惠云 胡文星 陳軍 劉娟 鄧德權(quán) 孔慶濤 桑紅

·綜述·

移植物抗宿主病的皮膚表現(xiàn)及治療進(jìn)展

惠云 胡文星 陳軍 劉娟 鄧德權(quán) 孔慶濤 桑紅

移植物抗宿主病是由移植物抗宿主反應(yīng)所引起的一種免疫性疾病，好發(fā)于同種異體造血干細(xì)胞移植的患者，少數(shù)發(fā)生于器官移植后的患者。常累及全身多個(gè)器官，皮膚黏膜最常受累且臨床表現(xiàn)多樣。急性移植物抗宿主病常出現(xiàn)麻疹樣及猩紅熱樣的皮膚改變，發(fā)熱、食欲不振等全身不適癥狀較重，且皮疹進(jìn)展較快，數(shù)日內(nèi)可出現(xiàn)中毒性表皮壞死松解癥或Stevens-Johnson綜合征等皮膚改變，而扁平苔蘚及硬皮病樣的皮損為慢性移植物抗宿主病最常見(jiàn)的皮膚表現(xiàn)。隨著近年來(lái)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)了較多新癥狀，如銀屑病樣、特應(yīng)性皮炎樣的皮疹，部分還會(huì)出現(xiàn)甲改變等癥狀。針對(duì)不同的臨床表現(xiàn)選擇合適的治療方法尤為重要，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑為傳統(tǒng)的治療，隨著治療學(xué)方法的進(jìn)展，逐漸認(rèn)識(shí)了新的治療移植物抗宿主病的方法，以便更好的解決臨床問(wèn)題。

移植物抗宿主??；皮膚表現(xiàn)；臨床方案；生物制劑；間質(zhì)干細(xì)胞移植

1.1 急性GVHD的臨床表現(xiàn)：是一種急性炎癥反應(yīng)的階段，一般掌跖部位首先出現(xiàn)紅斑，類似日曬傷反應(yīng)，或是濕疹樣或多形紅斑樣疹，皮疹逐漸累及全身，出現(xiàn)彌漫性紅皮病或中毒性表皮壞死松解癥（TEN）、Stevens-Johnson綜合征（SJS）等癥狀，伴瘙癢、脫屑，常伴有發(fā)熱、肢端水腫，肝脾腫大、轉(zhuǎn)氨酶升高等表現(xiàn)，根據(jù)皮損累及的范圍可將急性GVHD病程分為4級(jí)［1］：Ⅰ級(jí)為皮損累及范圍較小，全身體表面積<25%，Ⅱ級(jí)為皮損累及范圍25%～50%，Ⅲ級(jí)為全身體表面積累及范圍>50%，Ⅳ級(jí)為皮損累及范圍>50%，且伴有水皰、大皰、表皮松解甚至出現(xiàn)全身紅皮病或TEN樣的表現(xiàn)，且死亡率較高，文獻(xiàn)報(bào)道，急性GVHDⅢ級(jí)患者存活率 <30%，Ⅳ級(jí)的患者存活率 <10%［2］。Taguchi等［3］報(bào)道了1例少見(jiàn)的全身銀屑病樣皮疹改變的急性GVHD。

1.2 慢性GVHD的臨床表現(xiàn)：

1.2.1 特應(yīng)性皮炎樣疹：Wei等［4］報(bào)道了11例患者在接受造血干細(xì)胞移植后出現(xiàn)的慢性GVHD皮膚改變，表現(xiàn)為紅斑、丘疹、鱗屑，全身干皮癥狀明顯，伴瘙癢，實(shí)驗(yàn)室檢查外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多和血清IgE升高，組織病理檢查：表皮角化過(guò)度、角化不全、局灶的海綿水腫，散在角質(zhì)形成細(xì)胞的壞死，伴基底層的空泡化改變，真皮表現(xiàn)為血管擴(kuò)張，血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)伴少量散在的嗜酸性粒細(xì)胞和噬黑素細(xì)胞，真皮乳頭水腫明顯，結(jié)合臨床表現(xiàn)最終診斷為慢性GVHD。

