羅劼妍袁志平

（瀘州醫(yī)學(xué)院 四川 瀘州 646000）

淋巴細(xì)胞與NSCLC預(yù)后的關(guān)系

羅劼妍綜述袁志平審校

（瀘州醫(yī)學(xué)院 四川 瀘州 646000）

淋巴細(xì)胞是白細(xì)胞的一種，介導(dǎo)著細(xì)胞免疫、體液免疫和對(duì)腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞的殺傷作用等免疫學(xué)功能，在腫瘤免疫中扮演著重要的角色。不同的淋巴細(xì)胞亞群的表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后密切相關(guān)。本文就淋巴細(xì)胞與非小細(xì)胞肺癌之間關(guān)系的研究進(jìn)展做以下綜述。

淋巴細(xì)胞；非小細(xì)胞肺癌；預(yù)后

淋巴細(xì)胞由淋巴器官產(chǎn)生，機(jī)體免疫應(yīng)答功能的重要細(xì)胞成分。包括T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞等亞類，分別介導(dǎo)機(jī)體的細(xì)胞免疫、體液免疫和對(duì)腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞的殺傷作用等免疫學(xué)功能。淋巴細(xì)胞是非小細(xì)胞肺癌的一個(gè)重要的預(yù)后因素。

1.淋巴細(xì)胞的分類及功能

骨髓中的造血干細(xì)胞分化成為淋巴母細(xì)胞，進(jìn)而分化成為淋巴細(xì)胞。淋巴細(xì)胞是一個(gè)多種類的細(xì)胞群體，分為三類：①胸腺依賴淋巴細(xì)胞，簡(jiǎn)稱T細(xì)胞，其中包括輔助T細(xì)胞（Th），能夠輔助免疫應(yīng)答；抑制T細(xì)胞（Ts），能夠抑制免疫應(yīng)答；細(xì)胞毒T細(xì)胞（Tc），主要執(zhí)行細(xì)胞免疫，直接殺傷靶細(xì)胞。○2骨髓依賴淋巴細(xì)胞，簡(jiǎn)稱B細(xì)胞，其在抗原刺激下形成大量漿細(xì)胞，主要執(zhí)行體液免疫功能?！?大顆粒淋巴細(xì)胞，包括殺傷細(xì)胞（K細(xì)胞）和自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞），能夠殺傷靶細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞。

2.淋巴細(xì)胞與非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的關(guān)系

近年來(lái)，關(guān)于淋巴細(xì)胞與非小細(xì)胞肺癌預(yù)后之間關(guān)系的研究越來(lái)越熱，普遍采用流式細(xì)胞儀和／或免疫組化染色來(lái)進(jìn)行淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類。多從淋巴細(xì)胞數(shù)值、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（細(xì)胞毒性T細(xì)胞、NK細(xì)胞）、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、分化群、免疫療法等方面探討淋巴細(xì)胞與非小細(xì)胞肺癌預(yù)后之間的聯(lián)系。

2.1 淋巴細(xì)胞數(shù)值：正常區(qū)間"淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)20－40%，淋巴細(xì)胞絕對(duì)值1.1－3.2×10＾9"。日本Naohiro Kobayashi等［1］，回顧性的檢驗(yàn)了237個(gè)病人術(shù)前外周淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)生存期的影響，并調(diào)查了淋巴結(jié)陰性的非小細(xì)胞肺癌中眾多因素與臨床病理因素的關(guān)系，得出結(jié)論：治療前外周淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低預(yù)示血管侵犯以及腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增高。此外，Chad Tang等［2］人亦是收集了711個(gè)接受過(guò)根治性放療的非小細(xì)胞肺癌病人，并得出結(jié)論：放療期間（不是之前）更低的淋巴細(xì)胞低值與更差的總生存和無(wú)病生存期相關(guān)。更有Lu Chen等將54個(gè)吸煙肺癌病人（36鱗癌、9腺癌、9小細(xì)胞肺癌）同13個(gè)不吸煙的以及7個(gè)有非特異性慢性炎癥的吸煙病人、8個(gè)不吸煙對(duì)照病人相比較，結(jié)論：在支氣管灌洗液的比較中，腺癌病人淋巴細(xì)胞比例明顯升高。

