趙德勝，張崇志（.包頭輕工職業(yè)技術(shù)學(xué)院，內(nèi)蒙古包頭04035；.內(nèi)蒙古自治區(qū)農(nóng)牧業(yè)科學(xué)院，內(nèi)蒙古呼和浩特0003）

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內(nèi)質(zhì)網(wǎng)參與細(xì)胞凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的機(jī)制研究進(jìn)展

趙德勝1，張崇志2
（1.包頭輕工職業(yè)技術(shù)學(xué)院，內(nèi)蒙古包頭014035；2.內(nèi)蒙古自治區(qū)農(nóng)牧業(yè)科學(xué)院，內(nèi)蒙古呼和浩特010031）

摘 要：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)重要的細(xì)胞器，對Ca2+平衡的紊亂和內(nèi)環(huán)境的改變具有高度的敏感性，受到外界刺激后容易發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，這會激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)參與的細(xì)胞凋亡程序。論文對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)參與細(xì)胞凋亡的過程和病毒感染細(xì)胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等內(nèi)容進(jìn)行了綜述。

關(guān)鍵詞：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)；應(yīng)激；細(xì)胞凋亡；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

作為細(xì)胞內(nèi)重要的細(xì)胞器，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）對整個細(xì)胞起著非常重要的作用。它是細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成、折疊、Ca2+儲備和Ca2+參與的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要場所，同時也是類固醇、膽固醇及其他脂類的合成場所［1］。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的主要生理功能包括調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成、折疊和定位，以及維持細(xì)胞內(nèi)的Ca2+平衡［2-3］。它需要在一定的外界條件共同協(xié)助參與下完成這些功能，其中包括一些分子伴侶、一定濃度的Ca2+和氧化環(huán)境等。蛋白質(zhì)進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜后經(jīng)過一系列的翻譯、修飾和折疊過程后才能獲得自身具有的生物學(xué)功能。經(jīng)正確折疊的蛋白質(zhì)會通過一系列的逐級分泌途徑而離開內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，但是非折疊蛋白和錯誤折疊的蛋白質(zhì)不經(jīng)過分泌過程，而是直接從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)排出被胞漿中的蛋白酶體降解［4-7］。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對Ca2+平衡的紊亂和內(nèi)環(huán)境的改變具有高度的敏感性，所以當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中Ca2+濃度降低、蛋白糖基化被抑制、細(xì)胞受到化學(xué)毒性物質(zhì)刺激、發(fā)生氧應(yīng)激或大量非折疊蛋白質(zhì)堆積時，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)正常的生理功能就會受到損傷，這種現(xiàn)象被稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ER stress，ERS）［8-9］。細(xì)胞為了度過ERS而恢復(fù)其功能，會激活一系列由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)參與的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，包括未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response，UPR）［10-11］、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)超載反應(yīng)（ER-overland response，EOR）和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)性降解（ER-associated degradation，ERAD）。因此，可以從3個方面能夠改善和緩解ERS：①降低ER腔內(nèi)蛋白質(zhì)合成量；②加強(qiáng)ER中非折疊蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)和降解；③加強(qiáng)ER折疊和修飾蛋白質(zhì)的功能。但是，如果細(xì)胞損傷過于嚴(yán)重，導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)不能及時恢復(fù)，ERS進(jìn)一步可以引發(fā)細(xì)胞凋亡［12-13］。

1　內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑首次是在真核生物出芽酵母的研究中被提出，主要是調(diào)節(jié)未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）。隨后科學(xué)家對它進(jìn)行了更深入的研究，發(fā)現(xiàn)在高等真核生物細(xì)胞中，有3類調(diào)節(jié)和控制未折疊蛋白反應(yīng)的感應(yīng)器，分別是雙鏈RNA活化蛋白激酶PKR樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（ER resident protein kinase，PERK）、肌醇酶（inositol-requiring enzyme-1，IRE1）和活化轉(zhuǎn)錄因子（activating transcription factor6，ATF-6）［14］。

