唐彪 季必華

藥疹伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的研究進(jìn)展

唐彪 季必華

藥疹伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀，是一種特異性的嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為皮疹、發(fā)熱、淋巴結(jié)炎及內(nèi)臟系統(tǒng)受累（包括肝炎、心肌炎、腎炎、肺炎等）。目前為止其發(fā)病機(jī)制尚不確切，可能與多種因素有關(guān)，包括藥物代謝途徑、病毒感染與激活、免疫反應(yīng)及遺傳等。由于初發(fā)癥狀的非特異性，正確的診斷和治療往往被延遲，其死亡率高達(dá)10%～20%。及早診斷并停藥是治療的關(guān)鍵，糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白等綜合治療能夠降低藥疹伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀患者死亡率。

藥疹；嗜酸粒細(xì)胞增多；癥狀和體征；超敏反應(yīng)；皰疹病毒科感染；HLA抗原；診斷

2 致敏藥物

藥物是引起DRESS的主要原因，目前報(bào)道多達(dá)50多種藥物可引起DRESS。芳香族抗驚厥藥物（如苯妥因、苯巴比妥、卡馬西平）及磺胺類藥物是引起該綜合征的主要藥物，其他一系列藥物也可導(dǎo)致本病的發(fā)生，包括氨苯砜、別嘌醇、鈣通道阻滯劑、卡托普利、雷尼替丁、沙利度胺、柳氮磺吡啶、米諾環(huán)素、非甾體類抗炎藥、抗結(jié)核藥、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（扎西他濱、奈韋拉平）［3］。近年來(lái)陸續(xù)有新的藥物報(bào)道，2013 年，Shahbaz等［4］報(bào)道了首例盧非酰胺治療10 歲癲癇男孩后引起 DRESS。Samain 等［5］2014 年報(bào)道首例抗丙型肝炎病毒藥物波普瑞韋膠囊（boceprevir）引起DRESS。萬(wàn)古霉素、來(lái)那度胺、頭孢曲松等藥物也被證實(shí)可引起DRESS［6-8］。

3 發(fā)病機(jī)制

目前為止，DRESS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，通過(guò)抗驚厥藥物致敏病例研究發(fā)現(xiàn)，DRESS的發(fā)生與多種因素有關(guān)。目前公認(rèn)的有以下幾種假說(shuō)。

3.1 藥物代謝通路異常：藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究證實(shí)，芳香胺類抗驚厥藥物在體內(nèi)通過(guò)肝臟細(xì)胞色素P450（CYP-450）系統(tǒng)被代謝為芳香胺氧化物，后者被環(huán)氧化物水解酶或谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶解毒后，生成無(wú)毒的代謝產(chǎn)物。遺傳缺陷或其他因素引起的解毒功能的缺失導(dǎo)致有毒代謝產(chǎn)物的聚集，可直接產(chǎn)生細(xì)胞毒性，從而發(fā)出危險(xiǎn)傳導(dǎo)信號(hào)刺激靜止性T淋巴細(xì)胞活化，并且通過(guò)抗原提呈細(xì)胞誘導(dǎo)共刺激信號(hào)通路［9］。這些中間代謝產(chǎn)物可能刺激巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞以及T淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致多種細(xì)胞因子的釋放，從而激發(fā)機(jī)體發(fā)生免疫反應(yīng)。因而，藥物使用過(guò)程中，個(gè)體解毒系統(tǒng)的缺陷增加了罹患DRESS的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 病毒感染與再激活：DRESS與傳染性單核細(xì)胞增多癥臨床表現(xiàn)的相似性提示某些病毒感染可能是該病的激發(fā)器［9］。另外，DRESS特有的臨床表現(xiàn)不同于典型的藥物反應(yīng)，包括：①臨床癥狀的遲發(fā)性；②臨床特征和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)提示病毒感染；③停用可疑藥物后仍可出現(xiàn)病情惡化。近年來(lái)有研究已經(jīng)證實(shí)，人皰疹病毒（HHV）6與DRESS的發(fā)生存在密切相關(guān)，DRESS患者血清中HHV-6 IgG滴度水平與HHV-6 DNA表達(dá)水平的增高證實(shí)了HHV-6再活化，通常在皮疹出現(xiàn)后的2～3周能檢測(cè)到HHV-6［10］。散發(fā)病例報(bào)道提示除了 HHV-6，其他皰疹病毒如，HHV-7、EB病毒、巨細(xì)胞病毒、水痘-帶狀皰疹病毒均可在DRESS病程中被再激活。目前為止，僅在DRESS患者中檢測(cè)出HHV-6再活化，而在中毒性表皮壞死（TEN）、Stevens-Johnson綜合征（SJS）中檢測(cè)不出［11］。

