王琪 張國毅 尹躍平

青春期前痤瘡的研究進展

王琪 張國毅 尹躍平

青春期前痤瘡是兒童期痤瘡的一種，多發(fā)生于7歲以后青春期體征出現(xiàn)以前，表現(xiàn)為以粉刺樣損害為主的皮損。其發(fā)病主要與青春期發(fā)育初期腎上腺功能初現(xiàn)引起的雄激素分泌增高有關(guān)，痤瘡丙酸桿菌感染及高雄激素血癥在痤瘡發(fā)病中也有重要作用。青春期前痤瘡的嚴重程度影響青春期痤瘡的發(fā)展，在診療時需仔細詢問病史及家族史。并做相應(yīng)的實驗室檢查以排除其他疾病影響引起高雄激素血癥性痤瘡。在治療時根據(jù)患兒年齡、皮損數(shù)量選擇合適的治療方法，治療方案盡量簡單。

尋常痤瘡；兒童發(fā)育；兒童；內(nèi)分泌系統(tǒng)；臨床方案

2 病因及發(fā)病機制

2.1 內(nèi)分泌因素：女孩8歲即可發(fā)生痤瘡，普遍認為，這種現(xiàn)象與年齡無關(guān)而是與青春發(fā)育的狀態(tài)有關(guān)。青春期發(fā)育由兩部分組成：①腎上腺開始成熟后出現(xiàn)的腎上腺功能初現(xiàn)，是腎上腺的青春期，指6～8歲腎上腺開始分泌腎上腺雄激素并逐漸增加的過程；②由下丘腦-垂體-性腺軸調(diào)節(jié)的卵巢或睪丸成熟為真正的青春期。目前認為，腎上腺功能初現(xiàn)和性腺功能初現(xiàn)是獨立的、分開的兩個成熟過程。腎上腺功能初現(xiàn)的發(fā)生時間有遺傳傾向，女孩6～7歲、男孩7～8歲時血循環(huán)中的脫氫表雄酮（DHEA）及硫酸脫氫表雄甾酮（DHEAS）開始增加，持續(xù)升高到青春期中期。DHEA與DHEAS的升高使體味改變陰毛出現(xiàn)，同時發(fā)生痤瘡。DHEA、DHEAS是雄激素的前體，可經(jīng)性激素結(jié)合蛋白為載體經(jīng)血循環(huán)進入皮脂腺細胞，經(jīng)細胞內(nèi)各種代謝酶的級聯(lián)作用產(chǎn)生活性雄激素睪酮和雙氫睪酮，他們與細胞核內(nèi)的雄激素受體相結(jié)合，激發(fā)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，引起相應(yīng)生物學效應(yīng)。在女性患兒中顯著升高的DHEAS與黑頭粉刺及炎性丘疹有關(guān)［6］。與患有中度痤瘡的女性患兒相比，重度痤瘡患兒的初潮時間更早，其DHEAS和總睪酮、游離睪酮的水平更高，但這些激素水平一般在正常范圍內(nèi)?？梢娫缙诘暮陬^粉刺及正常范圍內(nèi)高水平的DHEAS、游離及總睪酮是嚴重痤瘡并且是長期疾病的預(yù)警器。

2.2 痤瘡丙酸桿菌感染因素：痤瘡丙酸桿菌通過產(chǎn)生一些酶類，如酯酶、透明質(zhì)酸酶、蛋白酶，分解三酰甘油為游離脂肪酸，釋放組胺、短鏈脂肪酸、細胞趨化物質(zhì)等生物活性物質(zhì)參與痤瘡炎癥。有試驗證明，兒童8歲皮脂分泌開始增加并與痤瘡丙酸桿菌的定植平行發(fā)生［7］。有痤瘡傾向的兒童分泌皮脂的時間比沒有痤瘡的兒童發(fā)生早，推測可能的原因為痤瘡丙酸桿菌的定植更早。另有研究發(fā)現(xiàn)，痤瘡丙酸桿菌在鼻孔中的定植與年齡有關(guān)，然而在皮膚中的定植與青春期的狀態(tài)及是否發(fā)生痤瘡有關(guān)［8］?？梢姡畀彵釛U菌對青春期前痤瘡的發(fā)病起一定的作用。

2.3 其他疾病因素：一些疾病可以引起血循環(huán)中的雄激素水平升高，從而誘發(fā)痤瘡。這種高雄激素血癥性痤瘡，其過高的雄激素可能來源于腎上腺或卵巢（女孩）。功能性腎上腺源性的高雄激素血癥（過度腎上腺功能初現(xiàn)、與皮質(zhì)醇相關(guān)的腎上腺源性雄激素分泌過高）、庫欣綜合征、典型及非典型的腎上腺皮質(zhì)增生癥（CAH）、腺瘤及腫瘤都可以引起血循環(huán)中的雄激素升高［9］。痤瘡可能是男孩雄激素過高的唯一表現(xiàn)，如果痤瘡經(jīng)久不愈可能是非典型性CAH的指征。然而對于女孩來說，卵巢分泌雄激素過多可能與卵巢的良惡性腫瘤有關(guān)，更是與肥胖及胰島素抵抗相關(guān)的多囊卵巢綜合征引起［6，10］。