1.2.2 環(huán)狀硬皮病樣疹：Alexander等［5］報(bào)道1例環(huán)狀硬皮病樣改變的慢性GVHD，皮疹首先于背部出現(xiàn)紅斑、環(huán)狀斑塊，伴皮膚的色素沉著斑，環(huán)狀斑塊逐漸向四周擴(kuò)散，皮膚變硬，逐漸累及前胸，組織病理結(jié)合臨床病史最終診斷為慢性GVHD。

1.2.3 結(jié)締組織病樣皮疹：慢性GVHD還可表現(xiàn)為增殖性紅斑狼瘡［6］，皮肌炎［7］、硬皮病、干燥綜合征、皮膚異色病樣的臨床表現(xiàn)。

1.2.4 甲改變：慢性GVHD的患者常出現(xiàn)甲營(yíng)養(yǎng)不良，表現(xiàn)為甲板變薄，出現(xiàn)縱嵴，表面粗糙、凹陷，也可出現(xiàn)甲板渾濁、變黃，失去光澤，類似于甲真菌病的表現(xiàn)，但甲真菌鏡檢和真菌培養(yǎng)均陰性，嚴(yán)重者還表現(xiàn)為無(wú)甲改變［1］。

1.2.5 眼損害：慢性GVHD還可侵犯眼瞼黏膜，表現(xiàn)出干眼癥，結(jié)膜炎、角膜炎等癥狀，最嚴(yán)重的眼部損害表現(xiàn)為干燥性的角膜結(jié)膜炎和絲狀角膜炎［8］，此外，還可出現(xiàn)瞼板腺功能障礙、鞏膜炎、結(jié)膜發(fā)紅和結(jié)膜出現(xiàn)瘢痕等癥狀。

1.2.6 其他：GVHD除好侵犯皮膚黏膜之外，還累及多個(gè)臟器，導(dǎo)致多個(gè)臟器功能的損害，如累及肺部，肺部出現(xiàn)閉塞性細(xì)支氣管炎，累及胃腸道，可能會(huì)出現(xiàn)吞咽困難，食管腔的梗阻，或食管上中段狹窄，損害肝臟可出現(xiàn)總膽紅素、堿性磷酸酶或肝酶升高，侵犯骨骼或肌肉可出現(xiàn)筋膜炎，關(guān)節(jié)僵直、攣縮，水腫等癥狀，血液系統(tǒng)方面尚可出現(xiàn)血小板減少，靜脈栓塞等表現(xiàn)。

2 GVHD的治療進(jìn)展

糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑是治療GVHD的傳統(tǒng)療法，但長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素可出現(xiàn)感染、血壓和血糖升高、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)，部分患者還可發(fā)展為糖皮質(zhì)激素抵抗性或激素依賴型GVHD，目前多種新的治療方法正在研究中。

2.1 抗代謝藥：

2.1.1 嗎替麥考酚酯：通過(guò)非競(jìng)爭(zhēng)性、可逆地抑制肌苷單磷酸脫氫酶，從而阻斷鳥(niǎo)嘌呤核苷酸的合成，還具有強(qiáng)效抑制依賴于嘌呤從頭合成途徑的T和B淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。嗎替麥考酚酯治療難治性GVHD的有效率>45%［9］。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估嗎替麥考酚酯治療GVHD的有效性，嗎替麥考酚酯每日2次，每次1 g，口服及靜脈給藥均可［10］，受試者的皮疹均得到有效改善。

2.1.2 噴司他丁：是一種核苷類似物，通過(guò)抑制腺苷脫氫酶殺死淋巴細(xì)胞，同時(shí)所產(chǎn)生的2′脫氧腺苷5′三磷酸也會(huì)引起淋巴細(xì)胞的凋亡。噴司他丁可較好改善苔蘚樣皮膚改變的GVHD，每日1.5 mg/m2，靜脈用藥，連續(xù)3 d，76%的患者癥狀明顯改善，但因較常發(fā)生感染，故噴司他丁不適用于伴有急性感染癥狀和肺部表現(xiàn)的 GVHD［11］。

