薛　巧，趙戰(zhàn)勤＊，劉會勝，薛　云，董發(fā)明（.河南科技大學動物科技學院動物病原微生物實驗室，河南洛陽47003；.醫(yī)學技術(shù)與工程學院微生物檢驗實驗室，河南洛陽47003）

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弗氏檸檬酸桿菌對動物和人致病性研究進展

薛巧1，趙戰(zhàn)勤1＊，劉會勝1，薛云2，董發(fā)明1
（1.河南科技大學動物科技學院動物病原微生物實驗室，河南洛陽471003；2.醫(yī)學技術(shù)與工程學院微生物檢驗實驗室，河南洛陽471003）

摘 要：弗氏檸檬酸桿菌在自然界廣泛分布，是一種典型的人-畜-魚共患病條件性致病菌，一般情況下不引起動物和人發(fā)病。近年來，陸續(xù)有報道弗氏檸檬酸桿菌強毒株也能引起動物敗血癥甚至急性死亡，且對水產(chǎn)動物的致病報道較多。人類可因弗氏檸檬酸桿菌感染而發(fā)生腹瀉、食物中毒和繼發(fā)感染。弗氏檸檬酸桿菌引起動物和人感染時有攜帶如β-內(nèi)酰胺酶等新型耐藥基因的可能，且發(fā)現(xiàn)有cfa、ST和SLT等多種毒力因子。綜合研究表明弗氏檸檬酸桿菌可能是一種尚未被人們充分認識的病原菌，且有危害加重的趨勢。因此，在動物和人類疾病防治中不能忽視弗氏檸檬酸桿菌。論文主要闡述了弗氏檸檬酸桿菌對動物和人的致病性方面取得的進展，旨在引起研究者對弗氏檸檬酸桿菌致病性的重視，并展望了弗氏檸檬酸桿菌未來研究的方向。

關(guān)鍵詞：弗氏檸檬酸桿菌；動物；人；致病性；耐藥

檸檬酸桿菌屬屬于腸桿科菌，是動物和人腸道內(nèi)的正常菌群，普遍分布在自然環(huán)境中，如土壤、水、污水及食物等，也是水體污染的重要細菌學指標之一［1］。根據(jù)DNA雜交試驗，檸檬酸桿菌屬可被分為11個基因種。其中，弗氏檸檬酸桿菌（Citrobacter freundii）和科氏檸檬酸桿菌（C.koseri）常與動物和人的感染有關(guān)。弗氏檸檬酸桿菌為該屬中的代表種，一般認為是一種條件性致病菌。弗氏檸檬酸桿菌周身鞭毛和菌毛，無莢膜，能在普通培養(yǎng)基上生長，生長能力強，是一種典型的人-畜-魚共患病條件性致病菌，動物和人均可感染致病性弗氏檸檬酸桿菌而發(fā)生腹瀉、食物中毒和繼發(fā)感染［1，2］。近年來，弗氏檸檬酸桿菌引起動物致病的報道較多且常引起動物敗血癥甚至急性死亡。產(chǎn)頭孢菌素酶（AmpC）、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）、金屬β-內(nèi)酰胺酶（MBLs）耐藥基因的弗氏檸檬酸桿菌分離株對人致病性的報道較多，而且出現(xiàn)復(fù)合產(chǎn)酶的泛耐藥菌株，其耐藥性日益嚴重。研究提示弗氏檸檬酸桿菌可能是一種尚未被人們充分認識的病原菌，且有危害加重的趨勢［3］。鑒于此，本文綜合近年來國內(nèi)外文獻報道，闡述了弗氏檸檬酸桿菌對動物和人的致病性研究進展，并探討了弗氏檸檬酸桿菌未來的主要研究方向。

