王雪飛 李 立 郭玉紅,3 趙京霞,3,4 劉衛(wèi)紅,3,4 劉清泉,3,4

(1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京，100010；2 中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京，100700；3 中醫(yī)感染性疾病基礎(chǔ)研究北京市重點實驗室，北京，100010；4 北京市中醫(yī)研究所，北京，100010)

流感相關(guān)性腦病的研究進(jìn)展

王雪飛1李 立2郭玉紅1,3趙京霞1,3,4劉衛(wèi)紅1,3,4劉清泉1,3,4

(1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京，100010；2 中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京，100700；3 中醫(yī)感染性疾病基礎(chǔ)研究北京市重點實驗室，北京，100010；4 北京市中醫(yī)研究所，北京，100010)

流感相關(guān)性腦病是流感危重癥患者死亡的主要原因之一，但因病例數(shù)量較少、科學(xué)研究有限等原因，尚無針對該病的系統(tǒng)、深入的闡述。為了提高臨床醫(yī)生及科研人員對該病的認(rèn)識，文章廣泛收集國內(nèi)外流感相關(guān)性腦病的文獻(xiàn)資料，從概念、流行病學(xué)特征、診斷、鑒別診斷、發(fā)病機(jī)制、治療、預(yù)后、預(yù)防等幾個方面進(jìn)行了概述，以供同行參考。

流感相關(guān)性腦病；流感；綜述

流感相關(guān)性腦病(Influenza Associated Encephalopathy，IAE)是指在急性流感過程中伴隨中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的一種臨床綜合征，表現(xiàn)為快速發(fā)作的認(rèn)知障礙、精神狀態(tài)改變、意識消退、昏迷等。日本關(guān)于本病的報道較多[1-2]，歐洲、加拿大、美國也有零星報道[3]。我國2009甲型HlNl流感臨床病例調(diào)查協(xié)作組，在對全國多中心2009甲型H1Nl流感住院患兒的臨床特征調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，除嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥以外，流感相關(guān)性腦病也是患兒死亡的主要原因，應(yīng)該引起國內(nèi)醫(yī)生的高度關(guān)注[4]。該病起病較急，病情兇險，預(yù)后不良，但目前尚未得到廣泛認(rèn)知，我們在本文就IAE的概念、流行病學(xué)特征、診斷、治療、預(yù)后等進(jìn)行簡要介紹，旨在提高臨床醫(yī)生及科研人員對該病的認(rèn)識，并提起重視。

1 概念

流感病毒感染可引起人呼吸系統(tǒng)疾病，同樣可引起神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)并發(fā)癥。流感相關(guān)性腦病是指在急性流感過程中伴隨中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的一種臨床綜合征，其病情輕重不一，典型臨床表現(xiàn)為急性高熱后突發(fā)驚厥，起病1～2 d內(nèi)快速進(jìn)展至昏迷或死亡[2]。普遍認(rèn)為IAE臨床分型為瑞氏綜合征(Reye's syndrome)、出血性休克腦病綜合征(Hemorrhagic shock and encephalopathy syndrome)和急性壞死性腦(Acute Necrotizing Encephalopathy，ANE)，除此之外，也有報道兩種新的IAE臨床類型，包括輕型腦炎和雙向驚厥發(fā)作的急性腦病綜合征。以上幾種臨床分型的鑒別會在后文詳述。

2 流行病學(xué)特征

該病最早見于日本1988年的報道，被認(rèn)為是一種少見的流感并發(fā)癥，直到1995年后，流感相關(guān)腦病在日本被廣泛報道，顯示每年大約超過100例的兒童死于流感腦病。我國關(guān)于本病的報道相對較少，可能與大多診斷為病毒性腦炎有關(guān)。在2009甲型H1N1流感流行以后，關(guān)于本病的關(guān)注度逐年增加，我國和美國均有甲型H1N1流感合并神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[5-6]、病毒性腦炎[7]、急性壞死性腦病死亡[8]的病例報告出現(xiàn)。從致病的病毒來看，大多數(shù)流感相關(guān)腦病與甲型流感病毒(H3N2)感染有關(guān)，部分與甲型流感病毒(H1N1)或乙型流感病毒有關(guān)[2]。從年齡上看，流感腦病的發(fā)病以1歲為高峰，5歲以下兒童占81.8%，幾乎全部集中于幼兒期(1～6歲)，10歲以上兒童和成人少見，大多數(shù)患兒既往健康。因此幼兒是預(yù)防IAE的重點人群。從發(fā)病率來看，15歲以下兒童流感相關(guān)性腦病的發(fā)病率為0.6～1.1/10萬，4歲以下兒童為1.2～2.9/10萬。

