許 虹

原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)臨床診治研究進(jìn)展

許 虹

甲狀腺功能亢進(jìn)癥，是由于甲狀腺合成釋放過(guò)多的甲狀腺激素，造成機(jī)體代謝亢進(jìn)和交感神經(jīng)興奮，引起心悸、出汗、進(jìn)食和便次增多和體質(zhì)量減少的病癥。多數(shù)患者還常常同時(shí)有突眼、眼瞼水腫、視力減退等癥狀。

原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)；臨床診治；研究進(jìn)展

原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)是一種臨床常見(jiàn)疾病，臨床主要通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查結(jié)果結(jié)合患者癥狀及體征進(jìn)行診斷[1]，而臨床治療方案則以藥物治療、131I放射治療以及手術(shù)治療方案為主，其中手術(shù)治療效果最佳，但風(fēng)險(xiǎn)性也最大[2]。本研究就目前臨床上原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)的診治研究進(jìn)展情況進(jìn)行論述。

1 原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)的發(fā)病因素

原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)病因包括彌漫性毒性甲狀腺腫（Graves?。⒀仔约谞钕俟δ芸哼M(jìn)（亞急性甲狀腺炎、無(wú)痛性甲狀腺炎、產(chǎn)后甲狀腺炎）、藥物致甲狀腺功能亢進(jìn)（左甲狀腺素鈉和碘致甲狀腺功能亢進(jìn)）、妊娠嘔吐性暫時(shí)性甲狀腺功能亢進(jìn)、垂體TSH瘤甲狀腺功能亢進(jìn)等[3]。臨床上80%以上甲狀腺功能亢進(jìn)是由于Graves病引起的，Graves病是甲狀腺自身免疫病，患者的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生了刺激甲狀腺的免疫球蛋白，臨床上我們測(cè)定的免疫球蛋白為促甲狀腺素受體抗體（TRAb）[4]。Graves病的病因目前并不清楚，可能與發(fā)熱、睡眠不足、精神壓力大等因素有關(guān)。

2 原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)的臨床診斷研究進(jìn)展

一般原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)疾病通過(guò)典型的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查即可明確診斷，其中實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目主要包括總甲狀腺素（TT4）、總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）、游離T4（FT4）、游離T3（FT3）等。隨著學(xué)術(shù)領(lǐng)域?qū)υl(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)研究的不斷深入，在實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目中還可檢測(cè)到多種抗原和抗體，不同的疾病發(fā)展階段細(xì)胞因子數(shù)量和種類(lèi)也存在特異性變化，其中某些抗原基因多態(tài)性或直接影響甲狀腺功能亢進(jìn)的診治和預(yù)后[5]。

2.1 TRAb TRAb作為一種多克隆抗體，包括甲狀腺刺激抗體（TSAb，也稱(chēng)作甲狀腺刺激性免疫球蛋白）、促甲狀腺激素阻斷型抗體（TSBAb）、甲狀腺生長(zhǎng)刺激免疫球蛋白（TGSI）、甲狀腺生長(zhǎng)抑制免疫球蛋白（TGII）等[6]。20世紀(jì)80年代之后，TRAb檢測(cè)開(kāi)始應(yīng)用于甲狀腺疾病的臨床診斷參考指標(biāo)中，并開(kāi)始快速發(fā)展。現(xiàn)代已開(kāi)始在臨床診斷中投放使用第二代診斷藥盒，該藥盒選擇人源化重組促甲狀腺激素(TSH)受體和鼠類(lèi)單克隆抗體在自身抗體或者TSH包被聚乙烯試管中通過(guò)聚乙二醇（PEG）提取TRAb，其靈敏度及特異性均得到大幅度提高[7]。動(dòng)物放射受體分析（RRA）方案已逐漸被淘汰。甲狀腺功能亢進(jìn)患者體內(nèi)存在多種甲狀腺成分抗體，其中最為重要的就是TRAb，它能結(jié)合甲狀腺濾泡的上皮細(xì)胞TSH受體，促進(jìn)甲狀腺增生的同時(shí)加速甲狀腺激素分泌。雖然甲狀腺功能亢進(jìn)是由于TSAb介導(dǎo)，但疾病嚴(yán)重程度并不一定與TSAb滴度相關(guān)，主要原因在于甲狀腺功能亢進(jìn)患者體內(nèi)同時(shí)含有TSAb和TSBAb，而這兩種抗體的相對(duì)量及其與TSH受體親和力直接決定了生物學(xué)效應(yīng)。臨床實(shí)踐表明，TRAb測(cè)定對(duì)甲狀腺功能亢進(jìn)疾病早期診斷具有重要意義，特異性可高達(dá)100%[8]。還有研究表明，TSAb與GO（Graves眼征）存在密切關(guān)系。TRAb濃度檢測(cè)對(duì)藥物治療患者具有預(yù)測(cè)療效和停藥復(fù)發(fā)與否的指導(dǎo)意義。131I治療患者早期血清TRAb濃度可能會(huì)升高，加重臨床癥狀，所以說(shuō)TRAb檢測(cè)還對(duì)131I治療中的危險(xiǎn)性評(píng)估具有重要意義[9]。