1　弗氏檸檬酸桿菌對動物和人的致病性

1.1弗氏檸檬酸桿菌對水產(chǎn)動物的致病性

Sato等首次從水族箱養(yǎng)殖發(fā)病的翻車鲀分離到弗氏檸檬酸桿菌，發(fā)病魚主要表現(xiàn)皮膚腐爛、出血、腸炎等癥狀。隨后的多個研究均證實了弗氏檸檬酸桿菌能引起魚發(fā)病，先后有弗氏檸檬酸桿菌導(dǎo)致大西洋鮭魚、虹鱒、鮭魚、烏鱧、錦鯉、斑馬魚、鱘魚發(fā)病的報道［2，4］。病魚主要表現(xiàn)豎鱗、皮膚腐爛、腹腔積液和肛門紅腫等癥狀。2001年，李華等［5］首次報道了弗氏檸檬酸桿菌對河蟹具有致病性，部分病蟹肝胰腺、鰓嚴重腐爛，河蟹的開放式循環(huán)系統(tǒng)為弗氏檸檬酸桿菌在體內(nèi)擴散提供了條件，進而引起河蟹敗血癥甚至死亡。隨后，分別有弗氏檸檬酸桿菌導(dǎo)致紅螯螯蝦、中華絨蟹、中華鱉、三疣梭子蟹、中華鱉和克氏原螯蝦發(fā)病病例的報道［6-8］。其中，部分分離的弗氏檸檬酸桿菌攜帶定居因子抗原cfa基因。2011年，F(xiàn)ernandez A等［9］報道了弗氏檸檬酸桿菌導(dǎo)致新生劍吻鯨死亡的病例，主要表現(xiàn)為敗血癥病理變化。2013年，楊方園等［10］首次報道了弗氏檸檬酸桿菌導(dǎo)致花鰻鱺大量死亡，弗氏檸檬酸桿菌主要引起花鰻鱺鰓部化膿性炎癥，肝臟出血，膽囊腫大等病理性變化。

1.2弗氏檸檬酸桿菌對兩棲動物的致病性

2012年，高正勇等［11］報道了弗氏檸檬酸桿菌對大鯢存在致病性，其主要眼觀病理變化為腹水和皮下出血。其他器官沒有明顯病變。

1.3弗氏檸檬酸桿菌對哺乳動物的致病性

2004年，有弗氏檸檬酸桿菌引起獼猴［12］腹瀉的報道。弗氏檸檬酸桿菌還可引起仔豬和東北虎的腹瀉［11，13］，仔豬腹瀉是因食用弗氏檸檬酸桿菌污染的低價奶粉所致。弗氏檸檬酸桿菌為腸道正常菌群，在一定條件下會成為條件性致病菌，引起動物腹瀉。然而弗氏檸檬酸桿菌在腸道致病菌的培養(yǎng)中一般不被重視，常導(dǎo)致誤診。因此，在腹瀉動物糞便細菌分離培養(yǎng)時，不可忽視弗氏檸檬酸桿菌。2011年，Ewers C等［14］報道了弗氏檸檬酸桿菌對犬、貓和馬存在致病性，犬臨床癥狀為呼吸道感染、貓臨床癥狀為尿道炎，胸膜炎、馬臨床癥狀為創(chuàng)傷感染、呼吸道感染。其分離的弗氏檸檬酸桿菌攜帶超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）中的blaCTX-M-1和blaSHV-12類型。

弗氏檸檬酸桿菌對動物的致病報道起源于魚類［3］，全球均有弗氏檸檬酸桿菌對動物致病的報道，過去弗氏檸檬酸桿菌常常被認為腸道致病菌。近年來發(fā)現(xiàn)，臨床上毒力較強的菌株可能穿過腸道黏膜，進而在全身擴散傳播，引起機體系統(tǒng)感染，而不僅僅局限于腸道感染。由強毒株引起動物的感染常常較為嚴重，常引起動物敗血癥或者急性死亡。花鰻鱺、大鯢和劍吻鯨均為國家二級保護動物，然而其病害研究起步相對較晚，采用先進的儀器設(shè)備及分子鑒定的方法對病原進行系統(tǒng)研究比較缺乏。因此，在國家野生保護動物疾病防治中不能忽視弗氏檸檬酸桿菌的感染。

弗氏檸檬酸桿菌對水生動物的致病報道較多［3］，這可能與環(huán)境條件突變有關(guān)。尤其在大雨過后，地面上的弗氏檸檬酸桿菌大量增長并可隨水流入水中或者水中的弗氏檸檬酸桿菌大量滋生，水生動物可通過體表傷口或者經(jīng)口攝入大量病原菌而發(fā)病，一旦發(fā)病就會引起迅速擴散，引起大量動物死亡，常常引起嚴重的后果［5］。弗氏檸檬酸桿菌對哺乳動物的致病報道相對較少。哺乳動物可能因為食用大量污染的食物而感染弗氏檸檬酸桿菌，感染后常常引起腹瀉。一般情況下，弗氏檸檬酸桿菌不會導(dǎo)致哺乳動物大量死亡。