3 實驗室檢查

對常規(guī)治療抵抗的持續(xù)頑固性痤瘡患兒需要評估其激素異常情況。了解父母的痤瘡病史及毛發(fā)生長程度十分必要。即使是成人亦很少發(fā)生大面積的毛發(fā)生長現(xiàn)象，故當較小的兒童出現(xiàn)多毛癥時需要警惕［11］。先天性輕度高雄激素血癥存在家族聚集現(xiàn)象，需使用Tanner分期對青春期前兒童的發(fā)育狀態(tài)進行評估以了解其是否按時間順序出現(xiàn)青春期體征［5］。

青春期前痤瘡的篩選檢查包括血中的游離及總睪酮水平、DHEAS以及黃體生成激素/卵泡生成激素。DHEAS過高表明雄激素為腎上腺來源，當黃體生成激素/卵泡生成激素比值 >3時提示有多囊卵巢綜合征的可能［11-12］。

4 治療

青春期前痤瘡治療與尋常痤瘡的治療方法相似，但要注意根據(jù)皮損的類型、數(shù)量及發(fā)生部位進行個體化治療。青春期前痤瘡治療的最大問題是依從性差。通常，家長比患兒更關(guān)心病情的發(fā)展［13］，因此，在制定治療方案時盡可能簡單。

4.1 局部治療：聯(lián)合治療的療效顯著，任何治療方案都須配合局部抗粉刺類藥物，如維A酸類、過氧苯甲酰、壬二酸或水楊酸的使用。盡管痤瘡的治療指南并未認可維A酸類藥物外用于<10歲的兒童，但近期的研究表明，0.04%維A酸凝膠治療9～11歲兒童的尋常痤瘡安全有效［14-15］。根據(jù)患兒的耐受情況選擇外用維A酸類藥物的頻率及濃度。當用藥后自覺皮膚干燥時，可以減少使用頻率，并可縮減用藥時間，試驗證明，用藥后30～60 min將藥物洗掉仍然有效［16］。當出現(xiàn)炎癥性皮損時，局部外用抗生素合并過氧苯甲?？梢越档宛畀彵釛U菌的耐藥性。使用過氧苯甲酰洗劑可以減少藥物的接觸時間，可降低其刺激性并可避免其漂白頭發(fā)、衣物［8］。

4.2 系統(tǒng)治療：中國痤瘡治療指南（2014版）［17］推薦四環(huán)素類抗生素為治療成人痤瘡的首選抗生素。但由于四環(huán)素類藥物可影響兒童的骨骼及牙齒，建議>12歲的兒童服用。當患兒對常規(guī)治療抵抗或發(fā)生結(jié)節(jié)囊腫及有瘢痕危險的痤瘡時，建議口服維A酸類藥物治療。雖然美國食品藥品管理監(jiān)督局僅批準>12歲的兒童口服使用維A酸類藥物。但有維A酸類藥物用于 <12歲兒童的相關(guān)報道［18-19］。

4.3 激素治療：在兒童患者中，除非同時患有CAH、多囊卵巢綜合征或性早熟，一般很少進行激素治療。激素治療包括口服避孕藥、糖皮質(zhì)激素及抗雄激素性藥物。女性患兒口服避孕藥后通過刺激類固醇激素結(jié)合球蛋白，從而減少來自卵巢及腎上腺的游離睪酮。同時，雌激素可以通過抑制促性腺激素的分泌從而抑制卵巢分泌雄激素。去氧孕烯、諾孕酯聯(lián)合服用低劑量乙炔雌二醇證明有效［20］。由于避孕藥可導(dǎo)致骨垢提前閉合，故其僅用于初潮后月經(jīng)規(guī)律至少一年的女性患兒［2］。對于患有高雄激素血癥性難治性痤瘡的女性患兒，在服藥期間接受足夠的避孕咨詢時，可以給予抗雄激素類藥物如螺內(nèi)酯進行治療。腎上腺因素引起的痤瘡患者可口服低劑量的糖皮質(zhì)激素以提高臨床療效。但在進行腎上腺抑制治療時需定期進行促腎上腺皮質(zhì)激素刺激試驗以監(jiān)測腎上腺的抑制情況［6，11］。

5 結(jié)語

青春期前痤瘡是兒童期痤瘡的一種，在臨床工作中并不少見。目前認為，其發(fā)病主要與青春期發(fā)育初期腎上腺功能初現(xiàn)引起的雄激素分泌增高有關(guān)。鑒于青春期前痤瘡的嚴重程度影響青春期痤瘡的發(fā)展，在診療時需仔細詢問病史及家族史。并做相應(yīng)的實驗室檢查以排除其他疾病影響引起高雄激素血癥性痤瘡。在治療時根據(jù)患兒年齡、皮損數(shù)量選擇合適的治療方法，治療方案盡量簡單。口服異維A酸、激素等治療方法需謹慎使用。