3 診斷

3.1 臨床癥狀及分型診斷 IAE患者通常在流感癥狀出現(xiàn)后當(dāng)天或數(shù)天出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)異常癥狀。以發(fā)熱、意識改變、驚厥最常見，少數(shù)患者出現(xiàn)局灶性神經(jīng)受累癥狀如輕癱、失語、顱神經(jīng)麻痹和手足徐動癥。若流感患者持續(xù)神志改變≥24 h，即認(rèn)為并發(fā)腦病，腦病合并下列表現(xiàn)中的2項或2項以上即認(rèn)為并發(fā)腦炎：1)發(fā)熱≥38 ℃；2)局部神經(jīng)征；3)腦脊液淋巴細(xì)胞數(shù)升高；4)腦電圖提示腦炎；5)神經(jīng)影像學(xué)提示感染或炎性反應(yīng)[5]。

IAE的臨床分型多為一系列綜合征，無明確定義，可根據(jù)臨床癥狀和實驗室檢查進(jìn)行診斷[9]：瑞氏綜合征，除急性腦病癥狀外，以肝臟及其他臟器脂肪沉著、非黃疸性肝功能損害、血氨升高、低血糖等為特征。好發(fā)于5～15歲，常見于流感病毒或水痘病毒感染3～5 d后發(fā)病。病因包括后天性線粒體功能障礙、肝脂肪酸氧化功能低下所致的脂肪沉著及腦能量代謝異常導(dǎo)致的腦水腫，此外與水楊酸(阿司匹林)有關(guān)，停用水楊酸發(fā)病率劇減。腦脊液檢測大多正常，腦CT和MRI亦未見異常。急性壞死性腦病以雙側(cè)丘腦改變過為特征，多伴有醫(yī)師障礙、痙攣、肝功能損害，好發(fā)于1歲左右嬰幼兒，繼發(fā)于感染性疾病(流感或突發(fā)性發(fā)疹性疾病)，預(yù)后不良，病死率大30%，易留有嚴(yán)重后遺癥。CT和MRI可見雙側(cè)丘腦特征性對稱性水腫性壞死性改變。出血性休克腦病綜合征：特征性表現(xiàn)為高熱、休克、持續(xù)痙攣、DIC等，有時伴肝腎功能損害，夏季多發(fā)。輕型腦炎特征是胼胝體壓部暫時性損傷[10-11]，患者表現(xiàn)昏睡和驚厥發(fā)作，或者僅表現(xiàn)三叉神經(jīng)痛、頭痛或面部麻木和右上肢輕癱，預(yù)后好。雙向驚厥發(fā)作的急性腦病綜合征特征是病程中有2次驚厥發(fā)作，初次發(fā)作在發(fā)熱第1天出現(xiàn)為熱性驚厥癲癇持續(xù)狀態(tài)，4～6 d后驚厥再次發(fā)作，多為局部發(fā)作，在第2次驚厥發(fā)作時腦部MRI顯示額部或額頂部皮質(zhì)下腦白質(zhì)彌散降低，局部腦水腫，預(yù)后較好[12-13]。

3.2 實驗室特征 流感相關(guān)性腦病無特異性實驗室指標(biāo)變化。肝功能異常較常見，表現(xiàn)為天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，乳酸脫氫酶升高，血小板減少和凝血異常，均提示預(yù)后不良。報道的病例中有高血氨約為11%，但低血糖僅4%[2]。一組89例的流感相關(guān)性腦病的實驗室特征見表1[1]。

表1 流感相關(guān)急性腦病實驗室結(jié)果[例(%)]

腦脊液檢查90%的病例細(xì)胞數(shù)和蛋白都在正常范圍內(nèi)，9%～16%的病例腦脊液PCR或培養(yǎng)獲得流感病毒陽性結(jié)果[2]。