1.4弗氏檸檬酸桿菌對人的致病性

目前，對人源弗氏檸檬酸桿菌臨床分離株的了解少于動物和環(huán)境的分離株。近幾年，有弗氏檸檬酸桿菌導(dǎo)致人食物中毒，引起腹瀉的報道［14-15］。腹瀉是中毒癥狀之一，也可引起糞便中紅細胞、白細胞的數(shù)目增加和膿血便等，與痢疾癥狀類似，可能導(dǎo)致誤診，引起嚴重后果，因此醫(yī)護人員應(yīng)提高對弗氏檸檬酸桿菌的認識。同時應(yīng)將其納入食物中毒診斷標準中。弗氏檸檬酸桿菌還可引起很多其他的臨床癥狀，如尿道炎、傷口感染、壞死性膿瘡、腹膜炎、胰腺炎、壞死性筋膜炎、骨髓炎、肺炎、咽炎、腎炎、菌血癥和嬰兒腦膜炎、腦膿腫等［17-21］。

人類因致病性弗氏檸檬酸桿菌感染而發(fā)生腹瀉、食物中毒、繼發(fā)感染，并且弗氏檸檬酸桿菌可以引起人系統(tǒng)的感染，雖然尿道和腸道是最易感染的部位，但是弗氏檸檬酸桿菌也可感染其他部位，并不局限與尿道和腸道。因此，在人臨床病例中不能忽視弗氏檸檬酸桿菌的感染。弗氏檸檬酸桿菌臨床感染通常發(fā)生在年老病人體中，并伴隨患有膽囊炎、糖尿病、高血壓、前列腺炎或者腦血管疾病等疾?。?］。

2　弗氏檸檬酸桿菌的致病機制

弗氏檸檬酸桿菌具有鞭毛和菌毛，兩者均為細菌的黏附素，與細菌的黏附和侵襲有關(guān)，有助于細菌侵入機體后黏附于細胞表面，經(jīng)過定居、繁殖釋放大量內(nèi)毒素引起動物發(fā)病甚至死亡［22］。弗氏檸檬酸桿菌侵襲宿主由染色體上Fim AICDHFZYW基因簇編碼的一型菌毛介導(dǎo)，弗氏檸檬酸桿菌與大腸埃希菌fim BEAICDFGH基因簇差異較大，表明弗氏檸檬酸桿菌和大腸埃希菌的菌毛是由不同的祖先進化而來［23］。弗氏檸檬酸桿菌的進化，尤其是無毒或弱毒的弗氏檸檬酸桿菌是如何進化演變引起動物和人嚴重感染的機制值得進一步研究。

脂多糖為革蘭陰性菌特有的結(jié)構(gòu)，也是重要的致病因子。內(nèi)毒素和O-抗原為脂多糖的組成部分。前者為脂多糖的主要毒力成分，可以在細菌菌體裂解或活躍繁殖時釋放出來，進而引起宿主非特異性的病理和生理應(yīng)答，常造成人、畜內(nèi)毒素血癥和感染性休克，嚴重危害人畜的健康［24］。后者為革蘭陰性桿菌的菌體抗原，可調(diào)節(jié)前者的活性。目前對檸檬酸桿菌抗原結(jié)構(gòu)的研究較多，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的O-抗原種類有40多種，根據(jù)不同抗原種類可以將其分為不同的血清型，弗氏檸檬酸桿菌為其中的一種。該血清型有些菌株具有很強的毒力，有很強的感染動物和人的能力［1］。