皰疹病毒在DRESS發(fā)病過(guò)程中的具體機(jī)制尚不明確，目前的研究顯示有兩種可能性：首先，DRESS開始于特定藥物的免疫反應(yīng)，而藥物具有刺激T淋巴細(xì)胞的能力，在T細(xì)胞活化的過(guò)程中，細(xì)胞內(nèi)的病毒基因再活化，皰疹病毒在細(xì)胞中大量被激活。因此，藥物可激活針對(duì)皰疹病毒特異性的細(xì)胞及體液免疫應(yīng)答反應(yīng)。其次，病毒刺激T細(xì)胞與某些致敏藥物之間存在顯著的交叉反應(yīng)，這些藥物能導(dǎo)致病毒或藥物的特異性T細(xì)胞增殖，即使停藥后，因病毒抗原的持續(xù)存在導(dǎo)致免疫反應(yīng)不能終止［12］。Shiohara 等［11］推測(cè)，DRESS 的臨床癥狀不僅由藥物特異性T細(xì)胞單克隆擴(kuò)增介導(dǎo)，同時(shí)也由與藥物有交叉反應(yīng)的抗病毒T細(xì)胞調(diào)節(jié)?？山忉孌RESS患者在停藥后出現(xiàn)病情惡化的原因。

3.3 遺傳因素：多項(xiàng)研究顯示［13］，人白細(xì)胞抗原（HLA）位點(diǎn)與藥物超敏反應(yīng)的易感性之間存在強(qiáng)烈的遺傳相關(guān)性。Mallal等［14］在2002年首次研究了藥物敏感性與HLA型之間的關(guān)系，通過(guò)對(duì)HIV陽(yáng)性的白種人HLA型與抗病毒藥物阿巴卡韋發(fā)生超敏反應(yīng)的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，HLA-B*5701的表達(dá)與阿巴卡韋超敏反應(yīng)呈強(qiáng)相關(guān)性（P＜0.0001）。

研究證實(shí)，卡馬西平導(dǎo)致超敏反應(yīng)與攜帶HLA-B*1502變異型有關(guān)。HLA-B*1502在東南亞人群中表達(dá)較為普遍，而在歐洲人中，卡馬西平致DRESS與HLA-A*3101表達(dá)呈強(qiáng)相關(guān)［15］。一項(xiàng)大樣本研究將5 000例患者按照HLA單倍型進(jìn)行分類，其中攜帶HLA-B*1502變異型的患者給予卡馬西平的替代藥品，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著減少，沒(méi)有患者發(fā)生SJS或TEN，而在服用卡馬西平患者中這一發(fā)病率為0.23%。僅有6%的非HLA-B*1502攜帶患者出現(xiàn)輕度皮疹［16］。

別嘌醇是引起嚴(yán)重藥物反應(yīng)的主要藥物之一，HLA-B*5801與別嘌醇誘導(dǎo)的嚴(yán)重不良反應(yīng)的相關(guān)性首次在中國(guó)臺(tái)灣被鑒定［17］。文獻(xiàn)回顧及Meta分析顯示，HLA-B*5801與別嘌醇誘導(dǎo)的嚴(yán)重不良反應(yīng)之間存在顯著相關(guān)性。因此，別嘌醇被禁用于HLAB*5801陽(yáng)性患者。

泰國(guó)的研究顯示，奈韋拉平誘導(dǎo)DRESS患者中HLA-B*3505呈高頻表達(dá)［18］。日本學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，HLA-Cw8與奈韋拉平易感性相關(guān)［19］。近來(lái)，中國(guó)大陸麻風(fēng)患者治療研究顯示，HLA-B*1301與氨苯砜誘導(dǎo) DRESS 相關(guān)［13］。

4 臨床特征及診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前，對(duì)于DRESS尚無(wú)統(tǒng)一的國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)，由于其臨床癥狀遲發(fā)，缺乏特異性癥狀和體征，給臨床診斷帶來(lái)了困難。大部分患者以皮疹（87%病例）為首發(fā)癥狀，可表現(xiàn)為多種形態(tài)，包括麻疹樣疹、紅斑、水皰、大皰、膿皰、紫癜，多首先累及面部及軀干，逐漸波及全身，皮疹由斑丘疹發(fā)展為浸潤(rùn)性水腫性紅斑，甚至出現(xiàn)剝脫性皮炎。發(fā)熱是DRESS最常見(jiàn)的癥狀之一（90% ～100%），體溫多在38～40℃，同時(shí)伴有單個(gè)或多個(gè)淋巴結(jié)腫大（70%～100%）。DRESS患者血液中可見(jiàn)白細(xì)胞增多、嗜酸性粒細(xì)胞增多（30%）［9］、不典型淋巴細(xì)胞，這一結(jié)果往往要與單核細(xì)胞增多癥、血液系統(tǒng)疾病相鑒別［20］。

