方亦澎 張振 陳向東

激光輔助透皮給藥技術(shù)應用于皮膚科的進展

方亦澎 張振 陳向東

激光具備精準、可控性高和技術(shù)成熟的優(yōu)點廣泛應用于臨床，在輔助透皮給藥技術(shù)時激光能通過改變皮膚屏障來提高藥物的滲透量和作用深度，其中剝脫性點陣激光因創(chuàng)傷小、不良反應少，能有效增加滲透率而作為首選。影響療效的主要因素可分為點陣激光的覆蓋率、能量及藥物的封包時間和相對分子質(zhì)量。在皮膚科臨床，剝脫性點陣激光輔助透皮給藥技術(shù)能有效提高皮膚基底細胞癌、光線性角化病和增生性瘢痕的療效，降低甲氨蝶呤治療銀屑病的藥物濃度，不論是動物實驗還是臨床試驗均證明其應用于一些皮膚病治療的可行性。

激光；物理化學現(xiàn)象；滲透；腫瘤，基底細胞；角化病,光化性；瘢痕；透皮給藥

光電技術(shù)是一項日臻發(fā)展成熟的技術(shù)，根據(jù)選擇性光熱作用原理被廣泛應用于臨床醫(yī)學，隨著科技的進步，通過不同激發(fā)物質(zhì)、脈寬、光斑形狀和大小等的結(jié)合，成就了目前皮膚激光美容領(lǐng)域的發(fā)展。因此，激光美容與皮膚科之間存在密不可分的關(guān)系，而如何結(jié)合光電技術(shù)和皮膚科現(xiàn)有的治療手段，是目前許多研究設(shè)立的目的。

1 激光聯(lián)合透皮給藥技術(shù)

在皮膚科領(lǐng)域，傳統(tǒng)的給藥方式主要有外用、口服及注射3種途徑，其中局限性皮損的治療主要以外用藥物為主。然而，表皮的屏障功能限制了外用藥物的滲透和療效，需要借助物理或化學方法來促進藥物滲透。透皮給藥技術(shù)是一類通過物理或化學方法來提高藥物滲透的技術(shù)，根據(jù)藥物進入血液循環(huán)與否可分為局部給藥和系統(tǒng)給藥，對于前者，透皮給藥能有效提高藥物局部作用的深度；后者透皮給藥能避開胃腸道對于藥物的首過效應，減少藥物使用量和降低藥物的不良反應。由于透皮給藥技術(shù)包括許多內(nèi)容，而激光具備精準、可控性高和技術(shù)成熟的特點且輔助透皮給藥有效、可行性高，可作為輔助透皮給藥的首選方法之一，因此，如何將激光輔助透皮給藥技術(shù)應用于臨床成為目前研究的熱點。

1.1 透皮給藥：在皮膚科領(lǐng)域外用藥物的應用非常廣泛，而皮膚角質(zhì)層的磚墻結(jié)構(gòu)成為藥物滲透皮膚最主要的屏障。目前認為，藥物滲透皮膚的途徑為細胞內(nèi)途徑、細胞間途徑和經(jīng)由皮膚附屬器滲透3種。根據(jù)原理的不同，提升藥物滲透率的方法大致可分為化學和物理兩類：

化學方法：目前常見的方法大致分為兩類，一類是改變皮膚滲透的皮膚促滲劑，根據(jù)成分的不同又分為天然促滲劑和合成促滲劑2種；另一類則為通過改變藥物性質(zhì)來增加滲透率，分為對于藥物本身進行修飾［1］和使用載體［2］兩類。

物理方法：從直流電離子導入法［3］、超聲導入法［4］到破壞角質(zhì)層提高滲透率的方法皆屬此類。其中破壞角質(zhì)層的方法包括膠布剝離法［5］、電穿孔法［6］、微針［7］和激光［8］等。

1.2 激光：激光輔助透皮給藥技術(shù)主要是通過破壞皮膚角質(zhì)層來提高滲透率，根據(jù)作用層次和目標的不同，激光可分為剝脫性和非剝脫性兩種類型。

1.2.1 剝脫性激光：根據(jù)光熱效應原理，此類激光直接造成皮膚由外向內(nèi)的氣化區(qū)，形成組織缺損來達到破壞皮膚屏障功能的目的，特點為術(shù)后會伴有結(jié)痂形成。