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全國皮膚病理培訓(xùn)班及蘇魯浙病理年會通知

中國醫(yī)學科學院皮膚病研究所定于2015年10月在南京舉辦國家級繼續(xù)醫(yī)學教育項目全國皮膚病理培訓(xùn)班，內(nèi)容如下。

全國皮膚病理初級培訓(xùn)班：2015年10月17-20日。主要講授皮膚病理基礎(chǔ)知識，從臨床角度著手了解常見炎癥性皮膚病和皮膚腫瘤的組織病理特點，內(nèi)容包括淺表血管周圍浸潤性皮炎、肉芽腫、血管炎、水皰病、脂膜炎、表皮腫瘤、黑素瘤和淋巴瘤的組織病理，并配合大量閱片和臨床病例解析，是往皮膚病理方向發(fā)展的入門培訓(xùn)，并幫助皮膚科醫(yī)生提高臨床診斷能力。結(jié)業(yè)者授予國家繼續(xù)醫(yī)學教育學分8分。

全國皮膚病理高級培訓(xùn)班：2015年10月21-23日，重點講授皮膚淋巴瘤和附屬器腫瘤的組織病理診斷和鑒別診斷，并對歷屆皮膚病理年會的疑難病例進行回顧和討論。歡迎學員自帶病例和組織切片，有知名專家為你答疑解惑。結(jié)業(yè)者授予國家繼續(xù)醫(yī)學教育學分6分。

蘇魯浙皮膚病理年會：2015年10月24-25日在南京召開。對疑難皮膚病的病理診斷問題進行討論和交流，歡迎相關(guān)單位送片參會，會議授予Ⅰ類省級繼續(xù)教育學分。

咨詢和聯(lián)系方式：210042，南京市玄武區(qū)蔣王廟街12號皮膚病研究所病理科姜祎群、邵雪寶，電話：025－85478016，Email：pysblk@sina.cn或yiqunjiang@qq.com。

Prepubertal acne

Wang Qi,Zhang Guoyi,Yin Yueping.
Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Zhang Guoyi,Email:zhangguoyi1010@sina.com

Prepubertal acne,a kind of childhood acne,usually occurs from 7 years of age to the emergence of puberty signs in children.Comedo-like lesions are the main presentation of prepubertal acne.Its pathogenesis is mainly associated with increased secretion of androgen caused by adrenarche in early puberty.Furthermore,Propionibacterium acneinfection and hyperandrogenism also play important roles in the occurrence of acne.The severity of prepubertal acne can affect the development of acne,thus careful inquiry of medical history and family history is suggested for the diagnosis and treatment of acne.Also,relevant laboratory examinations are needed to exclude hyperandrogenism-associated acne caused by other diseases.Therapeutic strategies should be selected according to patients′age and the number of skin lesions,and be as simple as possible.

Acne vulgaris;Child development;Child;Endocrine system;Clinical protocols

痤瘡是一種常見的皮膚病，據(jù)調(diào)查11～30歲的人群中約70%曾患過此?。?］。痤瘡不僅可以發(fā)生在成年人，青春期發(fā)育前的兒童也可發(fā)生，青春期發(fā)育前發(fā)生的痤瘡統(tǒng)稱為兒童期痤瘡，可分為新生兒痤瘡、嬰兒痤瘡、學齡前兒童痤瘡、青春期前痤瘡［2］。青春期前痤瘡在臨床工作中并不少見，但其病因、發(fā)病機制及治療的研究較少。

1 發(fā)病情況

青春期前痤瘡多發(fā)生于7歲以后青春期體征出現(xiàn)前［3］。最常侵犯的部位是前額中部、鼻部和頦部，表現(xiàn)為以粉刺樣損害為主的皮損［4］。痤瘡是青春期成熟的第一個指征。黑頭粉刺可以在陰毛及乳暈或睪丸發(fā)育之前出現(xiàn)。青春期前痤瘡可以預(yù)測青春期痤瘡的嚴重程度。研究發(fā)現(xiàn)，青春期患嚴重痤瘡的女性患者在月經(jīng)初潮的3年前即可出現(xiàn)大量粉刺，皮脂分泌率增高。進入青春期后皮損增多，炎癥加重，多形成重度尋常痤瘡［5］。

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.05.009

210042南京，中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院皮膚病研究所

張國毅，Email:zhangguoyi1010@sina.com

本文主要縮寫：DHEA：脫氫表雄酮，DHEAS：硫酸脫氫表雄甾酮，CAH：腎上腺皮質(zhì)增生癥

2014-12-02）