張　帆　黃一沁　保志軍

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·綜述·

幽門螺桿菌根除治療和胃癌預防的臨床研究進展

張帆黃一沁保志軍

摘要：幽門螺桿菌(Hp)是胃癌發(fā)生的主要危險因素之一。雖然近年來胃癌的發(fā)生率和病死率呈下降趨勢，但其仍居常見腫瘤的第5位，且在腫瘤相關的死因中占第3位。能否通過根除Hp來降低胃癌的發(fā)生率是近年來關注的熱點。此文對Hp與胃癌關系的臨床研究進展作一綜述。

關鍵詞：幽門螺桿菌；根除治療；胃癌；預防

作者單位：200040上海，復旦大學附屬華東醫(yī)院消化內科

1983年，Marshall和Warren首次從人胃黏膜中分離出幽門螺桿菌(Hp)，揭開了人們認識胃部疾病的新篇章。之后研究發(fā)現(xiàn)，Hp是胃炎、消化性潰瘍以及胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤等多種良惡性疾病的致病因素，并且與胃癌的發(fā)生密切相關。1994年世界衛(wèi)生組織正式將Hp列為Ⅰ類致癌因子[1]。胃癌是人類最常見的惡性腫瘤之一，確診時多數(shù)患者已進展至晚期，預后較差，嚴重威脅人類健康。能否通過根除Hp來降低胃癌的發(fā)病率，從而減輕疾病負擔是近年來關注的熱點。本文對Hp感染與胃癌的流行病學以及根除Hp以預防胃癌的臨床研究進展作一綜述。

1共識與指南

為了防治Hp感染以及預防胃癌，已有多個組織發(fā)布了不同版本的指南以指導臨床實踐?！队拈T螺桿菌感染的處理——Maastricht Ⅳ/Florence共識報告》[2]指出，Hp感染是胃癌重要的危險因素，根除Hp是降低胃癌發(fā)病率較有前途的策略。根除Hp可消除炎性反應，使萎縮進展減慢或停止，甚至可逆轉萎縮，但尚無證據表明根除治療能夠逆轉腸化生。根除Hp可降低胃癌發(fā)生的風險，且在癌前病變發(fā)生前進行根除治療能更有效地降低胃癌的發(fā)生率。在胃癌高發(fā)地區(qū)，根除Hp以預防胃癌的策略具有成本-效益比的優(yōu)勢。《第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》[3]和《中國慢性胃炎共識意見(2012年，上海)》[4]均指出，根除Hp可消除Hp相關性慢性胃炎的活動性，使慢性炎性反應程度減輕，防止胃黏膜萎縮和腸化生進一步發(fā)展，并可使部分患者的萎縮得到逆轉，亦有可能減緩癌變進程，降低胃癌的發(fā)生率。

2Hp的流行現(xiàn)狀

2.1概況

Hp是目前較常見的感染性疾病之一，全球Hp感染率>50%。Peleteiro等[5]研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染率具有明顯的地域差異，感染率較高的地區(qū)位于美洲中南部及亞洲(1990年至2000年，70%左右)，而澳大利亞及歐洲國家的感染率較低(15%～30%)，美國的感染率在30%左右。隨著經濟發(fā)展及衛(wèi)生水平的提高，Hp感染率呈明顯下降趨勢，這一趨勢在Hp感染率原本較高的國家中較為明顯，在感染率原本不高的發(fā)達國家中并不明顯。將不同地區(qū)胃癌的發(fā)病率相對照發(fā)現(xiàn)，胃癌高發(fā)病率地區(qū)的Hp感染率至少是低發(fā)病率地區(qū)的2倍[6]。

2.2日本的Hp感染率

中國與日本均為Hp感染率較高以及胃癌發(fā)病率較高的國家，日本的Hp流行趨勢和預防措施或可為中國提供借鑒。日本的Hp感染率顯著高于其他發(fā)達國家，但近年來呈明顯下降趨勢。Fujisawa等[7]采用隨機抽樣的方法調查了3個時間點的Hp血清陽性率，分別為1974年72.7%、1984年54@.6%和1994年39.3%。Ueda等[8]選取1997年至2013年的健康體檢數(shù)據對11 470名日本成人(20歲以上)的Hp感染現(xiàn)狀進行了橫斷面研究，結果表明Hp的平均感染率為男性43.2%、女性37.6%。此外，Hp感染具有明顯的地域差異，最低為北海道地區(qū)的29@.4%(可能與當?shù)赝晟频墓┧到y(tǒng)有關)，而山形地區(qū)則高達54.5%(可能與當?shù)厝玫募彝ソY構有關)。研究還發(fā)現(xiàn)，感染率與年齡呈正相關，在1940年至1949年出生的隊列中感染率較高(50%左右)，在隨后出生的隊列中感染率逐漸降低。該研究進一步表明日本的Hp感染率顯著下降，尤其是在年輕人群中，1980年以后出生隊列的感染率<10%。