當(dāng)細(xì)胞未折疊蛋白積累到一定程度時，將誘導(dǎo)UPR［15］，進(jìn)而會激活2個下游事件發(fā)生：①激活編碼有關(guān)UPR的基因；②抑制細(xì)胞中其他蛋白質(zhì)的合成。在正常狀態(tài)下，ER膜上的PERK處于非活化狀態(tài)，它的腔內(nèi)結(jié)構(gòu)域與GRP78結(jié)合，當(dāng)發(fā)生UPR時，葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（glucose-regulated protein 78，GRP78）解離，PERK經(jīng)過聚合和自身磷酸化而活化，活化的PERK再將真核細(xì)胞翻譯起始因子2α （translation initiation factor-2α，eIF2α）的亞基磷酸化，繼而阻止相關(guān)UPR蛋白質(zhì)的合成。

IRE1是UPR的一個感應(yīng)元件，它有著與PERK類似的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔結(jié)構(gòu)域，在IRE1非活化狀態(tài)下與GRP78結(jié)合，當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中非折疊蛋白堆積時，GRP78解離，同時IRE1形成二聚體并通過自身磷酸化而被活化，活化的IRE1作為RNase切割靶mRNA的內(nèi)含子，兩端的mRNA在連接酶的參與下連接成新的mRNA，編碼HAC1p蛋白，HAC1p可以結(jié)合到編碼UPR有關(guān)蛋白的基因啟動子上，進(jìn)而激活啟動子。

ATF6屬于Ⅱ型跨膜蛋白，包括α（90ku）和β （110ku）2個亞型，在ER膜上通常以非活化狀態(tài)存在［16］，同時受GRP78的負(fù)調(diào)控，當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中非折疊蛋白堆積時，GRP78解離，被活化的ATF6經(jīng)由高爾基體轉(zhuǎn)入細(xì)胞核，調(diào)節(jié)UPR相關(guān)基因的表達(dá)調(diào)控。

GRPs是一類結(jié)合Ca2+的分子伴侶，也是細(xì)胞發(fā)生UPR的重要標(biāo)志蛋白之一，GRP78/Bip具有緩解UPR和維持ER重要功能［17］，同時也是UPR 的3個感應(yīng)器的主要調(diào)節(jié)蛋白［18］。另外，它還會與未折疊的蛋白質(zhì)發(fā)生短暫的結(jié)合［19］，從而協(xié)助蛋白質(zhì)的正確折疊，緩解ERS的發(fā)生。GRP78存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔，有時會轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核及細(xì)胞膜，組建成微小亞群［20］，對蛋白酶較為敏感。當(dāng)發(fā)生ERS時，GRP78還可以成為ER的跨膜蛋白，然而，從ER腔轉(zhuǎn)入ER膜的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。GRP78作為ER的跨膜蛋白時，能夠與caspase-7和caspase-12形成復(fù)合物，阻止二者的激活和釋放，所以，GRP78在抗凋亡機(jī)制中發(fā)揮重要作用［21］，調(diào)節(jié)ERS發(fā)生UPR和細(xì)胞程序化死亡（programmed cell death，PCD）過程［22］。當(dāng)UPR不能及時清除非折疊蛋白以緩解ERS對細(xì)胞的損傷時，ERS就會進(jìn)一步激活細(xì)胞的PCD過程。

2　內(nèi)質(zhì)網(wǎng)參與細(xì)胞凋亡的過程

ERS誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的相關(guān)因子包括B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）家族成員、C/EBP同源蛋白（C/EBP homologous protein，CHOP）/生長停滯和DNA損傷誘導(dǎo)因子153 （growth arrest and DNA-damage-inducible gene，GADD153）、含纈酪肽蛋白（valosin-containing protein，VCP）和凋亡相關(guān)基因-2（apoptosis linked gene-2，ALG-2）。

