趙心清， 陳洪奇， 許建韌

(1.大連理工大學 生命科學與技術學院，遼寧 大連 116023；2.上海交通大學 生命科學技術學院，上海 200240；3.上海交通大學 微生物代謝國家重點實驗室，上海 200240)

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微生物遺傳多樣性的挖掘和代謝工程應用

趙心清1,2，3， 陳洪奇1， 許建韌1

(1.大連理工大學 生命科學與技術學院，遼寧 大連 116023；2.上海交通大學 生命科學技術學院，上海 200240；3.上海交通大學 微生物代謝國家重點實驗室，上海 200240)

隨著近年來系統(tǒng)生物學研究的深入，微生物的基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組及代謝組等不同層次的組學信息不斷增加。我國具有豐富的微生物多樣性，但目前對多樣性的研究大多集中在物種多樣性及生態(tài)多樣性方面，對微生物菌株水平遺傳多樣性的研究還剛剛起步。以釀酒酵母和鏈霉菌為例，結(jié)合本課題組的成果，總結(jié)了近年來利用其基因組序列及轉(zhuǎn)錄組蛋白質(zhì)等功能基因組信息，開發(fā)利用其遺傳多樣性的研究進展。在工業(yè)釀酒酵母中發(fā)現(xiàn)了多個獨特的功能基因，包括絮凝基因及與環(huán)境脅迫耐性相關的調(diào)節(jié)蛋白基因，還發(fā)現(xiàn)了獨特的啟動子序列。此外，在海洋放線菌基因組中也發(fā)現(xiàn)了獨特的調(diào)節(jié)基因。對微生物遺傳多樣性的挖掘利用，不僅有助于深入理解微生物不同菌株中獨特的調(diào)節(jié)方式，也為微生物的代謝工程改造提供了大量新的可利用的遺傳組件。

釀酒酵母；海洋放線菌；脅迫耐受性；遺傳多樣性；調(diào)節(jié)蛋白

微生物的物種多樣性一直是很多研究者關注的課題。我國幅員遼闊，生態(tài)環(huán)境多樣，微生物也具有豐富的多樣性，很多學者一直致力于微生物新種的研究，近年來不斷發(fā)現(xiàn)很多新的屬種甚至新的科的菌種，這些研究不僅豐富了我們對不同自然生態(tài)環(huán)境條件下物種適應機制的認識，也為進一步開發(fā)利用這些寶貴的微生物資源奠定了基礎。但是，同種微生物不同菌株間也存在很大的差異性，用于生產(chǎn)實踐的良好菌株是提高生產(chǎn)效率的重要前提和保證。微生物的性狀同時受遺傳控制和環(huán)境影響，對微生物遺傳多樣性的研究，有助于進一步定向控制微生物的性狀，尤其是工業(yè)微生物的生產(chǎn)性狀。已知同種微生物不同菌株間可能存在較大的性狀差異，然而目前對于工業(yè)生產(chǎn)環(huán)境條件下以及從不同自然環(huán)境中分離的微生物不同菌株的遺傳多樣性研究還很少。釀酒酵母(Saccharomycescerevisiae)和鏈霉菌(Streptomycessp.)是2種非常重要的工業(yè)微生物，其中釀酒酵母廣泛應用于食品、釀造和生物燃料生產(chǎn)中，也是生命科學研究中比較重要的模式真核生物；鏈霉菌是生產(chǎn)抗生素的重要放線菌之一，所產(chǎn)生的很多次生代謝物均具有醫(yī)療和農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的應用潛力。隨著海量的多組學數(shù)據(jù)的不斷涌現(xiàn)，目前微生物的研究已經(jīng)由菌種研究時代擴展到菌株研究時代，不斷增多的研究結(jié)果表明，微生物存在菌株水平的豐富多樣性。本文對釀酒酵母和鏈霉菌的遺傳多樣性研究進行了綜述，結(jié)合本課題組的相關研究結(jié)果，對釀酒酵母的基因水平多樣性、啟動子序列多樣性進行了闡述，并對微生物遺傳多樣性開發(fā)利用的前景進行展望。