弗氏檸檬酸桿菌還可能攜帶編碼OmpX-sfaABC ABC-鐵轉(zhuǎn)運系統(tǒng)、Tol-Pal內(nèi)膜蛋白系統(tǒng)和亞磅酸鉀抗性的毒力島［23］。OmpX-sfaABC ABC-鐵轉(zhuǎn)運系統(tǒng)最初在腸炎沙門菌中發(fā)現(xiàn)，缺失sfaA基因的腸炎沙門菌對Balb/c小鼠腸道黏附能力下降，對小鼠的毒力作用消失，表明鐵轉(zhuǎn)運系統(tǒng)對于細菌的致病性有極大的影響。弗氏檸檬酸桿菌染色體上也有可能攜帶編碼OmpX-sfaABC ABC-鐵轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的基因，這些基因的滅活，或者環(huán)境中鐵濃度的改變，可影響弗氏檸檬酸桿菌的毒力，該島對于弗氏檸檬酸桿菌在不同宿主體內(nèi)生存和致病具有重要意義。Tol-Pal內(nèi)膜蛋白系統(tǒng)為一種膽鹽抵御系統(tǒng)，由tolQRAB-pal基因簇編碼，除了能夠有效抵御膽鹽的清除作用，同時可以維持細菌膜的完整性，在致病性細菌中發(fā)揮著重要的作用。據(jù)報道，感染弗氏檸檬酸桿菌的病人往往患有膽囊炎，攜帶tolQRAB-pal基因簇的弗氏檸檬酸桿菌，能夠抵抗膽囊高膽鹽環(huán)境，為弗氏檸檬酸桿菌的傳播擴散進而成為致病菌提供了有利的條件。亞蹄酸鉀抗性，編碼亞蹄酸鉀抗性的基因簇為ter WZABCDEF，亞蹄酸鉀抗性原是腸致病大腸埃希菌的毒力因子，在弗氏檸檬酸桿菌中也有發(fā)現(xiàn)，該抗性在抵抗宿主的氧化應(yīng)激和宿主細胞吞噬溶酶體的過程中發(fā)揮了重要的作用，可以協(xié)助逃逸宿主的免疫應(yīng)答，增強了弗氏檸檬酸桿菌的適應(yīng)性，為弗氏檸檬酸桿菌的生存和成為致病菌創(chuàng)造了有利的條件［21］。

目前，有研究表明動物中分離的弗氏檸檬酸桿菌可能攜帶定居因子抗原cfa基因［6］、志賀毒素（SLT）基因［23］、blaCTX-M-1或blaSHV-12基因［14］。腹瀉病人中分離的弗氏檸檬酸桿菌可能攜帶志賀毒素（SLT）基因或耐熱腸毒素（ST）基因［23］，cfa、SLT和ST可能是引起腹瀉的主要原因。弗氏檸檬酸桿菌引起人感染時也常攜帶β-內(nèi)酰胺酶耐藥基因。德國［25］有弗氏檸檬酸桿菌攜帶blaIMP-8基因的報道，西班牙［26］有弗氏檸檬酸桿菌攜帶blaVIM-1報道，中國有弗氏檸檬酸桿菌攜帶blaNDM-1［17］、AmpC［18］和blaSHV-12、blaCTX-M-15、AmpC［27］多重耐藥基因的報道。印度［28］弗氏檸檬酸桿菌攜帶blaNDM-1、blaTEM-1、blaCMY、blaCTX-M-15、blaOXA-1、blaOXA-9和bla OXA-10多重耐藥基因的報道，無論弗氏檸檬酸桿菌是單產(chǎn)耐藥酶還是多產(chǎn)耐藥酶菌株，均對β-內(nèi)酰胺類藥物高度耐藥。弗氏檸檬酸桿菌如果同時產(chǎn)多種酶，將使細菌的耐藥表型變得更為復(fù)雜，給臨床治療帶來極大的困難。

除了上述毒力因子和耐藥基因，弗氏檸檬酸桿菌引起動物致病的原因可能與養(yǎng)殖環(huán)境有關(guān)，環(huán)境突變可使動物產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)、消耗大量能量和降低抵抗力等，從而引發(fā)弗氏檸檬酸桿菌感染［5］。醫(yī)院內(nèi)環(huán)境污染、濫用抗生素、尿道內(nèi)置導(dǎo)管、感染HIV、器官移植和使用免疫抑制劑等均可引起人感染弗氏檸檬酸桿菌［23］。