人們對Bcl-2家族在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)參與調(diào)控細(xì)胞凋亡方面具有重要作用。研究人員發(fā)現(xiàn)Bcl-2家族成員中的Bcl-2、Bcl-xL、Bax、Bak和Bik與ER有一定聯(lián)系，它們主要在調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體的完整性方面發(fā)揮作用，Bcl-2家族的促凋亡成員通過改變線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)外膜的通透性，引起促凋亡蛋白和細(xì)胞色素C的釋放而引發(fā)細(xì)胞凋亡?？沟蛲龀蓡T通過與部分促凋亡成員（Bcl-2家族）形成復(fù)合物而隔絕它們的促凋亡活性來抑制細(xì)胞凋亡。Bcl-2家族也有助于維持胞內(nèi)Ca2+平衡，過表達(dá)Bax或Bak導(dǎo)致ER 內(nèi)Ca2+外流，激活細(xì)胞凋亡，這一過程可以被Bcl-2所抑制?？傊?，Bcl-2家族成員在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體參與的細(xì)胞凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中起到重要的調(diào)節(jié)作用［23］。

轉(zhuǎn)錄因子CHOP/Gadd153是P38/分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）下游的一個與細(xì)胞凋亡有關(guān)的蛋白，它不僅可以負(fù)調(diào)控細(xì)胞生長，同時還能促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)參與的細(xì)胞凋亡過程［24］。CHOP的過表達(dá)對細(xì)胞有致死作用，但是過表達(dá)的GRP78可以阻斷CHOP誘導(dǎo)的細(xì)胞周期抑制和細(xì)胞凋亡，敲除了編碼CHOP基因的細(xì)胞對ERS誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡有一定抵抗作用。CHOP還可以通過調(diào)節(jié)抑制凋亡調(diào)節(jié)蛋白Bcl-2的活性而促進(jìn)細(xì)胞凋亡，而且一些研究表明轉(zhuǎn)錄因子CHOP促進(jìn)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)參與細(xì)胞凋亡過程［25-26］，但是其下游途徑還不是很清楚。

VCP是ERS誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡通路的一個相關(guān)蛋白，通過結(jié)合在不同的受體上對細(xì)胞的多種生理功能具有調(diào)節(jié)作用，它也能在多聚谷氨酰胺誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑中作為一種凋亡效應(yīng)分子而發(fā)揮重要功能。

ALG-2是一個小分子的Ca2+結(jié)合蛋白，在Fas相關(guān)的細(xì)胞凋亡過程中有較強(qiáng)的促凋亡作用，當(dāng)死亡受體FasL接到凋亡信號后，ALG-2就會從細(xì)胞膜解離下來，進(jìn)入細(xì)胞漿參與細(xì)胞凋亡過程。

VCP和ALG-2共同參與ERS引起的細(xì)胞凋亡過程，二者在發(fā)生ERS時可以和caspase-6結(jié)合形成復(fù)合物，進(jìn)而激活caspase-12，引起細(xì)胞凋亡。

細(xì)胞發(fā)生ERS時，caspase-7和鈣蛋白酶（calpain）切割Pro-caspase-12為caspase-12。此外，ERS活化的IRE1可以與腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2（tumor necrosis factor receptor-associated factor 2，TRAF2）結(jié)合，募集Pro-caspase-12到ER膜表面，激活Caspase-12.接著caspase-12和caspase-9共同介導(dǎo)與線粒體［27］、Apaf-1或cytologyC相獨(dú)立的一條細(xì)胞凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。然而，caspase-12參與細(xì)胞凋亡這一功能在人和小鼠的組織中還有爭議。

B細(xì)胞受體相關(guān)蛋白31（B cell receptor associated protein 31，BAP31）是在細(xì)胞凋亡過程中聯(lián)系ER和線粒體信號通路的重要分子之一。BAP31是ER膜蛋白，它可以在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體之間穿梭。凋亡信號（包括ERS）可以將BAP31切割為P20，P20有如下生理功能：①使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+外流；②促進(jìn)線粒攝取Ca2+；③引起細(xì)胞色素C釋放。此外，BAP31在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基系統(tǒng)上與Pro-caspase-8形成復(fù)合物，激活caspase-8，使凋亡信號向下游傳遞。