1 釀酒酵母遺傳多樣性研究

1.1 釀酒酵母自然遺傳多樣性研究

釀酒酵母是燃料乙醇的主要生產(chǎn)菌，對其不同菌株的差異性研究有很多報道。我們近期的研究表明，在構建木糖共發(fā)酵重組酵母時，將同樣的木糖代謝途徑基因整合到不同工業(yè)釀酒酵母宿主中得到的菌株木糖共代謝的水平有明顯差別[1]，類似的研究結(jié)果國外學者也有報道[2-3]，表明宿主的遺傳背景對工業(yè)釀酒酵母的應用具有顯著影響。

中科院微生物研究所的研究人員對國內(nèi)不同生態(tài)環(huán)境和地理來源的數(shù)千株釀酒酵母進行了分離和菌株多樣性分析，發(fā)現(xiàn)我國的釀酒酵母具有極大的遺傳多樣性，幾乎達到其他國家和地區(qū)遺傳多樣性總和的2倍[4]。研究者對99株具有代表性的菌株進行了深入研究，結(jié)果表明，S.cerevisiae不同菌株存在明顯的種群分化；其中野生菌株中存在8個獨立的演化譜系，來自原始森林的譜系存在顯著的遺傳分化，而來自工業(yè)應用的譜系群體分化程度相對較低，可能與相對穩(wěn)定的生產(chǎn)環(huán)境對菌株的選擇有關。這一研究中遺傳多樣性分析采用的是9個常用于系統(tǒng)發(fā)育分析的基因和4個基因間隔區(qū)，這9個基因包括CCA1、CYT1、DSN1、LAS1、MET4、MLS1、NUP116、PDR10和ZDS2，目前對工業(yè)應用相關基因的多樣性情況尚不清楚。比如，工業(yè)釀酒酵母在生產(chǎn)過程中受到多種環(huán)境脅迫因素的影響[5]，這些脅迫因素包括高溫、低pH、毒性濃度的乙醇以及纖維素乙醇生產(chǎn)過程中水解液中存在的乙酸等抑制物，而影響這些耐受性的基因很多[6]，因此，對不同自然生境來源的釀酒酵母進行深入的分析，也許能找到更適合工業(yè)應用的釀酒酵母宿主。

近幾年的研究表明，釀酒酵母不同菌株間存在著豐富的遺傳多樣性。絮凝是釀酒酵母的一個重要生產(chǎn)性狀，由負責糖蛋白合成的絮凝基因編碼，這些絮凝基因包括FLO1、FLO5、FLO9、FLO10等[7]。我們在不同的釀酒酵母菌株中克隆出了多種絮凝基因[8]，絮凝基因的長度不同，拷貝數(shù)也不同。在絮凝酵母SPSC01中克隆得到了目前為止報道的最長的絮凝基因，全長達8 kb以上，比模式酵母的FLO1絮凝基因(4.6 kb)長了近1倍[9]。此外，我們還從絮凝酵母中發(fā)現(xiàn)了獨特的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因，該基因與模式酵母的等位基因相比含有2個氨基酸突變，深入研究表明，只有當這2個氨基酸同時突變時，才能獲得提高耐溫性的表型，說明這2個氨基酸殘基對控制耐溫性具有重要的作用(專利申請中)。釀酒酵母對不同環(huán)境脅迫的耐受性是非常重要的性狀。我們的研究表明，不同釀酒酵母菌株中存在多樣的耐性相關基因，可以用來進行高活性釀酒酵母菌株的改造。