2.3中國的Hp感染率

一項采用問卷調查和常用檢測方法進行的流行病學調查顯示，中國自然人群平均Hp感染率為54.76%，地區(qū)分布有明顯差異，廣東省現(xiàn)癥感染率(42%)最低，陜西省現(xiàn)癥感染率(64%)最高。感染率隨年齡增長而升高，升幅由快漸慢，50歲后感染率呈下降趨勢。受教育程度低、居住條件擁擠、經濟水平低下以及飲食不衛(wèi)生是Hp的易感因素，家庭成員內部相互傳播是重要的感染因素，而性別、地理位置、吸煙等與Hp感染的關系還有待進一步研究[9]。中國自然人群的Hp感染率與10年前無明顯變化[10]，但在兒童中已呈現(xiàn)下降趨勢。

2.4兒童Hp的感染現(xiàn)狀

Hp感染主要發(fā)生在兒童時期，且兒童期的感染很難自發(fā)清除，而成人的發(fā)病率取決于兒童期的感染率。因此，針對兒童Hp感染狀況的研究顯得尤為重要。

Okuda等[11]對日本某縣兒童進行了Hp感染狀況的調查，發(fā)現(xiàn)在2010年0～8歲的兒童Hp感染率為1.9%，1年之后對同一人群進行調查，Hp陽性率為1.8%，均明顯低于日本成人的感染率。該研究表明，日本兒童的Hp感染率已較低，1年之內發(fā)生的新感染較為少見。

但中國兒童的Hp感染現(xiàn)狀不容樂觀。有多中心流行病學調查顯示，中國兒童的Hp感染率為25@%～49%，平均41%，并以每年0.5%～1%的速度遞增[9]。近年來，有關中國兒童Hp感染流行病學調查的結果差異較大。岳玉林等[12]在南京地區(qū)進行的調查發(fā)現(xiàn)，2～14歲兒童的Hp感染率在50%左右(2011年51.33%、2013年49.48%，P>0.05)。而丁召路等[13]對北京市、廣州市、成都市無癥狀兒童的調查顯示，3個地區(qū)總的Hp感染率為6.8%，北京市(7.3%)、廣州市(6.7%)和成都市(5.6%)之間Hp感染率的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；北京地區(qū) 8～10 歲無癥狀兒童的Hp陽性率為10.2%，較北京地區(qū) 1991年(24.1%)和2006年(19.1%)同年齡段兒童下降(P<0.05)；農村明顯高于城市，學齡組高于學齡前組。不同地區(qū)調查結果的差異可能與調查方法、社會經濟狀況的差異有關?？傮w來說，中國兒童的Hp感染率依然偏高，與衛(wèi)生條件、經濟文化水平以及生活環(huán)境密切相關，中國將在一段時間內保持Hp高感染的狀態(tài)。

3胃癌的流行現(xiàn)狀

胃癌是一種嚴重威脅全球人類健康的高度侵襲性疾病。早期胃癌的5年生存率>90%，但由于早期胃癌缺乏典型的臨床癥狀，在未進行胃癌篩檢的國家有近80%的病例在診斷時已為晚期，使胃癌的5年生存率<20%。國際腫瘤研究機構發(fā)布的研究結果顯示，2012年約有100萬新發(fā)胃癌病例，發(fā)病率位居常見腫瘤的第5位，由胃癌造成的死亡在腫瘤相關的死因中占第3位[14]，較之前有所下降。70%以上的病例發(fā)生在發(fā)展中國家，而中國有40萬新發(fā)病例，占全世界的42%，其中有35萬例死亡。胃癌發(fā)病的危險因素有年齡、性別、高鹽飲食、腌制食品、Hp感染和遺傳因素等。近年來胃癌的發(fā)病率普遍呈下降趨勢[14-15]，這與冰箱的使用、新鮮水果和蔬菜的普及、煙草和食鹽的攝入量下降有關。但是在中國，這一下降趨勢并不明顯。文獻報道顯示，近30年來中國胃癌發(fā)病率維持在20/10萬左右，西北地區(qū)(甘肅、青海、陜西等)男性胃癌粗發(fā)病率甚至>100/10萬[16]。中國胃癌的發(fā)病率和病死率在惡性腫瘤中均居前3位，在世界范圍內也處于較高水平。一項流行病學調查表明，年齡、男性、高鹽高脂辛辣食物仍然是中國胃癌的高危因素[17]。