3　病毒感染細(xì)胞發(fā)生ERS

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)參與病毒誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑已成為不爭的事實(shí)。日本腦炎病毒（Japanese enceph-alitis virus，JEV）感染細(xì)胞由CHOP激活，而牛腹瀉病毒感染細(xì)胞可以激活caspase-12。病毒感染哺乳動物細(xì)胞后，在胞內(nèi)發(fā)生一系列的生物化學(xué)反應(yīng)，包括病毒的脫殼入胞、基因的表達(dá)及加工、蛋白質(zhì)的合成及修飾和基因突變等過程。這些變化對正常細(xì)胞的內(nèi)穩(wěn)態(tài)環(huán)境產(chǎn)生很大影響，細(xì)胞自身會啟動一系列的調(diào)節(jié)機(jī)制對抗病毒復(fù)制帶來的損傷，包括ERS和干擾素等作用。

細(xì)胞被雙鏈RNA病毒感染后，雙鏈RNA依賴的蛋白激酶（double stranded RNA-dependent protein kinase，PKR）被激活，經(jīng)活化的PKR再將elF2的亞基磷酸化，如前所述磷酸化的elF2通過調(diào)節(jié)基因啟動子來減少細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)合成，在緩解胞內(nèi)ERS的同時，還阻止了病毒的蛋白質(zhì)合成、抑制病毒復(fù)制和擴(kuò)散。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是病毒在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制所依賴的重要細(xì)胞器之一，病毒的蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中進(jìn)行合成、修飾和折疊，最終裝配成子代病毒粒子，這一過程會對細(xì)胞產(chǎn)生多種影響和損傷，包括氧化應(yīng)激、產(chǎn)生過量活性氧及引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。這一現(xiàn)象已經(jīng)在多種病毒感染細(xì)胞的機(jī)制研究中被證明［29］。登革病毒（Dengue virus，DENV）感染細(xì)胞后，將上調(diào)細(xì)胞中GRP78的表達(dá)。乙型腦炎病毒感染乳倉鼠腎細(xì)胞（baby hamster syrian kidney，BHK-21）細(xì)胞系也表現(xiàn)為GRP78表達(dá)的上調(diào)［30］，既可以加強(qiáng)細(xì)胞折疊蛋白的能力，同時又減少了非折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的堆積，緩解細(xì)胞ERS的壓力。雖然病毒感染誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)GRP78表達(dá)上調(diào)的機(jī)理尚不明晰，但是大量試驗(yàn)證明GRP78的表達(dá)上調(diào)與病毒感染存在著必然的聯(lián)系［31］。有些病毒編碼的蛋白質(zhì)也可以誘導(dǎo)細(xì)胞GRP78表達(dá)的上調(diào)，猿病毒5型（Simian virus 5，SV5）的HN蛋白和流感病毒（Influenza virus，IV）的血凝素可以誘導(dǎo)細(xì)胞GRP78表達(dá)的上調(diào)。丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制可以導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生ERS，通過感應(yīng)器ATF6引起細(xì)胞發(fā)生UPR，同時GRP78的表達(dá)量升高。由此可見，病毒的蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上合成可以活化GRP78的轉(zhuǎn)錄。HCV的E2蛋白也可以增強(qiáng)GRP78的表達(dá)，但是該病毒所編碼的一系列蛋白質(zhì)中只有非結(jié)構(gòu)蛋白有這種作用。GRP78作為ERS感應(yīng)器的調(diào)控蛋白，在細(xì)胞被病毒感染的情況下表達(dá)上調(diào)，同時它還可以作為分子伴侶調(diào)節(jié)折疊蛋白反應(yīng)，可以起到緩解ERS的作用。