除了結(jié)構基因的多樣性，我們還發(fā)現(xiàn)啟動子區(qū)域也具有多樣性。我們在絮凝酵母SPSC01中克隆得到了獨特的海藻糖合成酶啟動子PTPS1-SPSC，與模式酵母S288c的海藻糖合成酶啟動子PTPS1-S288c相比，該啟動子多了一個脅迫響應元件(Stress-Responsive Element, STRE)[10]。有報道表明，這種脅迫響應元件可被脅迫響應相關的轉(zhuǎn)錄因子識別，并繼而受到轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控[11]。比較2種啟動子啟動絮凝基因的研究表明，來自工業(yè)酵母的PTPS1-SPSC具有更強的啟動細胞絮凝的活性(未發(fā)表結(jié)果)。啟動子對功能基因的表達和代謝性能影響很大[12]，我們的研究結(jié)果表明，不同的工業(yè)菌株中可存在多種不同活性的啟動子，可用來作為代謝工程改造的遺傳元件。

1.2 釀酒酵母人工多樣性研究

除了自然界存在的微生物菌株水平的自然多樣性(Natural diversity)，在實驗室通過進化工程(Evolutionary Engineering)、基因組改組(Genome shuffling)、全局轉(zhuǎn)錄機制工程(Global Transcription Machinery Engineering, gTME)及隨機誘變等[13-16]，還可產(chǎn)生人工多樣性(Artificial diversity)，并通過對得到的多樣性進行深入分析，獲得關于基因功能和調(diào)控機制的深入認識[9-10]。此外，在此基礎上，還可以利用合成生物學技術定向設計遺傳組件，構建性能增強的釀酒酵母[17]。

人工轉(zhuǎn)錄因子是人工設計的非天然調(diào)控蛋白，其中人工鋅指蛋白研究較多。目前對人工轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控機制還不清楚，可以推測，人工轉(zhuǎn)錄因子在細胞中可建立不同于天然調(diào)控網(wǎng)絡的人工調(diào)控網(wǎng)絡，進一步對該人工調(diào)控網(wǎng)絡進行分析，可獲得在基因表達調(diào)控水平的多樣性信息。利用人工鋅指蛋白的質(zhì)粒文庫，我們獲得了耐乙醇性能提高的工業(yè)釀酒酵母突變體。進一步分析人工鋅指蛋白的可能結(jié)合序列，發(fā)現(xiàn)十幾個基因可能參與環(huán)境脅迫耐性的調(diào)控。對其中幾個可能基因進行實時定量PCR分析，發(fā)現(xiàn)3個基因在乙酸耐性提高的突變體中表達下調(diào)。進一步對這3個基因進行敲除，發(fā)現(xiàn)QDR3的敲除突變體乙酸耐性明顯提高[18]。類似研究將有助于發(fā)現(xiàn)不同于天然調(diào)控水平新的遺傳多樣性。

1.3 利用組學信息挖掘釀酒酵母的遺傳多樣性

釀酒酵母基因組編碼信息提供了功能的可能性，而轉(zhuǎn)錄組、蛋白組和代謝組信息則提供了釀酒酵母功能多樣性的信息。我們對絮凝酵母的蛋白組分析結(jié)果進行了深入研究，發(fā)現(xiàn)液泡蛋白酶B(Prb1p)在連續(xù)乙醇發(fā)酵條件下，在細胞活性較好的實驗組中蛋白表達水平上調(diào)(未發(fā)表結(jié)果)。對該蛋白酶的編碼基因PRB1進行了過表達，發(fā)現(xiàn)獲得的突變體酵母具有良好的耐溫性[19]。液泡蛋白酶B參與多種糖酵解酶的降解[20]；此外，該蛋白也參與其自身及其他蛋白水解酶的成熟[21]。對錯誤折疊或失去功能的酶進行降解[22-23]，可保證細胞的活性和細胞行使正常功能，并進一步促進氮元素的循環(huán)利用。但目前對于這個蛋白酶基因?qū)︶劸平湍腑h(huán)境脅迫耐受性的研究還非常有限。我們的研究表明，通過對釀酒酵母培養(yǎng)條件的擾動，結(jié)合轉(zhuǎn)錄組學和蛋白組學等多組學分析，可深入揭示釀酒酵母的新功能基因，并進一步研究其調(diào)控機制在不同菌株中的多樣性調(diào)控。利用代謝組分析，我們還發(fā)現(xiàn)氨基酸代謝對脅迫耐性的重要作用[19]，對多種釀酒酵母代謝調(diào)控的比較研究，將揭示更多水平的功能多樣性和遺傳多樣性。

