徐艷玲 彭毅強(qiáng)

1 COPD的現(xiàn)狀

異質(zhì)性疾病——在臨床表現(xiàn)、生理學(xué)、影像學(xué)、對(duì)治療的反應(yīng)、肺功能下降的速度和生存等方面均存在明顯的異質(zhì)性，雖然目前采用第一秒用力呼氣容積（FEV1）來評(píng)估氣流受限程度方面雖然發(fā)揮著重要作用，但FEV1本身不能準(zhǔn)確地反映患者特征，也不能單獨(dú)把FEV1作為診斷、評(píng)估和管理COPD的最佳指標(biāo)[1-2]。然而表型研究卻能反映出COPD患者間有差異的一種或幾種疾病的特征。目前國際上主要是從ECLIPSE、SPIROMIC、COPDgene以及預(yù)后的指標(biāo)進(jìn)行COPD表型縱向的臨床研究，通過收集COPD患者臨床、生理學(xué)、影像學(xué)、遺傳學(xué)數(shù)據(jù)來幫助COPD表型的研究，通過隨訪驗(yàn)證各種表型及其臨床預(yù)后的相關(guān)性，通過多學(xué)科的合作發(fā)現(xiàn)個(gè)體化治療的新方案[3]。

2 COPD表型的定義、意義及分類

表型是指某一生物體特定的外觀或其組成部分，主要受生物基因型和環(huán)境的影響。到目前為止，疾病的嚴(yán)重度和特征常常被定義為COPD表型。那些可觀察到的臨床表現(xiàn)，如呼吸困難、抑郁或病情加重等都顯得非常重要?；趯?duì)這些因素的考慮，Han等[3]認(rèn)為，COPD表型應(yīng)該是一種或幾種疾病的特征，一方面這些疾病的病理特征與疾病癥狀、急性加重、對(duì)治療的有效性、疾病進(jìn)展的速率或死亡率都是息息相關(guān)的，這都能為疾病的預(yù)后提供重要的預(yù)測(cè)價(jià)值；另外一方面反映了COPD患者之間的差異，包括預(yù)后的差異、疾病治療方案的差異等，以此來更好地指導(dǎo)疾病的個(gè)體化治療來改善患者的預(yù)后。目前主要將COPD分為以下幾個(gè)表型：臨床表型、影像學(xué)表型、合并癥、COPD頻發(fā)急性加重表型以及多維指標(biāo)測(cè)評(píng)，且各個(gè)表型之間都相互作用，能直接影響患者的預(yù)后及生活質(zhì)量[4]。

2.1 臨床表型 患者的性別、年齡、吸煙史以及臨床癥狀等都會(huì)嚴(yán)重影響疾病進(jìn)展。有資料表明[5]，無論分級(jí)高低如何隨著患者年齡的增長，女性的生活質(zhì)量（QOL）會(huì)更差，也更容易出現(xiàn)抑郁、焦慮且對(duì)煙草毒性作用更敏感。相對(duì)于男性而言,女性更容易受到吸煙不良反應(yīng)的影響，COPD女性患者在氣道病變和肺氣腫的嚴(yán)重程度也不同于男性，女性多為氣道病變型，而男性多為肺氣腫型,然而不同的影像學(xué)表現(xiàn)與預(yù)后是息息相關(guān)的，然而氣道阻礙的可逆性越差，生活質(zhì)量也會(huì)更差，抑郁焦慮發(fā)病率會(huì)更高。

2.2 生理學(xué)表型 患者生理狀況變化可作為一種特有的表型。目前常常用肺功能來評(píng)價(jià)COPD的嚴(yán)重程度，包括FEV1、用力肺活量（FVC）以及FEV1/FVC等是目前診斷COPD嚴(yán)重程度分級(jí)的主要依據(jù)。但隨著FEV1、FVC以及FEV1/FVC的下降，患者可能伴隨著高碳酸血癥，體力活動(dòng)受限，運(yùn)動(dòng)耐力下降等一系列生理狀況的變化；在呼吸困難不明顯的早期COPD患者當(dāng)中，其FEV1隨生理狀況及病情的嚴(yán)重程度變化而變化，這都說明FEV1快速下降可作為一種獨(dú)特的COPD表型。在患者疾病進(jìn)展時(shí)以往都是以FEV1快速下降這一指標(biāo)來評(píng)估，并得到廣泛應(yīng)用。W ise等[6]認(rèn)為FEV1快速下降的速率，不僅能預(yù)測(cè)致殘率、致死率和住院率，且與各種不同血漿生物標(biāo)志物水平變化有很強(qiáng)的相關(guān)性，如炎癥標(biāo)志物C-反應(yīng)蛋白等，說明全身炎癥反應(yīng)與FEV1下降的速率有關(guān)，從而決定了COPD患者FEV1下降的速率高度不一致。國外一項(xiàng)對(duì)COPD患者進(jìn)行健康研究和長效支氣管擴(kuò)張劑研究，結(jié)果表明長效的支氣管擴(kuò)張劑能改善COPD患者的生活質(zhì)量，相對(duì)于安慰劑而言，沙美特羅、噻托溴銨、氟替卡松單獨(dú)使用時(shí)對(duì)FEV1的病死率、下降比率的相似[7]。有臨床試驗(yàn)表明，吸入噻托溴銨可以改善患者的肺功能和生活質(zhì)量，減少疾病惡化[8-9]。并且體外實(shí)驗(yàn)也表明，噻托溴銨可以減輕氣道黏液分泌[10]，抑制白細(xì)胞介素-8和白三烯B的釋放[11-12]，進(jìn)而改善氣道炎癥。不同表型的COPD患者，其發(fā)病機(jī)制不同對(duì)支氣管擴(kuò)張劑的反應(yīng)也是不同的。因此，噻托溴銨對(duì)于不同表型的COPD患者，其治療效果是否一致，需進(jìn)一步考證。