2.2 甲氨蝶呤：有文獻(xiàn)［10］報(bào)道，甲氨蝶呤也可以用于治療GVHD，甲氨蝶呤5 mg/m2或7.5 mg/m2，每周1次口服，不良反應(yīng)主要有轉(zhuǎn)氨酶升高，用藥期間患者需定期監(jiān)測(cè)肝功能。

2.3 雷帕霉素靶蛋白抑制劑：西羅莫司是由鏈球菌屬產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有免疫抑制、抗腫瘤和抗真菌的特性。Couriel等［12］報(bào)道了在使用西羅莫司聯(lián)合他克莫司、糖皮質(zhì)激素治療難治性GVHD的35例患者中，口服西羅莫司2 mg/d，連續(xù)治療6個(gè)月評(píng)估病情，6例患者得到很好的療效，16例患者皮損部分好轉(zhuǎn)，63%患者對(duì)治療整體上有較好的反應(yīng)。西羅莫司每天1～4 mg口服，血清中西羅莫司的血藥濃度一般維持在4～12 ng/ml，急慢性GVHD均適用。

2.4 甲磺酸伊馬替尼：是一種耐受性較好的酪氨酸激酶抑制劑，能選擇性地抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β和血小板衍生因子途徑，從而減少真皮膠原纖維的產(chǎn)生。Magro等［13］采用伊馬替尼治療14例難治性硬皮病樣皮疹表現(xiàn)的慢性GVHD，結(jié)果50%的患者取得良好療效，同時(shí)也減少了糖皮質(zhì)激素的用量。伊馬替尼治療后的不良反應(yīng)主要包括骨髓抑制、呼吸急促、尿潴留等。給藥方法為每天100～200 mg，口服，如果患者耐受性較好，未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，劑量可增加到每天400 mg，主要用于治療慢性GVHD。

2.5 抗胸腺細(xì)胞球蛋白：主要用于治療糖皮質(zhì)激素依賴性急性GVHD，給藥方法每天10～15 mg/kg，靜脈給藥連續(xù)治療3～10 d后，開(kāi)始評(píng)估病情，較多患者獲得良好療效［10］。

2.6 生物制劑：

2.6.1 利妥昔單抗（美羅華）：是一種抗CD20的單克隆抗體，臨床試驗(yàn)已用于治療慢性GVHD［14］。Cutler等［15］報(bào)道用利妥昔單抗治療21例難治性GVHD，70%患者得到較好療效。一項(xiàng)薈萃分析表明，111例患者中，66%患者反應(yīng)良好，皮膚黏膜皮損得到改善［16］。用于治療慢性 GVHD，375 mg/m2，每周1次，靜脈給藥，4周后評(píng)估病情。

2.6.2 英夫利西單抗：主要用于治療急性GVHD，給藥方法為 10 mg/kg，每周 1 次，靜脈給藥［10］。

2.7 體外光分離置換法：該方法首先去除患者的白細(xì)胞，離心后分離出富含白細(xì)胞的血漿，然后注入光敏藥物8甲氧補(bǔ)骨脂素，同時(shí)暴露于中波紫外線中照射，光處理過(guò)的血漿重新注入患者體內(nèi)。暴露于UVA照射可引起外周血單核細(xì)胞的凋亡，照射后重新輸入患者血液中，其中樹(shù)突細(xì)胞參與免疫反應(yīng)，誘發(fā)抗炎癥細(xì)胞因子的活性和T細(xì)胞效應(yīng)。體外光分離置換法主要治療慢性GVHD，連續(xù)治療12周后療效較好，持續(xù)治療24周以上，皮疹會(huì)進(jìn)一步改善［17］。