內(nèi)臟系統(tǒng)受累是DRESS的臨床特征之一，單個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)受累，包括，肝炎、間質(zhì)性腎炎、肺炎、心肌炎、心包炎、胰腺炎、腦炎、腦膜炎、腸炎、甲狀腺炎等，內(nèi)臟系統(tǒng)受累多與嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)。Bocquet等［1］首次提出了 DRESS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合藥疹、血液學(xué)異常及內(nèi)臟受累3條標(biāo)準(zhǔn)即可診斷。

日本藥物不良反應(yīng)研究機(jī)構(gòu)將HHV-6再活化作為DRESS診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，在癥狀出現(xiàn)第2～3周進(jìn)行抗HHV-6 IgG滴度檢測(cè)［9］。由于不同患者間存在臨床異質(zhì)性，且HHV-6 IgG滴度檢測(cè)的時(shí)機(jī)非常關(guān)鍵，錯(cuò)過(guò)最佳時(shí)間可能就檢測(cè)不出。同時(shí)，很多醫(yī)院和實(shí)驗(yàn)室無(wú)法進(jìn)行這一檢測(cè)，從而造成診斷困難。因此，日本這一標(biāo)準(zhǔn)尚未被普遍認(rèn)可。

2007年，歐洲藥物不良反應(yīng)研究機(jī)構(gòu)根據(jù)患者臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行評(píng)分，通過(guò)最終分值進(jìn)行臨床診斷。這一標(biāo)準(zhǔn)增加了組織病理及至少3項(xiàng)陰性生物學(xué)檢測(cè)結(jié)果，包括抗核抗體、血培養(yǎng)、肝炎病毒、支原體/衣原體，同時(shí)需要排除其他可能的鑒別診斷［12］。

由于DRESS臨床表現(xiàn)遲發(fā)多樣，且缺乏特異性和敏感性的診斷測(cè)試，臨床醫(yī)生需要根據(jù)患者臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果及自身經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行恰當(dāng)診斷，切不可按照標(biāo)準(zhǔn)生搬硬套，造成誤診或漏診而延誤治療。

5 治療

由于DRESS死亡率較高，及早診斷并停用可疑致敏藥物是治療的關(guān)鍵。其中兒童恢復(fù)往往更快更完全，而老年人常預(yù)后不佳。目前不主張經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素或抗炎藥物，以免引起藥物交叉反應(yīng)干擾臨床判斷［11］。

5.1 糖皮質(zhì)激素：輕癥患者無(wú)需使用糖皮質(zhì)激素，僅通過(guò)停用致敏藥物及對(duì)癥支持治療數(shù)周后即可恢復(fù)。而重癥患者需系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素及抗組胺藥物。給予患者潑尼松每天≥1～1.5 mg/kg或等量其他糖皮質(zhì)激素口服，患者癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)多在數(shù)天內(nèi)顯著改善。如若口服糖皮質(zhì)激素治療后患者癥狀持續(xù)加重，可選擇甲潑尼龍每天30 mg/kg靜脈沖擊治療3 d［9］。由于缺乏相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，目前是否予以大劑量糖皮質(zhì)激素治療DRESS尚存爭(zhēng)議。

5.2 靜脈注射丙種球蛋白（IVIG）：IVIG是從獻(xiàn)血者混合血漿中提取出的血漿衍生物，具有高濃度的IgG，具有抗病毒作用，可以抑制HHV-6等皰疹病毒的再活化。此外，IVIG能夠提高糖皮質(zhì)激素受體的敏感性，從而增強(qiáng)或協(xié)同抑制淋巴細(xì)胞活化，減輕免疫應(yīng)答反應(yīng)。IVIG治療重癥藥疹給予總量3～4 g/kg分3 d給藥，一般治療7 d后皮疹及系統(tǒng)癥狀顯著改善。

5.3 血漿置換療法：血漿置換可以濾除血清中藥物毒性代謝產(chǎn)物、可溶性的Fas配體、各種抗體及細(xì)胞因子，從而改善患者臨床癥狀。Alexander等［21］首次利用血漿置換療法成功治療對(duì)大劑量糖皮質(zhì)激素抵抗的兒童DRESS患者1例，經(jīng)過(guò)4個(gè)療程隔天一次的血漿置換后，患兒臨床癥狀及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)明顯改善。目前，血漿置換療法治療DRESS或類似疾病的相關(guān)研究不足，需要多中心隨機(jī)研究來(lái)證實(shí)其有效性。