腦影像學(xué)檢查(CT、MRI)可發(fā)現(xiàn)水腫、出血或雙側(cè)丘腦病變，神經(jīng)影像學(xué)異常者預(yù)后不良[2]。流感相關(guān)性腦病腦影像學(xué)改變具有多樣性，Kimuro等[14]將流感相關(guān)腦病/腦炎患者的臨床和腦影像學(xué)結(jié)果分為5類：1)彌漫性腦皮質(zhì)受累；2)彌漫性腦水腫；3)雙側(cè)丘腦受累；4)感染后局部性腦炎；5)符合第2～4類影像學(xué)改變，有對稱性或彌漫性腦損傷，但腦脊液中無單核細(xì)胞升高，其中兩例尸解腦組織無炎癥的證據(jù)[15]。3例甲型H1N1流感并發(fā)ANE患者影像表現(xiàn)為多灶性、對稱性腦部損害，以雙側(cè)丘腦受累為特征，內(nèi)囊、豆?fàn)詈恕⒛X干及大小腦髓質(zhì)均可受累，病變區(qū)CT呈低密度，MRI呈長T1、長T2信號，DWI示雙丘腦中心區(qū)呈低信號，周邊呈高信號，ADC圖示中央呈稍高信號，環(huán)狀略低信號環(huán)繞[16]。

3.3 病理特征 有關(guān)流感相關(guān)性腦病腦組織的病理學(xué)報道較少，因絕大多數(shù)病例腦脊液中未找到病毒，目前認(rèn)為流感相關(guān)腦病的主要病理改變是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管損傷和血腦屏障破壞[2]，可見腦內(nèi)血管阻塞、微血栓形成、血管周圍出血和水腫，但無單核細(xì)胞浸潤的炎癥表現(xiàn)，這些改變尤其在腦干突出[17]。3例2009年甲型H1N1流感病毒相關(guān)性ANE腦組織病理觀察發(fā)現(xiàn)，患兒腦組織小膠質(zhì)細(xì)胞棘突消失變?yōu)閳A形，腦實質(zhì)神經(jīng)纖維呈脫髓鞘改變，小膠質(zhì)細(xì)胞處于激活狀態(tài)，產(chǎn)生TNF-α和IFN-α，腦組織未見淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤[18]。膠質(zhì)細(xì)胞異常增生可能是導(dǎo)致ANE發(fā)病的原因之一。

4 發(fā)病機(jī)制

流感相關(guān)性腦病的發(fā)病機(jī)制迄今尚未闡明，提出的假說包括病毒變異、細(xì)胞因子損傷、藥物影響(如非類固醇類消炎藥)以及流感病毒與其他病毒的雙重感染幾個方面[2]。雙側(cè)對稱性丘腦壞死性病變提示損傷的機(jī)制可能是血管損傷、感染中毒和(或)代謝損害[14]。流感病毒感染亦可影響腦組織脂肪在線粒體的氧化與代謝[19]。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，流感腦病病人血清MMP-9增高，MMP-2下降，提示MMPs可能參與了流感腦病的發(fā)病[20]。有動物實驗發(fā)現(xiàn)，流感病毒的感染可對小鼠神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生直接損傷作用，并誘導(dǎo)產(chǎn)生促炎癥細(xì)胞因子反應(yīng)為特征的炎性反應(yīng)[21]。但多項臨床研究發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)患者腦脊液細(xì)胞數(shù)不高[17,22]，提示可能非病毒直接侵害神經(jīng)系統(tǒng)而致病?？傊m然流感病毒能夠引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，但流感相關(guān)腦病的發(fā)病機(jī)制仍然不明確，需要更深一步的研究。

