王白鶴 徐秀蓮

腫瘤壞死因子α拮抗劑在壞疽性膿皮病治療中的應用進展

王白鶴 徐秀蓮

壞疽性膿皮病是一種慢性炎癥性皮膚病，目前無特效的治療方法。其發(fā)病機制尚不明確，但近期研究表明，壞疽性膿皮病的發(fā)生與白細胞介素8、6、1β和腫瘤壞死因子以及干擾素γ等多種細胞因子的上調有關，其中腫瘤壞死因子α是參與壞疽性膿皮病發(fā)生和發(fā)展的關鍵細胞因子之一。腫瘤壞死因子α拮抗劑可以靶向阻斷腫瘤壞死因子α的生成和活性，近年來已逐漸應用于壞疽性膿皮病的臨床治療中，并取得較好的療效。目前主要的抗腫瘤壞死因子α拮抗劑有英夫利西、阿達木及依那西普等。

壞疽性膿皮病；腫瘤壞死因子α；抗體，單克隆；治療應用；拮抗劑

1.1 英夫利西：該藥體內(nèi)半衰期為8～10 d。每次給藥3 mg/kg，分別于治療開始時、治療第2周和第4周給藥，以后每隔8周給藥1次。假如僅見部分療效，給藥劑量可增至10 mg/kg，每隔4周給藥1次。Baglieri等［4］報道了1例用英夫利西成功治療潰瘍性結腸炎、銀屑病合并難治性PG的54歲男性患者。該患者經(jīng)注射甲潑尼龍1mg/kg及口服硫唑嘌呤150 mg/d，治療4周后無效，隨后口服甲潑尼龍1 mg/kg聯(lián)合口服環(huán)孢素5 mg/kg，連續(xù)治療2周，因血壓高停藥。之后靜脈滴注英夫利西，治療劑量為5 mg/kg，于治療開始時、治療第2周和第6周各給藥1次，以后每隔8周給藥（5 mg/kg）聯(lián)合口服硫唑嘌呤50 mg/d，2個月后皮損完全愈合，取得了良好的臨床療效。Donmez等［5］用英夫利西聯(lián)合利妥昔治療1例患有淋巴管性肉芽腫合并PG的年輕男性患者并取得了良好的療效。一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗對30例患者進行研究，顯示與安慰劑組相比，英夫利西治療PG有效，在接受英夫利西治療的13例炎癥性腸病合并PG的患者中，3例治療后皮損完全緩解；10例皮損部分緩解。所有治療前聯(lián)合系統(tǒng)應用糖皮質激素的患者在接受英夫利西治療后可停用糖皮質激素8個月。并且不論是合并炎癥性腸病的PG還是特發(fā)性PG，其療效無差異［6］。

1.2 阿達木：皮下注射，每2周1次，每次40 mg。其半衰期 10～20 d。Reddick等［7］報道 1 例用阿達木成功治療PG合并化膿性汗腺炎的患者。該患者使用英夫利西2個療程后出現(xiàn)明顯的輸液反應，之后予阿達木皮下注射，每周1次，第1周80 mg，第2周40 mg，以后每2周1次，每次40 mg?；颊叩?周皮損出現(xiàn)明顯好轉，第12周無活動性炎癥性皮損，皮膚病生活質量指數(shù)（DLQI）提示有良好療效，維持上述治療，患者無任何不良反應。Zippi等［8］研究發(fā)現(xiàn)，英夫利西聯(lián)合阿達木可以治療患有銀屑病、結節(jié)性紅斑以及GP的患者，并取得良好療效。

1.3 依那西普：體內(nèi)其半衰期3～5.5 d。皮下注射，每周1次，每次50 mg，或每周2次，每次25 mg。依那西普已經(jīng)被美國FDA批準用于治療類風濕性關節(jié)炎、銀屑病性關節(jié)炎、幼年性特發(fā)性關節(jié)炎、強直性脊柱炎和銀屑病。但目前多種炎癥性皮膚?。ò≒G在內(nèi)）也嘗試使用該藥物治療并取得可喜的療效。Guedes等［9］報道1例用依那西普成功治療沙利度胺抵抗的PG患者。該患者使用沙利度胺11個月，減量時出現(xiàn)手套襪套樣感覺異常和感覺減退，被迫停藥。之后6個月未進行任何系統(tǒng)治療，皮損再次復發(fā)，改用依那西普（每次25 mg）聯(lián)合氫化可的松和硫唑嘌呤，每周2次，第8周時患者無新發(fā)皮損出現(xiàn)，逐漸減量糖皮質激素并停用硫唑嘌呤，第24周皮損完全消退，停用糖皮質激素。在第13個月隨訪中皮損復發(fā)，再次使用依那西普獲得滿意療效，未出現(xiàn)不良反應。