5.4 免疫抑制劑：環(huán)孢素A和環(huán)磷酰胺是比較常用的免疫抑制劑，尤其是當(dāng)DRESS合并內(nèi)臟損害，且系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素?zé)o明顯療效時(shí)。Zuliani等［22］報(bào)道1例萬(wàn)古霉素引起的DRESS致急性腎功能衰竭患者，在糖皮質(zhì)激素減量后連續(xù)使用環(huán)孢素A 5 d，患者皮疹及腎功能迅速恢復(fù)。2010年，Laban等［23］報(bào)道了1例糖皮質(zhì)激素抵抗的DRESS患者，該患者合并腎臟及眼部受累，給予口服環(huán)磷酰胺治療6個(gè)月，患者所有臨床癥狀完全恢復(fù)，這也是環(huán)磷酰胺治療DRESS的首個(gè)病例。由于免疫抑制療法可增加患者感染及敗血癥風(fēng)險(xiǎn)，臨床使用時(shí)需謹(jǐn)慎。

5.5 其他治療：包括大量補(bǔ)液促進(jìn)藥物排泄、保護(hù)肝功能、保持酸堿平衡及電解質(zhì)紊亂等對(duì)癥支持治療。

6 結(jié)語(yǔ)

迄今為止，DRESS的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，大量研究證實(shí)其發(fā)病是藥物本身、病毒感染、免疫反應(yīng)、遺傳因素等多種因子綜合作用的結(jié)果。尤其是HHV再活化參與DRESS發(fā)病受到廣泛關(guān)注。由于缺乏特異性的診斷指標(biāo)和統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床醫(yī)師主要通過(guò)患者臨床特征和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行綜合考慮，及早診斷并制定綜合性治療方案。系統(tǒng)使用大劑量糖皮質(zhì)激素治療DRESS雖然仍有爭(zhēng)議，但目前仍為治療重癥患者的首選藥物。由于DRESS死亡率達(dá)10%～20%，需要臨床多中心大樣本研究進(jìn)一步闡明其發(fā)病機(jī)制，為提高藥物反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)能力及指導(dǎo)臨床安全用藥提供依據(jù)。

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Drug reaction with eosinophilia and systemicsymptoms

TangBiao,JiBihua.
Department of Dermatovenereology,Yijishan Hospital of Wannan Medical College,Wuhu 241001,Anhui,China

Ji Bihua,Email:jibihua@aliyun.com

Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms （DRESS） is a severe specific adverse drug reaction clinically characterized by rashes,fever,lymphadenitis and internal organ involvement（including hepatitis,myocarditis,nephritis,pneumonitis,and so on）.So far,its pathogenesis has remained unclear,and may be related to various factors,including drug metabolism pathways,viral infection and activation,immune responses and inheritance.Due to the non-specificity of initial symptoms,correct diagnosis and treatment of DRESS are often delayed,with a mortality rate of up to 10%-20%.Early diagnosis and drug withdrawal are the key to its treatment.Comprehensive therapy with glucocorticoids and intravenous immunoglobulin （IVIG）can reduce the mortality of patients with DRESS.

Drug eruptions;Eosinophilia;Symptoms& signs;Hypersensitivity;Herpesviridae infections;HLA antigens;Diagnosis

藥疹伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀（DRESS），又名藥物超敏反應(yīng)綜合征，是一種嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，在1996年由Bocquet等［1］正式命名。DRESS常表現(xiàn)為應(yīng)用致敏藥物2～8周后出現(xiàn)臨床癥狀，如發(fā)熱，皮疹，淋巴結(jié)炎，多臟器功能受累（包括肝臟、肺臟、腎臟、心臟、血液系統(tǒng)異常等）。目前，對(duì)于DRESS的診斷和治療尚存有爭(zhēng)議。

1 流行病學(xué)

DRESS在暴露人群中的發(fā)病率為1∶1 000～10 000，成人較兒童多見(jiàn)，無(wú)明顯性別差異。其精確的發(fā)病率尚不清楚，多數(shù)呈散發(fā)。國(guó)外報(bào)道其死亡率10%～20%，主要與爆發(fā)性肝炎致急性肝衰竭有關(guān)［2］。由于其死亡率較高，及早診斷并予以特異性治療是至關(guān)重要的。

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.05.014

241001安徽蕪湖，皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院皮膚性病科

季必華，Email:jibihua@aliyun.com

本文主要縮寫：DRESS：藥疹伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀，HHV：人皰疹病毒，TEN：中毒性表皮壞死，SJS：Stevens-Johnson 綜合征，HLA：人白細(xì)胞抗原，IVIG：靜脈注射丙種球蛋白

2014-09-28）