2.2 腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）：腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，是指從腫瘤組織中分離出的浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，富含腫瘤特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL），是白細(xì)胞的亞群，為一種特異T細(xì)胞，專門(mén)分泌各種細(xì)胞因子參與免疫作用。對(duì)某些病毒、腫瘤細(xì)胞等抗原物質(zhì)具有殺傷作用，與自然殺傷細(xì)胞構(gòu)成機(jī)體抗病毒、抗腫瘤免疫的重要防線。Zachary D.Horne等收集了從2000－2009，273例組織部分切除、葉切除的IA期非小細(xì)胞肺癌患者，分為病理上有腫瘤淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和無(wú)腫瘤淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的兩組。有無(wú)脈管侵犯的病人的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞指導(dǎo)遠(yuǎn)期調(diào)查。并得出結(jié)論：在非小細(xì)胞肺癌中，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞陽(yáng)性組五年無(wú)瘤生存率明顯高于陰性組，在女性中尤其顯著。且在無(wú)脈管侵犯情況下，較之腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞陰性患者，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞陽(yáng)性的患者表現(xiàn)出更好的5年無(wú)進(jìn)展生存期。更有Arman Kilic等回顧并比較了2002－2005年間219個(gè)IA、B期非小細(xì)胞肺癌病人葉切除術(shù)后標(biāo)本中腫瘤侵潤(rùn)淋巴細(xì)胞的密度，證實(shí)：腫瘤直徑大于等于5cm的病人當(dāng)中，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞密度大的有更低的疾病復(fù)發(fā)率和更好的5年無(wú)病生存期，但小直徑腫瘤的病人則沒(méi)有此種聯(lián)系。此外，Gian Kayser等收集了232個(gè)得到了有效治療的NSCLC病人，在組織學(xué)重新評(píng)估和組織CD3／CD8、CD4／CD25多陣列免疫組化雙倍染色后，評(píng)估T細(xì)胞的總數(shù)以及活化毒性T淋巴細(xì)胞子集的數(shù)目，得出結(jié)論：間質(zhì)中T淋巴細(xì)胞高數(shù)目是非小細(xì)胞肺癌病人的有利預(yù)后因素，且在腺癌中是獨(dú)立的預(yù)后因素，而上皮內(nèi)T淋巴細(xì)胞則不是。

2.3 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是一類控制體內(nèi)自身免疫反應(yīng)性的T細(xì)胞亞群，可分為天然產(chǎn)生的自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和誘導(dǎo)產(chǎn)生的適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，與自身免疫性疾病的發(fā)生關(guān)系密切，其異常表達(dá)可導(dǎo)致自身免疫性疾病。Nasrollah Erfani等假設(shè)了高比例調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和過(guò)度表達(dá)CTLA－4的淋巴細(xì)胞子集與肺癌相關(guān).相應(yīng)的跟蹤血細(xì)胞計(jì)數(shù)，研究了23名初診非小細(xì)胞肺癌和16名健康志愿者的外周血的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞CD4＋、CD25＋、FoxP3＋的普遍性和主要淋巴細(xì)胞子集（CD4＋，CD8＋and CD19＋）的細(xì)胞內(nèi)外表達(dá)，研究表明：非小細(xì)胞肺癌患者的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例較對(duì)照組高。分期越晚比例越高，轉(zhuǎn)移的比沒(méi)轉(zhuǎn)移的高。Takeshi Hanagiri等收集了158例根治性切除術(shù)的病人的區(qū)域淋巴結(jié)和外周血淋巴細(xì)胞（在手術(shù)的時(shí)候），用流式細(xì)胞儀來(lái)檢測(cè)其中CD4＋、CD25＋、Foxp3＋的細(xì)胞，得出結(jié)論：I期病人區(qū)域淋巴結(jié)中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例低的病人五年生存率明顯高于高比例的病人；區(qū)域淋巴結(jié)中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例升高是預(yù)后的不利因素，就算是在淋巴結(jié)陰性的非小細(xì)胞肺癌病人中也是一樣。Markus F.Neurath等等人的研究證實(shí)：TH17細(xì)胞在非小細(xì)胞肺癌中有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)以及細(xì)胞增殖的作用?？偹苤{(diào)節(jié)性T細(xì)胞表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子FOXP3，參與維持免疫耐受和免疫自穩(wěn)。Faik Güntac Uzunoglu等對(duì)87名非小細(xì)胞肺癌患者的外科標(biāo)本進(jìn)行了免疫組化染色，主要針對(duì)表達(dá)FOXP3的細(xì)胞和腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞。分別回顧性地分析了腫瘤浸潤(rùn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的預(yù)后價(jià)值和腫瘤FOXP3表達(dá)的狀態(tài)。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞計(jì)數(shù)的增加與更差的總生存率以及無(wú)復(fù)發(fā)生存率相關(guān)，反之，腫瘤FOXP3狀態(tài)對(duì)生存期則沒(méi)有意義。然而，當(dāng)腫瘤FOXP3陽(yáng)性細(xì)胞存在時(shí)，調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞積累和差的預(yù)后之間關(guān)系在減弱。相反，沒(méi)有腫瘤FOXP3表達(dá)的病人，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞積累增多則有明顯更差的總生存率和無(wú)復(fù)發(fā)生存率較之其他組。結(jié)論表明：腫瘤FOXP3表達(dá)在非小細(xì)胞肺癌中是好的潛在預(yù)后因素，在腫瘤FOXP3缺乏時(shí)候的腫瘤浸潤(rùn)調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞可以用來(lái)篩選高危病人。