2 TNF-α拮抗劑的不良反應

2.1 輸液反應和注射部位反應：輸液反應主要發(fā)生于靜脈滴注英夫利西單抗治療的患者中。表現(xiàn)為惡心、頭痛、瘙癢、眩暈、低血壓、呼吸困難、胸痛等。其中遲發(fā)反應發(fā)生的機制是由于機體將外源輸注的單克隆抗體作為“異體蛋白”，從而產(chǎn)生針對單克隆抗體的“二抗”——抗英夫利西抗體，發(fā)生抗原抗體反應，導致輸液反應發(fā)生并使藥物效能下降［10］。速發(fā)反應發(fā)生于3%～6%用英夫利西單抗治療的患者中，其皮膚表現(xiàn)為伴燒灼感的紅斑或蕁麻疹樣發(fā)疹，嚴重者可表現(xiàn)為紅皮病。大多數(shù)的速發(fā)反應僅需減緩輸液速度即可緩解癥狀［11］。在依那西普和阿達木單抗治療的患者中，第1個月內(nèi)注射部位反應的發(fā)生率分別為10%～20%和6%～12%，皮損表現(xiàn)為局部輕中度紅斑、瘙癢、刺痛或水腫，隨著注射次數(shù)的增多，這種反應逐漸減輕；少數(shù)患者在更換注射部位后，在初次注射部位再次出現(xiàn)皮損，其臨床特點類似固定性藥疹，這種現(xiàn)象稱為“記憶反應”［12］。

2.2 機會感染：4種TNF-α的拮抗劑依那西普、英夫利西單抗、阿達木單抗和賽妥珠單抗是目前比較肯定的能夠增加結核風險的生物制劑［13］。皮膚的感染包括傳染性軟疣、皰疹病毒感染、巨細胞病毒感染、皮膚癬菌感染、細菌感染（如毛囊炎、蜂窩織炎、丹毒等）。2007年美國風濕病學會報道，依那西普、英夫利西單抗、阿達木單抗的10萬人年感染率分別為 50.1、136 和 191.3。而 2010 年英國風濕病學會生物制劑注冊數(shù)據(jù)庫的結果顯示，依那西普、英夫利西單抗、阿達木單抗的10萬人年感染率分別為39、136、144［14］。

2.3 惡性腫瘤：有文獻指出英夫利西可能會加速未明的單克隆丙球病轉化為骨髓瘤［15］。有學者在2006年通過對用英夫利西和阿達木治療類風濕性關節(jié)炎患者中進行的大規(guī)模的Meta分析，結果顯示，TNF-α拮抗劑會增加患淋巴瘤的危險［16］。由于缺乏大樣本的前瞻性對照研究和長期隨訪，皮膚腫瘤與TNF-α拮抗劑的關系尚存在爭議，在接受TNF-α拮抗劑治療的患者，其原發(fā)病本身可能也與腫瘤發(fā)生有關［17］。

2.4 其他：不良反應包括全血細胞減少、充血性心力衰竭加重、誘發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、脫髓鞘病變等。TNF-α拮抗劑在治療銀屑病的同時，也可以誘發(fā)或加重銀屑病，或導致銀屑病樣皮損，其發(fā)生率0.6%～5.3%，可發(fā)生在初次治療后的幾天至 4 年內(nèi)［18］。

3 TNF-α拮抗劑存在的問題

3.1 盡管個例報告有一定療效，但目前較大的臨床觀察表明，TNF-α拮抗劑本身有誘發(fā)或加重肺間質病變的可能性，并有可能使患者的總體病死率增加，因此應謹慎使用［19］。TNF-α拮抗劑治療PG的有效性，需要大規(guī)模的隨機雙盲對照的臨床試驗加以證實。