傳統(tǒng)模式：目前臨床常見的剝脫性激光為波長10 600 nm的CO2激光和波長2 940 nm的摻鉺釔鋁石榴石（Er:YAG）激光，多用于皮膚切割和磨削，具有精準性高和效率高的優(yōu)點，缺點為術(shù)后有瘢痕、紅斑及色素異常的可能。

點陣模式：剝脫性點陣激光（AFL）為包括目前常用的CO2點陣激光和Er:YAG點陣激光的一種微創(chuàng)型激光，其輔助透皮給藥機制主要是通過點陣方式形成微治療區(qū)來進行打孔式破壞，使皮膚角質(zhì)層形成許多微通道而作為給藥前的預處理，具有創(chuàng)傷和不良反應發(fā)生率遠低于傳統(tǒng)模式的優(yōu)點。關(guān)于兩種激光的比較，F(xiàn)arkas等［9］使用組織病理學的TUNEL染色法發(fā)現(xiàn)，CO2激光對于組織損傷的范圍遠大于 Er：YAG 激光，但 Choi等［10］發(fā)現(xiàn)，CO2點陣激光治療增生性瘢痕的改善率達49.8%，優(yōu)于Er：YAG點陣激光的28.2%，因此，選擇哪種激光治療需根據(jù)臨床經(jīng)驗和需求來進行全面評估。

在輔助透皮給藥方面，目前認為，影響藥物滲透的主要因素分別為治療密度、治療深度（能量）、藥物封包（覆蓋）時間和藥物的相對分子質(zhì)量。

治療覆蓋率：Bachhav 等［11］使用 Er：YAG 點陣激光在密度分別為 0、150、300、450 及 900 個/cm2時，利多卡因24 h的平均累積滲透量為（107±46）、（774 ± 110）、（1440 ± 344）、（1653 ± 437）和（1881±642）μg/cm2，發(fā)現(xiàn)在一定數(shù)量內(nèi)增加治療密度能有效提升藥物的滲透量。

治療深度：Bachhav 等［11］分別使用了 Er：YAG激光22.65、45.3、90.6和 135.9 J/cm2的能量，發(fā)現(xiàn)提高能量對24h利多卡因的累積滲透量無統(tǒng)計學意義，在使用最低能量（22.65 J/cm2）時滲透的利多卡因即可達到給與量的40%。使用不同藥物時也可出現(xiàn)同樣結(jié)果，Haak等使用AFL輔助給與光敏劑甲酯氨基酮戊酸時發(fā)現(xiàn)治療區(qū)深度（120、500、1 000、1 500 和 1 800 μm）對于組織熒光強度沒有影響［12］。

藥物封包（覆蓋）時間：對于使用剝脫性點陣激光輔助給予甲酯氨基酮戊酸時發(fā)現(xiàn)，使用剝脫性點陣激光將藥物封包時間從原本的3 h縮短至1 h就能達到同樣甚至更高的熒光強度，并隨著封包時間增加效果提高更明顯。與單純外敷3 h相比，剝脫性點陣激光輔助后封包2 h能提高5倍的熒光強度，3 h 達 7.5 倍［12］。

藥物相對分子質(zhì)量：Haak 等［13］發(fā)現(xiàn)，不同相對分子質(zhì)量在使用剝脫性點陣激光輔助透皮給藥時的滲透率均能有效提高，并認為大分子藥物使用剝脫性點陣激光輔助透皮給藥更有意義。

1.2.2 非剝脫性激光：雖然非剝脫性點陣激光對于皮膚角質(zhì)層不具有打孔式的破壞效應，但Lim等［14］發(fā)現(xiàn)，使用50個/cm2，能量50 mJ的波長為1 550 nm的鉺玻璃點陣激光后敷氨基酮戊酸，當時間＞180 min時皮膚熒光的提高具有統(tǒng)計學意義，推測可能是激光光熱效應改變了皮膚角質(zhì)層的通透性。波長1 064 nm的釔鋁石榴石激光可分為長脈寬和Q開關(guān)兩種模式，Liu等［15］認為，長脈寬模式主要通過光熱效應干擾皮膚角質(zhì)層的角質(zhì)形成細胞和角蛋白達到促滲目的，而Q開關(guān)模式促滲的機制以光機械效應為主，然而不論是哪種模式只要在不發(fā)生感染的前提下其促滲效果至少可維持1周。除上述兩種激光外，Lee等［16］發(fā)現(xiàn)，使用Q開關(guān)紅寶石激光可在肉眼看不到皮損的情況下提高5氟尿嘧啶藥物滲透率達5～10倍，并認為其作用原理與Q開關(guān)Nd：YAG相同，即利用了光的機械效應提高皮膚滲透性。