2 鏈霉菌遺傳多樣性研究

2.1 鏈霉菌基因組挖掘(Genome mining)

鏈霉菌(Streptomycessp.)是多種抗生素的生產(chǎn)菌，是重要的工業(yè)微生物之一。近年來，大量的鏈霉菌基因組信息被獲得，如何利用這些基因組信息成為研究者關注的課題。基因組挖掘利用基因組信息，分析可能存在的生物合成基因簇和生物合成酶的信息，并在此基礎上推斷可能合成的化合物的分子量、紫外吸收、關鍵官能團等信息，從而指導新化合物的發(fā)現(xiàn)，或者通過對新酶的研究獲得新的催化功能的信息[25]。隨著海量鏈霉菌基因組序列的公開，對鏈霉菌這種重要的微生物進行基因組挖掘已經(jīng)成為國內(nèi)外研究的熱點。

2.2 鏈霉菌遺傳多樣性的利用

鏈霉菌基因組中具有所有鏈霉菌都具有的基因，也有很多是菌種特異性的基因，對這些基因進行深入研究，可發(fā)現(xiàn)新的遺傳組件用于菌株的代謝工程改造。本課題組從大連地區(qū)海泥樣品中分離鑒定了2個海洋鏈霉菌新種，分別命名為星海鏈霉菌(S.xinghaiensis)[26]和小平島鏈霉菌(S.xiaopingdaonensis)[27]。此外，我們還對其基因組進行了測序[28-29]，發(fā)現(xiàn)其基因組存在很多未知功能的基因和抗生素生物合成基因簇。這些信息為深入研究鏈霉菌的遺傳多樣性提供了豐富的信息。

目前對鏈霉菌的基因組挖掘多關注次生代謝物生物合成基因簇的分析和激活，以及新化合物的發(fā)現(xiàn)，對鏈霉菌的調(diào)節(jié)蛋白的關注還不多。我們從星海鏈霉菌基因組中發(fā)現(xiàn)了很多新的次生代謝生物合成酶基因和調(diào)節(jié)基因，其中StreptomycesAntibiotic Regulatory Protein (SARP)家族蛋白基因是研究較多的調(diào)控抗生素生物合成的調(diào)節(jié)基因，很多作為途徑特異性轉(zhuǎn)錄激活蛋白被發(fā)現(xiàn)，即這些調(diào)節(jié)蛋白可以特異性地激活所在基因簇的生物合成酶的轉(zhuǎn)錄。我們在本課題組鑒定的海洋鏈霉菌新種星海鏈霉菌基因組中發(fā)現(xiàn)了一個SARP家族蛋白Sc5140，并探討了其對1株工業(yè)鏈霉菌菌株Streptomycessp. KCCM 11116P免疫抑制劑他克莫司(FK506)生物合成的調(diào)控作用。結(jié)果表明，Sc5140的過表達可促進他克莫司早期生物合成的效率，這是首次利用異源的調(diào)節(jié)蛋白調(diào)控抗生素的生物合成[30]，說明在微生物中存在大量的遺傳調(diào)控元件，可以用來進行不同微生物菌株的代謝工程改造，提高抗生素的產(chǎn)量。