2.8 間充質(zhì)干細(xì)胞：間充質(zhì)干細(xì)胞具有抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖、抑制可溶性細(xì)胞因子的釋放，以完成調(diào)控機(jī)體本身免疫反應(yīng)的臨床療效，還可以促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能，臨床主要用于急性GVHDⅡ～Ⅲ級(jí)的患者，首次輸注間充質(zhì)干細(xì)胞是在診斷急性GVHD的48 h內(nèi)。文獻(xiàn)報(bào)道，32例成人Ⅱ ～Ⅲ級(jí)GVHD患者隨機(jī)接受200萬(wàn)U或800萬(wàn)U/kg治療，94%的患者對(duì)治療反應(yīng)均較好［17-18］。

綜上所述，GVHD的臨床表現(xiàn)多種多樣，診斷該疾病需要臨床結(jié)合組織病理檢查。近年來(lái)GVHD的治療學(xué)方面也取得較大進(jìn)展，快速正確的診斷該疾病，有助于選擇合適的治療方法。

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Skin manifestations and treatment of graft-versus-host disease

Hui Yun,Hu Wenxing,Chen Jun,Liu Juan,Deng Dequan,Kong Qingtao,Sang Hong.
Department of Dermatology,Nanjing General Hospital of Nanjing Military Command,Nanjing 210002,China

Sang Hong,Email:shzwqzsl@163.com

Graft-versus-host disease （GVHD） is an autoimmune disease caused by graft-versus-host reaction,occurring most frequently in patients receiving allogeneic hematopoietic stem cell transplantation and occasionally in patients receiving organ transplantation.It often involves multiple organ systems,of which,skin and mucous membranes are the most frequently affected system with various clinical manifestations.Acute GVHD often appears as measles-or scarlet fever-like skin rashes with severe systemic symptoms such as fever and poor appetite,and may rapidly progress into toxic epidermal necrolysis （TEN） or Stevens-Johnson syndrome （SJS） in a few days.Lichen planus and sclerodermoid lesions are the most common clinical manifestations of chronic GVHD.With further understanding of this disease in recent years,some new manifestations have been observed,such as psoriasis-and atopic dermatitis-like skin lesions,as well as nail changes in some cases.It is especially important to select appropriate treatment protocols according to clinical manifestations.Glucocorticoids combined with immunosuppressive agents are a conventional treatment for GVHD,and innovative treatments have emerged with the development of therapeutics.

Graft vs host disease;Skin manifestations;Clinical protocols;Biological agents;Mesenchymal stem cell transplantation

移植物抗宿主?。℅VHD）是一種累及多器官的免疫性疾病，主要發(fā)生于異體造血干細(xì)胞移植術(shù)后，少數(shù)發(fā)生于實(shí)體器官移植后，GVHD的臨床表現(xiàn)多種多樣，可累及皮膚、胃腸道、指甲等器官，以皮膚的病變?yōu)樽畛Ｒ?jiàn)的特征。

1 GVHD的皮膚表現(xiàn)

GVHD分急性移植物抗宿主反應(yīng)和慢性移植物抗宿主反應(yīng)，既往的文獻(xiàn)以時(shí)間劃分界限，發(fā)生在移植后100 d之內(nèi)的稱為急性GVHD，發(fā)生在100 d以后的稱為慢性GVHD。目前該分類方法仍在應(yīng)用，但對(duì)于急慢性GVHD的定義也做了修改，廣義的急性GVHD包括一個(gè)急性炎癥反應(yīng)的階段，臨床表現(xiàn)也可能比較持久、反復(fù)發(fā)作。慢性GVHD包括經(jīng)典的慢性GVHD類型（如扁平苔蘚樣疹或硬皮病樣疹）和重疊綜合征（同時(shí)具有急性和慢性GVHD經(jīng)典的臨床表現(xiàn)）。

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.05.004

210002南京軍區(qū)南京總醫(yī)院皮膚科

桑紅，Email:shzwqzsl@163.com

2014-11-07）