2.3 影像學(xué)表型 高分辨率CT（HRCT）作為研究COPD表型的新型工具，其價(jià)值得到眾多研究著的青睞。HRCT具有良好的空間分辨率，能夠清晰地顯示肺組織的細(xì)微結(jié)構(gòu)，在監(jiān)視肺組織結(jié)構(gòu)方面有獨(dú)特的作用。通過CT掃描測(cè)量肺組織密度減低區(qū)域的面積和氣道壁厚度/管腔面積，有研究表明[13]，通過病理學(xué)和HRCT的聯(lián)合研究，可將COPD可分為肺氣腫表型、氣道表型、混合表型。Barbosa等[14]對(duì)17例COPD患者在3 d時(shí)間內(nèi)同時(shí)進(jìn)行了HRCT小氣道殘氣和肺氣腫的定量以及肺功能的檢測(cè)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)發(fā)現(xiàn)，利用HRCT量化的小氣道和肺氣腫病變?cè)趯硌芯緾OPD表型方面發(fā)揮和巨大的潛力。

2.4 COPD頻發(fā)急性加重表型 目前頻發(fā)急性加重的概念還不是很明確，但對(duì)患者的生活質(zhì)量造成了很大的影響。有資料表明[15]COPD患者加重次數(shù)可反映病情嚴(yán)重程度的一項(xiàng)指標(biāo)，首次加重后，第2次COPD加重的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。當(dāng)它作為一種表型時(shí)，對(duì)單獨(dú)吸入支氣管擴(kuò)張劑和長期吸入皮質(zhì)類固醇治療有其獨(dú)特的療效。Han等[16]對(duì)1002例患者進(jìn)行定量的CT測(cè)量的肺氣腫和氣道病變與COPD急性發(fā)作頻率是否相關(guān)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺氣腫加重和氣道管壁增厚與急性發(fā)作頻率有關(guān)，是獨(dú)立于氣道阻塞嚴(yán)重性的指標(biāo)。Hurst等[17]在縱向的COPD表型的臨床終點(diǎn)研究中對(duì)2138例COPD患者進(jìn)行了3年的隨訪，研究發(fā)現(xiàn)急性加重本身就是急性加重的最佳預(yù)測(cè)因素。從總體上看COPD患者疾病越重，加重其急性發(fā)病頻率也越高，患者生活質(zhì)量越低，預(yù)后就越差。因此COPD頻發(fā)急性加重可單獨(dú)作為一種表型。除肺功能嚴(yán)重程度外，急性加重發(fā)作頻率、胃食管反流史、白細(xì)胞數(shù)目增加、生活質(zhì)量差等都與頻發(fā)急性加重有關(guān)[17]。

2.5 全身炎癥 嚴(yán)重的全身性炎癥可能會(huì)導(dǎo)致許多COPD患者呼吸困難加重，降低生活質(zhì)量，增加死亡率。當(dāng)它出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)時(shí)，可出現(xiàn)生物標(biāo)志物升高，如C-反應(yīng)蛋白、血清淀粉樣蛋白A、腫瘤壞死因子、表面活性蛋白D、炎性因子IL-8、IL-6等[18]。有研究表明[19]，全身炎癥反應(yīng)在COPD臨床穩(wěn)定期已存在，在急性加重期會(huì)進(jìn)一步加重。全身性炎癥使COPD患者更易合并動(dòng)脈粥樣硬化和缺血性心臟病，從而增加心血管疾病的發(fā)生率和死亡率。目前有許多研究都在嘗試著改善COPD患者的全身性炎癥來阻止或延緩COPD疾病的發(fā)展。

2.6 合并癥 臨床統(tǒng)計(jì)表明，COPD患者常?；加卸喾N合并癥，而這些合并癥的存在恰恰也是COPD的臨床表現(xiàn)，如代謝綜合征、心血管疾病、抑郁癥、糖尿病、骨骼肌萎縮、骨質(zhì)疏松及功能障礙[20]。這些合并癥的存在對(duì)COPD的預(yù)后是極其不利的，特別是癌癥、高血壓、心血管疾病、糖尿病等都會(huì)大大增加COPD的死亡率。但對(duì)于它們的治療是否會(huì)直接影響COPD的自然進(jìn)程或這些合并癥是否會(huì)改變COPD的治療反應(yīng)，這些都還待進(jìn)一步的研究[3]。