3.2 需要排除誘發(fā)PG的基礎性疾?。翰糠諴G為特發(fā)性，但約有50%PG患者同時患有其他系統(tǒng)性疾病，主要包括炎癥性腸病、關節(jié)炎和血液系統(tǒng)惡性腫瘤等。診斷中需要排除腫瘤、血管炎、感染以及凝血功能異常等混雜因素［20］。其治療方案多種多樣，包括糖皮質激素、免疫抑制劑、靜脈輸注免疫球蛋白、生物制劑、高壓氧、手術治療，但不管采用何種方法，都需要同時積極治療潛在的基礎性疾病、防治各種并發(fā)癥的產(chǎn)生。

3.3 NF-α拮抗劑的藥物經(jīng)濟學問題：TNF-α拮抗劑作為新型生物制劑，價格昂貴。相比之下，傳統(tǒng)的糖皮質激素、免疫抑制劑可謂物美價廉，而且對PG具有相當?shù)寞熜?。那么在哪種情況下使用TNF拮抗劑呢？這是醫(yī)患共同面臨的實際問題。作為臨床醫(yī)生要根據(jù)患者病情、經(jīng)濟承受能力和當?shù)蒯t(yī)療機構的條件選擇可行的最佳的治療手段，以便能最大程度地控制和治療PG。

［1］Goodarzi H,Sivamani RK,Garcia MS,et al.Effective strategies for the management of pyoderma gangrenosum ［J］.Adv Wound Care （New Rochelle）,2012,1（5）:194-199.

［2］Rallis E,Koumantaki-Mathioudaki E,Tsiatoura A,et al.Pyoderma gangrenosum and tumor necrosis factor α agents［J］.Cutis,2013,92（4）:E1-2.

［3］蘇飛,晉紅中.腫瘤壞死因子α抑制劑在皮膚科的應用［J］.國際皮膚性病學雜志,2011,37（6）:356-359.

［4］Baglieri F,Scuderi G.Therapeutic hotline.Infliximab for treatment of resistant pyoderma gangrenosum associated with ulcerative colitis and psoriasis.A case report［J］.Dermatol Ther,2010,23（5）:541-543.

［5］Donmez S,Pamuk ON,Gedik M,et al.A case of granulomatosis with polyangiitis and pyoderma gangrenosum successfully treated with infliximab and rituximab［J］.Int J Rheum Dis,2014,17（4）:471-475.

［6］Dogra S,Kaur I.Childhood psoriasis［J］.Indian J Dermatol Venereol Leprol,2010,76（4）:357-365.

［7］Reddick CL,Singh MN,Chalmers RJ.Successful treatment of superficial pyoderma gangrenosum associated with hidradenitis suppurativa with adalimumab ［J］.Dermatol Online J,2010,16（8）:15.

［8］Zippi M,Pica R,De Nitto D,et al.Biological therapy for dermatological manifestations of inflammatory bowel disease ［J］.World J Clin Cases,2013,1（2）:74-78.

［9］Guedes R,Moreira A,Menezes N,et al.Treatment of thalidomide resistant pyoderma gangrenosum with etenercept ［J］.Acta Dermatovenerol Croat,2012,20（3）:175-180.

［10］Lee LY,Sanderson JD,Irving PM.Anti-infliximab antibodies in inflammatory boweldisease:prevalence,infusion reactions,immunosuppression and response,a meta-analysis ［J］.Eur J Gastroenterol Hepatol,2012,24（9）:1078-1085.

［11］Wee JS,Petrof G,Jackson K,et al.Infliximab for the treatment of psoriasis in the U.K.:9 years′experience of infusion reactions at a single centre［J］.Br J Dermatol,2012,167（2）:411-416.

［12］Papadavid E,Makris M,Dalamaga M,et al.Recall injection-site reactions to etanercept in a patient with psoriasis ［J］.Clin Exp Dermatol,2009,34（3）:414-415.

［13］Salvana EM,Salata RA.Infectious complications associated with monoclonal antibodies and related small molecules ［J］.Clin Microbiol Rev,2009,22（2）:274-290,

［14］Dixon WG,Hyrich KL,Watson KD,et al.Drug-specific risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register （BSRBR）［J］.Ann Rheum Dis,2010,69（3）:522-528.

［15］Teagle A,Hargest R.Management of pyoderma gangrenosum［J］.J R Soc Med,2014,107（6）:228-236.