3 結(jié)論和展望

微生物在自然界廣泛分布，具有豐富的物種多樣性。隨著對微生物研究的不斷深入，目前對微生物菌株水平的多樣性研究揭示了微生物存在結(jié)構基因多樣性和遺傳調(diào)控機制的多樣性。對微生物進行合成生物學研究也需要考慮到微生物不同菌株的遺傳多樣性，而這種多樣性也對合成生物學標準化設計提出了挑戰(zhàn)。釀酒酵母等工業(yè)微生物在長期使用過程中，形成了多樣的適應機制，但同時重要的調(diào)控機制也有共同點。對微生物菌株的自然遺傳多樣性和人工遺傳多樣性進行深入研究，將揭示更多的獨特的遺傳信息和遺傳調(diào)控方式，并為微生物的代謝工程改造提供更多可使用的工具。

致謝 感謝大連理工大學白鳳武教授及其課題組全體師生的支持和幫助。

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Exploration of the genetic diversity of microbial strains for metabolic engineering

ZHAO Xin-qing1,2,3, CHEN Hong-qi1, XU Jian-ren1

(1.SchoolofLifeScienceandBiotechnology,DalianUniversityofTechnology,Dalian116023,Liaoning,China; 2.SchoolofLifeScienceandBiotechnology,ShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai200240; 3.KeyLaboratoryofMicrobialMetabolism,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200240)

With the in-depth studies of systems bology, multi-omics (genomics, transcriptomics, proteomics and metabolomics) data is increasingly emerging. It has been well studied and accepted that there is a vast diversity of microorganisms in China, however, so far most studies focus on the species diversity and its ecological implication, there is still few studies focusing on the genetic diversity of microorganisms. In this review, brewing yeast strains ofSaccharomycescerevisiaeand streptomycetes were used as examples, and research progress in the exploration of the genetic diversity of genes responsible for yeast flocculation and stress tolerance, as well as special promoter sequence in industrial yeast strains was summarized. In addition, the effect of regulatory protein identified from marine actinobacteria on heterologous antibiotic production was also presented. Exploration and utilization of the genetic diversity of microorganisms provides basis for not only the understanding of specific regulatory mode in different strains of microorganisms, but also the metabolic engineering of microorganisms using diverse genetic elements.

Saccharomycescerevisiae; marine actinobacteria; stress tolerance; genetic diversity; regulatory proteins

趙心清，女，上海交通大學生命科學技術學院教授、博士生導師，遼寧省微生物學會常務理事，國際期刊BiotechnologyAdvances編委。1993年在東北師范大學生命科學院獲學士學位，1996年在東北師范大學遺傳與細胞研究所獲得理學碩士學位，1998年3月至2014年9月在大連理工大學工作，其間2002年至2005年底在韓國明知大學微生物實驗室工作，2006年初獲博士學位，2007年至2009年獲得德國洪堡基金會資助，在Tuebingen大學藥學院進行博士后研究工作，2014年10月起工作于上海交通大學生命科學技術學院。主要從事工業(yè)微生物代謝工程改造及生物質(zhì)轉(zhuǎn)化等研究；重點研究釀酒酵母的代謝工程改造，并應用于生物燃料生產(chǎn)。已在BiotechnologyandBioengineering,MetabolicEngineering等國際上有影響的雜志發(fā)表多篇論文，獲得多項國家發(fā)明專利。主持國家自然科學基金及國家863項目等多項科研課題，2011年獲得教育部新世紀優(yōu)秀人才項目資助。

國家高技術研究發(fā)展計劃 (863計劃)項目 (2012AA021205，2012AA101805)；教育部新世紀優(yōu)秀人才支持

趙心清 女，教授，博士生導師。主要從事工業(yè)微生物代謝工程改造及生物質(zhì)轉(zhuǎn)化等研究。E-mail: xqzhao@dlut.edu.cn

2015-02-10

Q93

A

1005-7021(2015)01-0001-05

10.3969/j.issn.1005-7021.2015.01.001

計劃項目(NCET-11-0057)