弗氏檸檬酸桿菌引起動物和人的致病機制由上述已報道的毒力基因或耐藥基因引起的，還是由目前沒有發(fā)現(xiàn)的其他毒力基因或耐藥基因引起的尚不完全清楚。

3　弗氏檸檬酸桿菌感染的預(yù)防、診斷和治療措施

3.1弗氏檸檬酸桿菌感染的預(yù)防措施

動物的機體免疫力在抵抗細菌感染中發(fā)揮著重要作用［29］。弗氏檸檬酸桿菌為條件性致病菌，因此，在養(yǎng)殖生產(chǎn)中，要及時對養(yǎng)殖場地進行消毒，同時搞好日常管理，保持養(yǎng)殖環(huán)境的穩(wěn)定是預(yù)防弗氏檸檬酸桿菌感染動物的關(guān)鍵措施。弗氏檸檬酸桿菌對多種消毒液均敏感，如用生石灰粉灑在養(yǎng)殖區(qū)，能很好的預(yù)防包括弗氏檸檬酸桿菌在內(nèi)的多種病原菌的傳播，應(yīng)值得廣泛應(yīng)用［5］。

弗氏檸檬酸桿菌對水產(chǎn)動物致病性報道較多，且常常引起動物嚴重的大量死亡。水產(chǎn)養(yǎng)殖人員更應(yīng)做好預(yù)防措施，尤其是在大雨過后，地面上的弗氏檸檬酸桿菌可能會大量增殖，隨著水流進入養(yǎng)殖池內(nèi)，可以引起動物感染發(fā)病。

鍛煉身體、增強體質(zhì)和提高免疫力也可減少弗氏檸檬酸桿菌對人的感染幾率。同時相關(guān)部門應(yīng)加強冷葷食品監(jiān)管，提高餐飲業(yè)環(huán)境和工作人員衛(wèi)生等，可減少弗氏檸檬酸桿菌食物中毒的發(fā)生［15］。醫(yī)院內(nèi)感染弗氏檸檬酸桿菌的報道較多，因此醫(yī)院要做好醫(yī)用器械和環(huán)境消毒，提高公共衛(wèi)生。同時病人也要保持個人衛(wèi)生，提高預(yù)防傳染病的意識。

3.2弗氏檸檬酸桿菌感染的診斷措施

弗氏檸檬酸桿菌引起動物和人感染時沒有特征性的病變，其菌落易與腸桿菌科細菌特別是大腸埃希菌混淆，且不易大腸埃希菌感染區(qū)分。因此，僅以臨床癥狀很難確定是否為弗氏檸檬酸桿菌感染。目前對弗氏檸檬酸桿菌感染的診斷主要依靠弗氏檸檬酸桿菌的分離鑒定，其鑒定方法主要有16SrRNA基因序列的擴增和全自動微生物鑒定儀的鑒定等［4，6，7，11］。

3.3弗氏檸檬酸桿菌感染的治療措施

藥敏試驗結(jié)果顯示，弗氏檸檬酸桿菌對多種藥物均高度敏感，如喹諾酮類和氨基糖苷類藥物［8］。但是臨床上也有不同程度的耐藥菌株，不同菌株對藥物敏感性的差別可能較大［7］。應(yīng)根據(jù)藥敏試驗結(jié)果有針對性的選擇藥物，才能取得良好的治療效果。然而對于弗氏檸檬酸桿菌引起的動物疾病，僅僅依靠藥物治療，效果不能達到最好，應(yīng)當藥物治療和預(yù)防措施相結(jié)合［5］。

弗氏檸檬酸桿菌引起人疾病的治療大多采用抗生素治療。不攜帶耐藥基因的弗氏檸檬酸桿菌對慶大霉素、環(huán)丙沙星、美羅培南和亞胺培南等多種抗生素均敏感。攜帶頭孢菌素酶（AmpC）和超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）的人源弗氏檸檬酸桿菌大部分對慶大霉素、環(huán)丙沙星、美羅培南和亞胺培南敏感［3］。攜帶金屬β-內(nèi)酰胺酶（MBLs）的人源弗氏檸檬酸桿菌大部分對亞胺培南西司他丁、替加環(huán)素或者黏菌素敏感。用這些抗生素及時治療能取得很好的治療效果［30］。攜帶多重耐藥基因的菌株治療較困難，有些菌株仍對替加環(huán)素或者黏菌素敏感［3］。不同菌株對藥物敏感性的差別可能很大，臨床上應(yīng)根據(jù)藥敏實驗結(jié)果合理選用藥物治療。