據統(tǒng)計，90%左右的非賁門腺癌與Hp感染相關[18]。在過去數(shù)十年間Hp的感染率呈下降趨勢，很大程度上解釋了胃癌發(fā)病率的下降[5]。然而在Hp感染者中只有不到1%發(fā)生胃癌，Hp感染被認為是胃癌的必要而非充分條件。Hp感染能夠引起胃黏膜內急慢性炎性細胞的長期浸潤，導致正常腺體的破壞和消失，繼而發(fā)生萎縮、腸化生、異型增生，主要在胃黏膜癌變的早期階段發(fā)揮作用。

4根除Hp對于降低胃癌發(fā)病率的臨床研究

胃癌的發(fā)生涉及多個環(huán)節(jié)、多個階段。由Hp感染導致的胃癌需要細菌特異性的毒力、宿主免疫反應、環(huán)境飲食因素的綜合協(xié)同作用，其中感染繼發(fā)的慢性炎性反應是胃癌產生和進展的核心步驟[19]。因此，理論上根除Hp可有效預防胃癌的發(fā)生。迄今為止，多個國家已開展了多項臨床研究以探討Hp根除治療能否降低胃癌或癌前病變的發(fā)生率。

4.1根除Hp對于降低胃癌發(fā)病率的作用

Ford等[20]報道了一項薈萃分析，將無癥狀的Hp感染者分為根除治療組和非根除治療組，隨訪各組胃癌的發(fā)生率并進行比較，最終納入有關6項隨機對照研究的9篇報道。其中有4項分別來自中國的福建長樂、山東煙臺和山東臨朐(2項)，另外2項來自同樣是胃癌高發(fā)區(qū)的日本和哥倫比亞，隨訪時間從4年至14.7年不等。其中哥倫比亞和山東臨朐[21]的研究顯示根除治療無效，另外4項研究則表明Hp根除治療可以降低胃癌的發(fā)生風險。匯總的數(shù)據顯示，在3 294例接受根除治療的受試者中有51例(1.6%)發(fā)生胃癌，在3 203例對照組受試者中有76例(2.4%)發(fā)生胃癌，相對危險度(RR)為0.66(95%CI: 0.46～0.95)。根除治療組與非根除治療組相比較，胃癌相關死亡的RR值為0.67(95%CI: 0.40～1.11)。該研究為根除Hp可降低胃癌發(fā)生率的觀點提供了進一步的證據。

Ford等[20]的薈萃分析進一步對在基線水平有癌前病變組和無癌前病變組進行亞組分析，結果均未顯示出Hp根除治療的益處。然而其中一項研究顯示，對基線時無癌前病變的受試者進行Hp根除治療可顯著降低胃癌的發(fā)生風險，提示在胃癌的發(fā)生過程中可能有一個不可逆點，在此之后進行根除治療將不能預防胃癌的發(fā)生[22]。另有研究表明，基線病情在腸化生及之后的癌前病變更可能進一步發(fā)展為胃癌，在此之前的胃黏膜改變(非萎縮性胃炎、萎縮性胃炎)則較少進展，因此腸化生可能是胃癌發(fā)展過程中不可逆的一點[23]。

4.2行根除治療的時機

Chen等[24]采用Meta分析的方法對上述觀點進行了驗證，研究納入了8項Hp根除治療對胃癌預防效果的隨機對照研究，并根據基線水平胃黏膜的病理變化分為非腸化生組(正常、非萎縮性胃炎和萎縮性胃炎)和腸化生組(腸化生和不典型增生)，隨后進行了亞組分析。薈萃結果顯示，治療組與對照組相比較，Hp根除治療可降低36%的胃癌發(fā)生風險(RR= 0.64，95%CI: 0.48～0.85)。亞組分析中，非腸化生組有類似的結果(RR=0.25，95%CI: 0.08～0.81)，而在腸化生組中根除治療未觀察到明顯療效(RR=0.88，95%CI: 0.59～1.31)。進一步的分析顯示，Hp根除治療對異時性胃癌(RR=0.52，95%CI: 0.31～0.87)的預防作用甚至高于胃癌(RR=0.70， 95%CI: 0.49～0.99)。提示對已經發(fā)生胃癌的患者進行Hp根除治療仍可減少第二原發(fā)胃癌的發(fā)生。