2.7 多維指數(shù)評(píng)價(jià) 近年來，國內(nèi)外有學(xué)者注意到FEV1不能完全體現(xiàn)COPD患者復(fù)雜的臨床表現(xiàn)，有關(guān)用多維指數(shù)評(píng)價(jià)COPD患者的預(yù)后越來越多。人們熟知的如：呼吸困難、體重指數(shù)（BM I）、FEV1、6m in步行距離（6MWD）等來預(yù)測(cè)死亡率[21]。BODE指數(shù)已經(jīng)證明是非常有用的評(píng)估COPD的嚴(yán)重程度。有研究發(fā)現(xiàn)BODE指數(shù)和O2吸收動(dòng)力學(xué)之間的密切關(guān)系。因此，慢性阻塞性肺疾病的嚴(yán)重程度可導(dǎo)致一個(gè)衰減的動(dòng)力學(xué)影響著運(yùn)動(dòng)過程，它可以預(yù)測(cè)BODE指數(shù)。與FEV1相比，BODE指數(shù)與患者預(yù)后的相關(guān)性聯(lián)系的更緊密，也更能有效地反映患者的COPD患者的全身狀態(tài)。BODE指數(shù)作為評(píng)價(jià)COPD患者的住院率、病死率、肺減容術(shù)及肺移植術(shù)術(shù)后存活率的一個(gè)重要指標(biāo)，并得到廣泛應(yīng)用[22]。

2.8 遺傳學(xué)表型 目前人們普遍認(rèn)為在易感個(gè)體中，遺傳的易感性在慢性阻塞性肺疾病發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。唯一證明影響慢性阻塞性肺疾病易感性的基因SERPINA 1編碼a 1-抗胰蛋白酶。雖有許多的基因可能與疾病的發(fā)展有關(guān)。然而，每個(gè)基因都對(duì)它的研究具有一定的局限性。不同的研究人群會(huì)出現(xiàn)不一致的結(jié)果，而這一結(jié)果往往限制了這種方法。它的遺傳機(jī)制也可能會(huì)影響到特定的基因轉(zhuǎn)錄活性，有研究表明[23]，目前常用的治療藥物包括糖皮質(zhì)激素，可通過表觀遺傳學(xué)機(jī)制。表觀遺傳調(diào)控可以重新被編程，有可能影響病因及其治療各種疾病的風(fēng)險(xiǎn)。雖然，每個(gè)基因?qū)λ难芯烤哂幸欢ǖ木窒扌?，但未來的研究將讓我們更多地了解多基因遺傳病的發(fā)生機(jī)制，為發(fā)展確定新的目標(biāo)。

3 COPD表型的研究方法

近年來，聚類分析和因子分析的方法在COPD表型研究中得到了廣泛地應(yīng)用，并取得了相關(guān)成果。一方面，聚類分析是運(yùn)用數(shù)學(xué)方法研究和處理的一種統(tǒng)計(jì)方法，目的在于通過距離的遠(yuǎn)近和相似程度來判斷個(gè)體之間是否存在聚集現(xiàn)象[24]。魏丹丹等[25]為了評(píng)價(jià)聚類分析在COPD表型研究中的意義，對(duì)168例臨床和影像資料完整的COPD患者進(jìn)行分析，將其分為3組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GOLD分級(jí)相同的患者可出現(xiàn)在不同的組中，3組之間在年齡、BM I、急性加重頻率、呼吸困難評(píng)分、CAT評(píng)分、合并癥的患病率等方面存在差異，相反不同GOLD分級(jí)的患者也可出現(xiàn)在同一組中。還發(fā)現(xiàn)肺氣腫視覺評(píng)分也是區(qū)分各類特征的重要指標(biāo)，提示肺氣腫是一個(gè)重要表型。Jo等[26]在11家醫(yī)院研究老年患者氣流阻塞性肺疾病表型時(shí)，采用了因子分析方法發(fā)現(xiàn)了3類表型：第1類是中重度氣流阻塞和支氣管可逆性；第2類是中度氣流阻塞和支氣管可逆性陰性；第3類是重度氣流阻塞和支氣管可逆性陰性。由此可見，聚類分析和因子分析在COPD表型研究中的臨床價(jià)值，有待進(jìn)一步需要隨訪驗(yàn)證來判斷不同聚類是否與臨床預(yù)后相關(guān)。

目前COPD表型已成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)，尚處于起步階段，探索新的指標(biāo)來提高COPD的診斷、揭示其發(fā)病機(jī)制、指導(dǎo)患者合理用藥及其治療等還需進(jìn)一步深入探討。

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