2 皮膚科應用進展

隨著醫(yī)藥科技的進步，在皮膚科領(lǐng)域中許多新藥物或新的治療方式也越來越成熟，但也有許多亟待解決的問題，激光聯(lián)合透皮給藥技術(shù)因具備提高外用藥物滲透率的優(yōu)點成為了目前較新的研究方向。

2.1 皮膚基底細胞癌：光動力療法（PDT）和外用咪喹莫特對于皮膚淺表型基底細胞癌具有較好的療效，特別適用于發(fā)生在特殊部位、多發(fā)性、皮損面積大、不宜采用手術(shù)或激光等治療的腫瘤患者，但對于藥物滲透較差的增厚性病灶則療效不佳［17］。為提高療效，F(xiàn)orster等［18］通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，使用 Er：YAG點陣激光預治療后外敷氨基酮戊酸的平均熒光強度為未使用激光的 7.3 倍。Lippert等［19］發(fā)現(xiàn)，PDT 術(shù)前使用點陣式CO2激光治療結(jié)節(jié)型基底細胞癌的療效優(yōu)于術(shù)前使用刮除術(shù)。在外用咪喹莫特方面，Lee等［20］發(fā)現(xiàn)，使用低能量 Er：YAG 點陣激光后外用咪喹莫特僅需常用濃度的1/125就能達到相同的療效。

2.2 光線性角化?。簩儆谝环N常見的上皮癌前病變，PDT是已納入的治療方法之一，但對于器官移植接受者的療效卻不理想。 Helsing等［21］聯(lián)合CO2點陣激光后發(fā)現(xiàn)能有效提升PDT的療效。臨床研究方面，Togsverd-Bo 等［22］統(tǒng)計了 212 處病灶后發(fā)現(xiàn)，Ⅰ級病灶使用激光輔助PDT的有效率為100%，優(yōu)于單獨PDT的80%，Ⅱ～Ⅲ級病灶也從單獨使用PDT的59%提升至88%。Ko等［23］的研究還有類似結(jié)果，在使用Er：YAG點陣激光輔助甲酯氨基酮戊酸-PDT的有效率及復發(fā)率為86.9%和9.7%，優(yōu)于單獨使用的61.2%和26.6%，差異具有統(tǒng)計學意義。

2.3 增生性瘢痕：Issa等［24］證明了AFL聯(lián)合超聲導入曲安奈德治療增生性瘢痕有效，值得一提的是，此療法比注射可使瘢痕更均勻的萎縮。對于應用AFL和曲安奈德，Yu等［25］發(fā)現(xiàn)，覆蓋率和深度的增加能有效提升藥物的累積滲透量。同樣的治療方式，Waibel等［26］對于療效進行0～3分的評分統(tǒng)計，定義為療效越好分數(shù)越高，其個別評分和總體評分的改善平均分如下：最低分為顏色的2.36，依次為總體的2.73，厚度的2.76和質(zhì)地的2.84。

2.4 銀屑?。杭装钡蕦τ谥委熴y屑病尤其伴有關(guān)節(jié)炎患者具有起效快、價格便宜和療效確切的優(yōu)點，可作為首選治療方法。然而由于大劑量甲氨蝶呤的應用或使肝臟損傷，因此在銀屑病的治療中如何局部給藥和減少累積用量成為了必須解決的問題。在外用方面，Lee等［27］指出，聯(lián)合使用Er:YAG激光時，隨著能量的增加甲氨蝶呤滲透能提升3～80倍以上，并且與口服給藥相比能使用較低的劑量來達到療效，從而減少藥物的不良反應。

3 結(jié)語

激光聯(lián)合透皮給藥技術(shù)主要是通過破壞皮膚角質(zhì)層的屏障作用來達到促滲的效果，在動物實驗和臨床試驗中均證明其對于增加滲透率的有效性和應用于臨床皮膚病治療的可行性。此技術(shù)具備高效、給藥均勻和深度可控的優(yōu)點，并提供了皮膚滲透性差的藥物一個新的給藥途徑。

激光方面，目前對于選用的激光和激光所使用的參數(shù)，特別是使用不同藥物時所需要使用的能量和密度以及如何降低此技術(shù)所引起的不良反應等都是深入研究的方向。然而由于激光儀器成本較高，經(jīng)濟成本也成為了必須考量的因素之一，如何衡量治療成本與療效是臨床上必須面對的問題。藥物方面，目前認為，現(xiàn)有皮膚科的外用藥皆可根據(jù)需求聯(lián)合此技術(shù)使用，然而刺激性或是毒性較強的藥物可能需要在劑量及濃度上進行調(diào)整，因此，對于藥物的劑型或是敷用時間需要進一步研究。