4.3可行性

Lansdorp-Vogelaar等[25]從經濟學角度對篩查和治療Hp感染以預防胃癌的臨床研究進行了薈萃分析，共納入10項原始研究，最終得出如下結論：在普通人群中篩查Hp以預防胃癌的花費少于5萬美元/獲得生命年(低于發(fā)達國家常用的成本效益值)。在不同研究之間的成本/獲得生命年變化較大，造成這一差異的主要原因在于不同地區(qū)的胃癌風險、Hp感染率、篩查及根除治療費用的差異。盡管一般認為在胃癌高危人群中進行篩查和根除治療比在低危人群中更具成本效益(如亞洲對比美國、男性對比女性、日裔美國人對比非裔美國人等)，但研究結果顯示在低危人群中篩查Hp仍具有一定的經濟學效益。血清學檢測和糞便抗原檢測比目前廣泛推薦的尿素呼氣試驗的效益更高。重復篩檢、重復治療或僅治療CagA表型的感染者并不具有更高的效益，因此，在普通人群中對成人進行1次篩查及治療即可。然而Hp篩查及根除治療帶來的其他益處如消化不良和消化性潰瘍的減少以及抗生素廣泛使用造成的不良反應不在本研究考慮范圍之內。此研究為Hp的篩查和根除治療提供了最新的成本效益方面的證據，并分別對不同種族、性別、年齡、Hp感染率的人群進行了深入分析，進一步的經濟學研究需考慮到Hp根除治療帶來的更廣泛的獲益及其不良反應的成本。

Pan等[26]對山東臨朐980個村莊的3萬多名居民進行了一項隨機對照干預試驗，結果表明，在這一胃癌高發(fā)地區(qū)Hp的現(xiàn)癥感染率為57.6%，呈緩步下降趨勢(1995年67.1%、2002年63.2%)；主要的不良反應為皮疹、惡心嘔吐、腹痛、腹瀉、頭痛、眩暈等，無嚴重的不良反應發(fā)生；在社區(qū)進行Hp根除治療是可行的，并且可以被社區(qū)居民所接受。此項大規(guī)模臨床研究表明，在中國胃癌的高發(fā)地區(qū)可推行以社區(qū)為基礎的Hp根除治療，然而相關的成本效益分析尚未見報道。

5預防胃癌的新策略

在2014年，世界衛(wèi)生組織就胃癌三級預防的現(xiàn)狀、Hp根除治療的成本效益及可行性等問題發(fā)布了新的工作報告[27]。報告指出，盡管晚期胃癌的預后較差，胃癌的疾病負擔較重，然而只有少數(shù)國家和地區(qū)(如日本、韓國、臺灣、智利等)開展了篩查項目。報告推薦各國應結合當?shù)氐募膊∝摀?、成本效益分析和根除治療的不良反應等，綜合決定是否推行全民Hp篩查和治療，但報告亦指出胃癌的防治已刻不容緩。

在2013年2月，日本將Hp根除治療納入了國家醫(yī)療保險范圍，成為世界上首個實施全民Hp篩查和治療的國家。在此基礎上，日本規(guī)劃了消滅胃癌的路線圖并加以實施[28]，具體如下：Hp陽性的慢性胃炎患者均接受根除治療，后續(xù)輔以定期內鏡監(jiān)測，計劃在10～20年內顯著降低胃癌的病死率。在2015年，韓國也制定了消滅胃癌的路線圖[29]，考慮在50歲左右的Hp陽性胃癌高?；颊咧羞M行根除治療。

6總結

中國是Hp高感染和胃癌高發(fā)的國家，部分地區(qū)的胃癌發(fā)病率較高。從臨床角度看，Hp根除治療將對社會衛(wèi)生保健帶來巨大的益處。日本已開展全國范圍內的Hp根除治療項目，韓國也在籌備中。中國幅員遼闊，人口眾多，社會經濟發(fā)展不平衡，Hp感染率和胃癌發(fā)病率的地區(qū)差異較大，推行全民Hp篩查和治療的策略任重道遠，在胃癌高發(fā)地區(qū)試行或許是今后的方向。同時，制定符合中國國情的早期胃癌篩查指南將更為迫切。

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(本文編輯：周駿)

(收稿日期：2015-02-25)

通信作者：保志軍，Email: xinyi8681@sina.com

基金項目：上海市科委醫(yī)學引導項目(134119a1700)，上海衛(wèi)生系統(tǒng)先進適宜技術推廣項目(2013SY049)

DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2015.06.004