4　展望

弗氏檸檬酸桿菌對動物和人致病性的研究表明目前對弗氏檸檬酸桿菌致病性的了解還不全面，其存在的主要問題及風險體現(xiàn)在：①弗氏檸檬酸桿菌常被認為是引起腹瀉的條件致病菌之一。然而弗氏檸檬酸桿菌有引起動物和人敗血癥、死亡的報道，表明弗氏檸檬酸桿菌有毒力增強的趨勢。②目前已報道的毒力因子及β-內(nèi)酰胺酶基因是否為引起弗氏檸檬酸桿菌毒力增強的原因及其對動物和人的致病機制有待進一步研究；③攜帶β-內(nèi)酰胺酶基因的弗氏檸檬酸桿菌存在動物、人或者動物與人之間相互傳播的可能性，從而引起動物和人感染的暴發(fā)，造成養(yǎng)殖業(yè)和人類的極大損失。因此，未來的重要研究方向包括：①弗氏檸檬酸桿菌毒力基因的檢測。由于現(xiàn)階段弗氏檸檬酸桿菌對動物的致病性研究主要在分離鑒定基礎(chǔ)上，對強毒株的毒力基因的研究較少，毒力較強的菌株常引起動物敗血癥甚至急性死亡，隨著新一代高通量測序技術(shù)的不斷發(fā)展，應(yīng)對強毒株毒力基因進行檢測，探討弗氏檸檬酸桿菌對動物的致病機理，獲得更加客觀且全面的結(jié)果。②弗氏檸檬酸桿菌檢測方法的建立?，F(xiàn)階段對弗氏檸檬酸桿菌檢測較多的是16SrRNA檢測方法，該檢測方法耗時長，應(yīng)對弗氏檸檬酸桿菌其他檢測方法進一步研究。③動物源弗氏檸檬酸桿菌攜帶blaNDM基因的監(jiān)測?，F(xiàn)階段還沒有動物攜帶blaNDM基因的報道，應(yīng)對臨床分離的耐藥菌株進行系統(tǒng)的研究，探討人與動物交叉感染blaNDM基因的可能性，為全面認識弗氏檸檬酸桿菌和blaNDM耐藥基因在動物中的傳播風險及防控提供重要依據(jù)。

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Progress on Citrobacter freundii Pathogenicity in Animals and Humans

XUE Qiao1，ZHAO Zhan-qin1，LIU Hui-sheng1，XUE Yun2，DONG Fa-ming1
（1.Labo f Veterinary Microbiology，College of Animal Science and Technology，Henan University of Science and Technology，Luoyang，Henan，471003，China；2.Labo f Medical Engineering，College of Medical Technology and Engineering，HenanU niversity of Science and Techology，Luoyang，Henan，471003，China）

Abstract：Citrobacter freundii，which distributes extensively in the nature，is a kind of typical human-domestic animal-fish opportunistic pathogens and generally can not cause animal and human disease.In recent years，strong virulence strains frequently cause septicemia and acute death of animals，especially for aquatic animals.Citrobacter freundii can also cause human diarrhea，food poisoning and secondary infection. Citrobacter freundii is likely to harbor theβ-lactamase genes and the virulence genes of cfa，ST，SLT while infecting animals and humans.In a word，humans have no full knowledge on pathogenicity of Citrobacter freundii and the pathogenicity is getting greater.As a result，the control and prevention of animal and human disease can not ignore Citrobacter freundii.The review summarized the progress on Citrobacter freundii and focused on the pathogenicity in animals and humans in recent years.On this basis，more practical problems and prospects about Citrobacter freundii were also discussed.The main objective of this article was to draw researchers'attention on the pathogenicity of Citrobacter freundii.

Key words：Citrobacter freundii；animal；human；pathogenicity；dyug resistance

作者簡介：薛 巧（1988-），女，湖北荊州人，碩士研究生，主要從事動物病原微生物學研究。＊通訊作者

基金項目：國家自然科學基金項目（31302106）；河南省科技攻關(guān)計劃項目（132300410279）

收稿日期：2015-02-09

中圖分類號：R913.7

文獻標識碼：A

文章編號：1007-5038（2015）07-0081-05