng)面嚴重感染的發(fā)生，是最大限度保留間生態(tài)組織的有效方法，縮短了深Ⅱ度燒傷創(chuàng)面的愈合時間、改善了創(chuàng)面愈合質量。深Ⅱ度創(chuàng)面極早期削痂的方法，已經在國內幾十家醫(yī)院推廣，取得了良好的臨床效果。

細菌生物膜形成是造成常用局部抗感染藥物療效不佳、創(chuàng)面持續(xù)感染的重要原因，而物理清除法，如清創(chuàng)術或充分的物理清潔則是減少生物膜負荷的最好方法。外科水刀的應用為物理清除法提供了新型的工具。水刀是一種利用噴射水流進行精準切割的技術，在水壓調節(jié)至較小壓力時，可以發(fā)揮物理清洗作用，且無熱損傷性；創(chuàng)面內血管、淋巴管、神經等韌性較強的組織，在水壓下可保持完整。

對于已經出現(xiàn)創(chuàng)面嚴重感染或膿毒癥臨床癥狀的燒傷患者，在全身應用抗菌藥物和維持呼吸、循環(huán)相對穩(wěn)定情況下，要抓緊時機急診手術，清除創(chuàng)面壞死組織，特別注意去除或引流感染病灶，有效覆蓋創(chuàng)面，這是治療燒傷創(chuàng)面膿毒癥的首要措施。全身抗生素的使用應參考細菌學和藥物敏感試驗結果，或遵循經驗性應用抗菌藥物的原則，并參考燒傷感染優(yōu)勢菌、當前燒傷病房中流行的菌種、細菌耐藥性背景和病程處在哪個階段等。

3.3 院內感染的控制 針對亞胺培南耐藥的鮑曼不動桿菌的分子流行病學研究顯示，除大量不合理使用亞胺培南等抗菌藥物易誘導鮑曼不動桿菌產生多重耐藥外，醫(yī)院內細菌交叉感染也是一個重要因素[16]。嚴格的感染控制和抗生素管理措施，能有效地防止由院內感染引發(fā)的燒傷創(chuàng)面耐藥菌感染。依據(jù)院內感染防控的要求，對燒傷臨床各類醫(yī)務人員定期進行培訓，規(guī)范各項操作，尤其是日常的創(chuàng)面換藥，避免醫(yī)源性感染。任何臨床操作前后必須洗手，強化手衛(wèi)生管理是減少交叉感染發(fā)生的關鍵。定期對燒傷創(chuàng)面進行細菌學調查，一旦確定有耐藥菌株感染或定植，包括MRSA、碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌、耐藥銅綠假單胞菌和耐藥鮑曼不動桿菌，必須對患者進行接觸隔離，對其醫(yī)療和生活用品實施有效消毒措施，避免傳播。同時，嚴格執(zhí)行抗生素分級管理制度。根據(jù)細菌的藥物敏感試驗結果選擇有針對性的抗生素，盡量減少碳青霉烯類抗生素的使用，以保護現(xiàn)有抗生素的有效性。

4 展 望

隨著燒傷重癥患者救治水平的不斷提高，包括ICU監(jiān)護技術的進步、新型抗感染藥物和敷料的研發(fā)，以及我們對燒傷創(chuàng)面基礎研究的深入開展，由燒傷創(chuàng)面感染導致的創(chuàng)面膿毒癥必將會得到有效控制。而對于不同原因引起的和不同程度的創(chuàng)面感染的正確判斷與處理，仍將會是燒傷?？漆t(yī)師日常工作的主要內容。

［1］Coban YK. Infection control in severely burned patients [J]. World J Crit Care Med, 2012，1(4)：94-101.

［2］許偉石. 對燒傷感染的認識[J].中華燒傷雜志，2008，24(3)：164-166.

［3］楊之駿，許偉石，史濟湘.燒傷治療[M].第2版.上海：上?？茖W技術出版社，1985.87-111.

［4］Teplitz C，Davis D，Manson AD, Moncrief JA. Pseudomonas burn wound sepsis （I）: pathogenesis of experimental pseudomonas burn wound sepsis [J]. J Surg Res，1964，4(5)：200-216.

［5］劉琰，章雄，張勤. 燒傷感染[M].武漢：湖北科學技術出版社，2014.57-99.

［6］許偉石. 燒傷創(chuàng)面細菌生態(tài)和抗生素治療[J].中華燒傷雜志，2008，24(5)：334-336.

［7］于勇，盛志勇，柴家科，蔣偉，朱靜. 1995-2011年解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院燒傷科感染病原菌結構和耐藥水平的變化[J].感染、炎癥、修復，2012，13（2）：93-96.

［8］郇京寧, 唐佳俊: 燒傷患者耐藥鮑氏不動桿菌感染現(xiàn)狀和對策[J]. 中華燒傷雜志，2011, 27(2):84-87.

［9］邱廣偉,朱敬民，崔永珍，孫志剛. 燒傷創(chuàng)面革蘭陰性菌的分布及耐藥性分析 [J].感染、炎癥、修復，2014,15(3):177-178.

［10］Sanchez CJ, Mende K, Beckius ML, Akers KS, Romano DR, Wenke JC, Murray CK. Biofilm formation by clinical isolates and the implications in chronic infections[J]. BMC Infect Dis, 2013, 13:47.

［11］付小兵.細菌生物膜形成與慢性難愈合創(chuàng)面發(fā)生[J].創(chuàng)傷外科雜志，2008，10(5)：416-417.

［12］向軍, 孫珍, 宋菲, 郇京寧. 燒傷患者鮑氏不動桿菌pgaABC基因簇表達及其生物膜表型變化的研究[J]. 中華燒傷雜志，2011, 27(2):100-103.

［13］黃曉琴，向軍，宋菲，郇京寧.燒傷創(chuàng)面常用外用藥對鮑氏不動桿菌生物膜內菌的影響[J].中華燒傷雜志，2012，28(2)：106-110.

［14］Phillips PL, Yang Q , Sampson E，Schultz G.Effects of antimicrobial agents on an in vitro biofilm model of skin wounds [J]. Advances in Wound Care, 2010, 1:299-304.

［15］陸樹良.燒傷創(chuàng)面愈合的理論探索與臨床實踐[J].中華燒傷雜志，2008，24(5)：359-361.

［16］蔣偉，常東，張恒，王偉哲，于勇. 亞胺培南耐藥鮑曼不動桿菌分子流行病學研究 [J].感染、炎癥、修復，2010,11(2):83-86.

10. 3969/j. issn. 1672-8521. 2015. 03. 002

2015-09-07)

向軍，瑞金醫(yī)院燒傷整形科副主任醫(yī)師，上海醫(yī)師協(xié)會燒傷科醫(yī)師分會委員、秘書