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海峽兩岸皮膚美容醫(yī)學高峰論壇會議通知

由中國醫(yī)學科學院皮膚病醫(yī)院（研究所）、南京醫(yī)學會和臺北醫(yī)學大學附設(shè)醫(yī)院主辦，臺灣海峽兩岸皮膚醫(yī)學暨醫(yī)學美容交流學會協(xié)辦的“海峽兩岸皮膚美容醫(yī)學高峰論壇”，定于2015年5月29-31日在南京市鐘山賓館舉行。會議內(nèi)容為皮膚美容醫(yī)學相關(guān)技術(shù)進展,包括激光、注射、皮膚外科等。同時舉行美容注射操作演示及技術(shù)指導。屆時將邀請海峽兩岸該領(lǐng)域的知名專家授課并答疑。會議注冊費：800元。聯(lián)系人：郭麗芳、曾榮；電話：13851684703，15850550353；Email：pysjgk@sina.cn。

第十一期全國皮膚組織病理學習班通知

第四軍醫(yī)大學西京皮膚醫(yī)院定于2015年10月16-25日舉辦第十一期皮膚組織病理學習班。本次學習班主要講述常見炎癥性和腫瘤性皮膚病的臨床和病理診斷，以病理讀片為主。授課對象：皮膚科醫(yī)師和病理科醫(yī)師。授課教師：高天文、廖文俊、王剛、李春英、馬翠玲、王雷、劉玲。授課地點：陜西西安第四軍醫(yī)大學西京皮膚醫(yī)院。注冊費：2 000元/人。食宿統(tǒng)一安排，費用回單位報銷。聯(lián)系人：楊海燕（15009254710；xjhaiyany@fmmu.edu.cn），請參加者提前和楊海燕秘書聯(lián)系，以便安排食宿。

皮膚科原料藥等供應消息

西安大唐醫(yī)藥銷售有限公司化工原料部常年供應皮膚性病科藥用輔料、各種性病病原體檢測試劑盒，最新醫(yī)用圖書、包裝材料等，品種齊全，價格低廉。為了回饋新老客戶對本公司的支持與關(guān)懷，定期舉辦制劑技術(shù)專業(yè)培訓，常年免費技術(shù)咨詢。顧偉程教授主編的《精編皮膚病學》一書，介紹我國常見皮膚病千余種，為適應臨床醫(yī)師需要詳盡收錄相關(guān)治療方法，32開本攜帶方便，每冊定價90元。歡迎來電、來函。電話：029-86265583，13991328466，地址：西安市北關(guān)正街33號，郵編710014，聯(lián)系人：李永靖、羅廣林，Email：lglzsj@163.com，QQ：406576437，778069730。

Application of laser-assisted transdermal drug delivery in dermatology

Fang Yipeng,Zhang Zhen,Chen Xiangdong.Department of Dermatology,Shanghai Ninth People's Hospital,Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai 200011,China

Lasers have been widely applied to the clinical setting due to high precision,high controllability and technological maturity.When assisting transdermal drug delivery,lasers can change the skin barrier to increase the amount of drugs permeated and depth of permeation of drugs.Ablative fractional lasers are the first choice for assisting transdermal drug delivery because of small damage,few adverse reactions and definite potential to increase permeability.The effect on transdermal drug delivery is mainly affected by wavelength range and energy density of fractional lasers as well as incubation time and relative molecular mass of drugs.In the dermatology clinic,ablative fractional laser-assisted transdermal drug delivery can improve the therapeutic effect on skin basal cell carcinoma,actinic keratosis and hyperplastic scar,and allow the reduction of methotrexate dosage in treating psoriasis.Both animal experiments and clinical trials have proved the feasibility to treat dermatoses using laser-assisted transdermal drug delivery.

Lasers;Physicochemical phenomena;Osmosis;Neoplasms,basal cell;Keratosis,actinic;Cicatrix;Transdermal drug delivery

Chen Xiangdong,Email:xdchen@medmail.com.cn

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.03.007

上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院課題（2012A06）

200011上海，上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院皮膚科

陳向東，Email:xdchen@medmail.com.cn

本文主要縮寫：Er:YAG：摻鉺釔鋁石榴石，AFL：剝脫性點陣激光，PDT：光動力療法

2014-04-07）