5 治療

目前尚無特異性治療,主要是對癥支持治療。關(guān)鍵是早期發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累，早期治療。隨著近些年人民對IAE認(rèn)識的不斷深入，在治療上也有了進(jìn)步。日本自2001年起采取聯(lián)合治療，包括抗病毒藥物、大劑量丙種球蛋白、激素沖擊、大劑量抗凝血酶III、頭部低溫和血漿置換，使病死率從2001年的30%降至2002年的15%[23]。Kawashima等[24]報道3例IAE患者經(jīng)甲基強(qiáng)的松龍和血漿置換治療后IL6急劇下降，均恢復(fù)良好無嚴(yán)重后遺癥。針對ANE，有學(xué)者應(yīng)用低溫療法聯(lián)合甲潑尼龍沖擊和烏司他丁[25]或聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白治療[26]取得良好療效。提倡早期開始激素沖擊療法，一旦出現(xiàn)DIC和(或)MOF，應(yīng)推薦血漿置換療法以清除各種類性細(xì)胞因子。金剛烷胺可以加速腦損傷后的康復(fù)。神經(jīng)氨酸酶抑制劑(例如奧司他韋)雖然不能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可能對流感相關(guān)腦病也有治療效果，因為有研究表明金剛烷胺和神經(jīng)氨酸酶抑制劑能抑制呼吸道細(xì)胞因子的釋放[2]，如果臨床可疑，可不等待實驗室結(jié)果，即給藥治療。

6 預(yù)后

該病的預(yù)后情況較差，與發(fā)病年齡、臨床類型、腦部影像學(xué)病變性質(zhì)、血清谷草轉(zhuǎn)氨酶和血小板水平有關(guān)，病死率26.5%～37%，存活者25%遺留嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[2]，影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)年齡較小的IAE患者，腦部CT或MRI異常更明顯而且后遺癥更嚴(yán)重，病死率更高。重度彌漫性腦水腫與嚴(yán)重腦損傷和腦死亡有關(guān)[27]。血清谷草轉(zhuǎn)氨酶明顯升高和血小板明顯降低是死亡的高危因素[28]。當(dāng)患者PLT<50×109/L時其病死率為82.8%，當(dāng)PLT≥50×109/L且<100×109/L時病死率為42.9%，而在PLT≥10×109/L時病死率僅為6.1%。當(dāng)患者AST>1000 U/L時其病死率為74.2%，當(dāng)AST>500U/L且<1000 U/L時為54.5%。當(dāng)AST≥100U/L且≤500U/L時為26.8%，在AST<100 U/L時病死率僅為9.8%。

7 預(yù)防

在1960—1993年期間，日本給大部分學(xué)齡兒童常規(guī)接種流感疫苗，從1994年這一計劃停止后不久就暴發(fā)流感且IAE明顯增多，1995—2000年期間，14歲以下兒童中每年IAE病死率明顯高于預(yù)期值[29]。因此對學(xué)齡兒童群體進(jìn)行流感疫苗接種可以降低IAE的發(fā)病率和病死率[30]。Shinjoh等[31]在動物實驗中發(fā)現(xiàn)疫苗接種和早期抗血清治療可以高效預(yù)防流感腦病死亡的發(fā)生。

綜上所述，流感相關(guān)腦病屬于流感并發(fā)癥中的危急重癥，隨著對該病認(rèn)識的深入，臨床醫(yī)生會更準(zhǔn)確的診斷該病，真正做到早預(yù)防，早發(fā)現(xiàn)，早干預(yù)，期待未來有更多詳實準(zhǔn)確的臨床病例及科研實驗的報道。

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(2015-10-08收稿 責(zé)任編輯：洪志強(qiáng))

Review of Influenza Associated Encephalopathy

Wang Xuefei1, Li Li2, Guo Yuhong1,3, Zhao Jingxia1,3,4, Liu Weihong1,3,4, Liu Qingquan1,3,4

(1BeijingChineseMedicineHospitalaffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing100010,China；2InstituteofBasicResearchinClinicalMedicine,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100700,China; 3BeijingKeyLaboratoryofBasicResearchonInfectiousDiseasesofTCM，Beijing100010,China；4BeijingInstituteofTraditionalChineseMedicine,Beijing100010,China)

Influenza associated encephalopathy (IAE) is one of the major cause of death in influenza infection. Due to inadequate cases and limited research, there is still no systematical studies about IAE. This paper gave a brief introduction of the concept, the epidemiological characteristics, diagnosis, differential diagnosis, pathogenesis, treatment, prognosis and prevention to provide the reference for clinical references.

Influenza associated encephalopathy; Influenza; Review

國家自然科學(xué)基金青年項目(編號：81503388)，北京市科委綠色通道項目(編號：Z141100006014056)

王雪飛(1980.1—),醫(yī)學(xué)博士，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院針灸中心主治醫(yī)師

劉清泉(1956—)，男，主任醫(yī)師，教授，E-mail：liuqingquan2003@126.com

R511.7

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.10.008