在病毒感染細(xì)胞引起ERS的早期，大量堆積的非折疊蛋白能夠使PERK激活，然后PERK在elF-2 的serine 51處將其磷酸化，抑制蛋白質(zhì)的合成，減輕ERS壓力。同時，磷酸化的elF-2還會激活轉(zhuǎn)錄因子（activating transcription factor 4，ATF4），ATF4可以上調(diào)CHOP和生長停滯和DNA損傷誘導(dǎo)因子34（growth arrest and DNA-damage-inducible gene，GADD34）的表達(dá)。GADD34是磷酸酶的一個調(diào)節(jié)亞基，通過調(diào)節(jié)磷酸酶的活性而控制elF-2磷酸化，最終控制細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成。單純皰疹病毒（Herpes simplex virus，HSV）感染的細(xì)胞中表現(xiàn)為GADD34的表達(dá)升高，通過上述機(jī)制緩解ERS。非洲豬瘟病毒（African swine fever virus，ASFV）感染細(xì)胞后，雖然以ER作為蛋白的合成和裝配場所，但該病毒感染細(xì)胞不會激活PERK，同時還會抑制CHOP的表達(dá)，但在該方面還沒有在基因表達(dá)水平進(jìn)行深入的研究。

病毒感染細(xì)胞使細(xì)胞發(fā)生ERS，激活UPR的過程中并不是3個感應(yīng)器同時發(fā)揮功能，而是各有千秋。細(xì)胞發(fā)生ERS時，感應(yīng)器PERK會被磷酸化，繼而磷酸化elF-2的亞基，最終通過調(diào)節(jié)蛋白的合成以緩解ERS的壓力。HSV感染細(xì)胞后，引起ERS的發(fā)生，早期可以檢測到PERK磷酸化，但elF-2的亞基沒有被磷酸化，同時病毒的蛋白質(zhì)的合成沒有受到顯著影響。由此可以推測，該病毒感染細(xì)胞后可以磷酸化PERK但隨后又使磷酸化的PERK失活，組織了信號向下級的轉(zhuǎn)導(dǎo)。HCV病毒感染只能激活A(yù)TF6通路，但抑制了IRE1-X-box結(jié)合蛋白1（X-box binding protein 1，XBP1）通路，推測HCV本身可以通過抑制IRE1-XBP1的通路，以阻斷IRE1通路對蛋白質(zhì)合成的抑制，從而促進(jìn)病毒蛋白的質(zhì)合成。巨噬細(xì)胞病毒（Cytomegalovirus，CMV）感染細(xì)胞后，不會激活A(yù)TF6，通過RTPCR檢測，在病毒感染后期會有XBP1的表達(dá)增高。

4　小結(jié)

ERS的概念被提出以后，人們經(jīng)過對ERS的認(rèn)識不斷豐富。隨著科研工作者研究的深入，ERS在人類疾病和健康中起著非常重要的作用，對ERS所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑機(jī)制的研究會加深對疾病本質(zhì)的認(rèn)識，可能對疾病的診治提供一定的理論依據(jù)。

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Progress on Endoplasmic Reticulum Involved Mechanisms of Cell Apoptosis and Signal Pathway

ZHAO De-sheng1，ZHANG Chong-zhi2
（1.Bao Tou Light Industry Vocational Technical College，Baotou，Inner Mongolia，014035，China；
2.Inner Mongolia Academy of Agricultural &Animal Husbandry Sciences，Huhhot，Inner Mongolia，010031，China）

Abstract：Endoplasmic reticulum（ER）is important cell organelles，which has a high degree of sensitivity for Ca2+balance disorders and changed environment.Endoplasmic reticulum stress（ERS）is easy to occur when ER suffers external stimuli，which will activate ER involved in cell apoptosis process.In this paper，ER stress pathway，ER involved in the process of apoptosis and virus-infected cell ER stress were reviewed.

Key words：endoplasmic reticulum；stress；cell apoptosis；signal pathway

作者簡介：趙德勝（1969-），男，內(nèi)蒙古包頭人，講師，碩士，主要從事藥物的分離與純化研究。

收稿日期：2015-01-20

中圖分類號：S852.3

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1007-5038（2015）07-0086-04