2.4 分化群（CD）：。應(yīng)用以單克隆抗體為主的聚類分析法，將來(lái)自不同實(shí)驗(yàn)室的單克隆抗體所識(shí)別的同一白細(xì)胞分化抗原歸為一個(gè)分化群，簡(jiǎn)稱CD（cluster of differentiation）。其中，Shi－Zhou Yang等對(duì)2006.8.1至2008.4.15日的225名非小細(xì)胞肺癌患者做了個(gè)回顧性研究。用流式細(xì)胞儀來(lái)測(cè)量循環(huán)中的淋巴細(xì)胞。分析證實(shí)：治療前高水平的CD44＋淋巴細(xì)胞預(yù)示著低生存率，與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及三四期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后獨(dú)立相關(guān)。該研究表明CD44＋淋巴細(xì)胞是肺癌轉(zhuǎn)移的一個(gè)指標(biāo)，能預(yù)測(cè)治療前病人的預(yù)后。此外，Sigurd M.Hald等收集了55個(gè)I－III期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后放療病人的腫瘤組織樣本和組織芯片。腫瘤和基質(zhì)表達(dá)CD1a＋，CD3＋，CD4＋，CD8＋，CD20＋，CD56＋，CD68＋，CD117＋and CD138＋，同時(shí)還表達(dá)巨噬細(xì)胞集落刺激因子和集落刺激因子－1R的細(xì)胞，進(jìn)行免疫病理學(xué)評(píng)估。研究證實(shí)：接受了術(shù)后放療的非小細(xì)胞肺癌病人，基質(zhì)中CD4＋／CD8＋低表達(dá)是一個(gè)獨(dú)立的消極預(yù)后因素，預(yù)示一個(gè)高度不利的預(yù)后。

2.5 淋巴細(xì)胞免疫療法：淋巴細(xì)胞參與腫瘤相關(guān)炎癥反應(yīng)并殺傷腫瘤細(xì)胞，基于此，近年來(lái)出現(xiàn)了通過(guò)免疫途徑抗腫瘤的研究。Guoqing Zhang等回顧分析非小細(xì)胞肺癌中混合性NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞效應(yīng)物的過(guò)繼效果。免疫療法組的總生存率明顯高于對(duì)照組，且死亡率降低至43.8%。免疫療法組病人的兩年生存率明顯高于對(duì)照組。男性、小于60歲、臨床分期IIIB－IV期、沒(méi)有放療、化療大于6周期、沒(méi)有接受過(guò)TKI治療、或TKI治療失效病人，在接受NKT細(xì)胞免疫療法后，總生存率延長(zhǎng)。因此，NKT細(xì)胞過(guò)繼免疫可以延長(zhǎng)非小細(xì)胞肺癌的總生存率以及增加兩年生存比例。Connie I Diakos等的研究表明：隨著對(duì)調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)炎癥反應(yīng)特殊機(jī)制的逐步了解，有機(jī)會(huì)用選擇性目標(biāo)性的抗炎治療來(lái)改變疾病的進(jìn)程。

3.小結(jié)與展望：

淋巴細(xì)胞與非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后有著密切的關(guān)系。淋巴細(xì)胞數(shù)值的增高是有利的預(yù)后因素，降低則反之；而腺癌病人的支氣管灌洗液中淋巴細(xì)胞的比例升高。腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞增多是有利的預(yù)后因素，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增多則反之。治療前高水平的CD44＋淋巴細(xì)胞預(yù)示著低生存率，基質(zhì)中CD4＋／CD8＋低表達(dá)則預(yù)示一個(gè)高度不利的預(yù)后。亦可以通過(guò)NKT細(xì)胞過(guò)繼免疫的方法抗腫瘤治療，延長(zhǎng)總生存率。相信隨著對(duì)淋巴細(xì)胞與非小細(xì)胞肺癌關(guān)系研究的不斷深入，淋巴細(xì)胞檢測(cè)在非小細(xì)胞肺癌早期診斷、轉(zhuǎn)移及預(yù)后中的作用將會(huì)逐漸表現(xiàn)出來(lái)。

［1］ Naohiro Kobayashi，Shingo Usui，Shinji Kikuchi，et al.Preoperative lymphocyte count is an independent prognostic factor innode－negative non－small cell lung cancer［J］.Lung Cancer 2012.75：223－227.

［2］ Chad Tang，MD，MS，Zhongxing Liao，MD，＊Daniel Gomez，et al.Lymphopenia Association With Gross TumorVolume and Lung V5and Its Effects onNon－Small Cell Lung Cancer Patient Outcomes［J］.International Journal of RadiationOncologyBiologyPhysics2014.89：1085－1091.

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1009－6019（2015）07－0279－02