［16］Binus AM,Qureshi AA,Li VW,et al.Pyoderma gangrenosum:a retrospective review of patient characteristics,comorbidities and therapy in 103 patients［J］.Br J Dermatol,2011,165（6）:1244-1250.

［17］Mercer LK,Green AC,Galloway JB,et al.The influence of anti-TNF therapy upon incidence of keratinocyte skin cancer in patients with rheumatoid arthritis:longitudinal results from the British Society for Rheumatology Biologics Register ［J］.Ann Rheum Dis,2012,71（6）:869-874.

［18］Ko JM,Gottlieb AB,Kerbleski JF.Induction and exacerbation of psoriasis with TNF-blockade therapy:a review and analysis of 127 cases［J］.J Dermatolog Treat,2009,20（2）:100-108.

［19］杜瑩玨,田真,姚珍,等.腫瘤壞死因子拮抗劑治療結締組織病相關肺間質病變的現(xiàn)狀［J］.中華風濕病學雜志，2010,14（11）:774-776.

［20］Goodarzi H,Sivamani RK,Garcia MS,et al.Effective strategies for the management of pyoderma gangrenosum ［J］.Adv Wound Care （New Rochelle）,2012,1（5）:194-199.

Application of tumor necrosis factor-α antagonists in the treatment of pyoderma gangrenosum

Wang Baihe,Xu Xiulian.
Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Xu Xiulian,Email:xxlqjl@163.com

Pyoderma gangrenosum （PG） is a chronic inflammatory dermatosis without specific therapies and definite pathogenesis.Recent researches have indicated that the occurrence of PG is associated with up-regulation of multiple cytokines including interleukin 8 （IL-8）,IL-6,IL-1β,tumor necrosis factor（TNF） and interferon gamma （IFN-γ）,of which,TNF-α is considered a key cytokine involved in the occurrence and development of PG.TNF-α antagonists can targetly block the production and action of TNF-α,and have been gradually applied to the treatment of PG with a favorable efficacy in clinics.At present,TNF-α antagonists mainly include infliximab,adalimumab and etanercept.

Pyoderma gangrenosum;Tumor necrosis factor-alpha;Antibodies,monoclonal;Therapeutic uses;Antagonists

壞疽性膿皮病（PG）是一種病因不明的慢性中性粒細胞性皮病，50%的患者同時伴有系統(tǒng)受累。臨床主要表現(xiàn)為慢性、復發(fā)性、破壞性、潛行性的皮膚潰瘍，伴有劇烈的疼痛，70%的患者皮損位于下肢。臨床分為4種亞型：潰瘍型、膿皰型、大皰型和增殖型。本病目前有多種治療手段，如局部藥物治療、系統(tǒng)糖皮質激素和免疫抑制劑治療、血漿置換等，但尚缺乏特效的治療方法。多項臨床研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子（TNF）α拮抗劑治療多種傳統(tǒng)藥物治療無效的疾病（如類風濕關節(jié)炎、銀屑病性關節(jié)炎、炎癥性腸?。┯休^好的療效。近來國外學者也嘗試應用TNF-α拮抗劑來治療PG，并取得了較好的療效。

1 TNF-α拮抗劑的種類及其在PG中的應用

TNF-α 是白細胞介素（IL）8、IL-1β、IL-6等促炎癥細胞因子的一種調節(jié)劑，血清中低水平的TNF-α可以保護機體抵御感染、腫瘤以及組織損害，同時在免疫系統(tǒng)保護中發(fā)揮重要作用。相反，過量的TNF-α水平會導致自身免疫性、炎癥以及免疫損傷等相關性疾病的發(fā)生。研究表明，PG與IL-8、TNF、IL-1β、IL-6以及干擾素γ等多種細胞因子的上調有關，其中TNF和IL-1β已引起人們的高度關注，TNF-α在PG中的高表達與PG的發(fā)展、復發(fā)等也有關［1］。新型生物制劑TNF拮抗劑通過靶向性抑制TNF的生物學活性，阻斷升高的TNF-α對中性粒細胞的聚集效應，促進潰瘍愈合，從而發(fā)揮治療作用［1-3］。TNF-α拮抗劑主要包括英夫利西單抗（infliximab）、阿達木單抗（adalimumab）、依那西普（etanercept）。近年來，已越來越多地用于PG等疾病的治療。

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.05.007

210042南京，中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院皮膚病研究所

徐秀蓮，Email：xxlqjl@163.com

2014-11-17）