2.2 甲狀腺球蛋白（Tg） Tg指的是甲狀腺濾泡的上皮細(xì)胞分泌的一種糖蛋白，臨床通過(guò)敏感發(fā)光方法可直接區(qū)分Tg正常值與甲狀腺切除手術(shù)后低值，現(xiàn)在已開(kāi)始正式應(yīng)用于臨床診斷中。幾乎100%甲狀腺功能亢進(jìn)患者Tg水平都會(huì)升高[10]。經(jīng)過(guò)治療后若Tg水平仍較高則預(yù)示患者療效不佳。一般甲狀腺切除手術(shù)后第1天Tg達(dá)到峰值，之后逐漸降至正常。

2.3 甲狀腺過(guò)氧化物酶（TPO） TPO作為過(guò)氧化物酶之一，是甲狀腺激素合成過(guò)程中一種重要的酶。甲狀腺功能亢進(jìn)發(fā)生中TPO發(fā)揮免疫介導(dǎo)作用[11]。有關(guān)TPO情況正在深入研究中，其抗原決定簇將是甲狀腺自身免疫疾病防治的重點(diǎn)研究對(duì)象。

2.4 細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原（CTLA-4） CTLA-4是一種T細(xì)胞活化負(fù)性調(diào)節(jié)因子，與甲狀腺功能亢進(jìn)的發(fā)病、發(fā)展、緩解都存在密切相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)CTLA-4胞外可溶性蛋白能有效阻斷機(jī)體免疫反應(yīng)，介導(dǎo)獲得免疫耐受[12]。

2.5 細(xì)胞因子 GO發(fā)展的不同階段不同細(xì)胞因子發(fā)揮作用，急性期主要是二型干擾素（INF-γ）、白細(xì)胞介素1（IL-1）、腫瘤壞死因子（TNF）等，慢性期則以IL-4、IL-6、IL-10為主[13]。臨床可根據(jù)這些細(xì)胞因子的特點(diǎn)判斷病情發(fā)展階段，而選擇性給予處理措施，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子數(shù)量，達(dá)到治療疾病的目的。

3 甲狀腺功能亢進(jìn)的臨床治療研究進(jìn)展

甲狀腺功能亢進(jìn)疾病的治療方案主要包括藥物治療、131I核素放射治療、外科手術(shù)治療3種。

3.1 抗甲狀腺功能亢進(jìn)藥物治療 目前，臨床上常用的藥物治療仍是硫脲類(lèi)藥物為主。最近研究發(fā)現(xiàn)硫脲類(lèi)藥物治療療效隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)而提高，復(fù)發(fā)率降低[14]。一般用藥2年的患者療效為60%，其中50%的患者停藥后可能復(fù)發(fā)，甲狀腺體積大、吸煙、停藥時(shí)TSAb水平增加等是停藥后復(fù)發(fā)的高危因素?，F(xiàn)在，有研究表明抗甲狀腺藥物聯(lián)合放射性核素碘治療效果較好，但考慮到前者可能影響后者療效發(fā)揮，一般不推薦作為常規(guī)治療方案，僅用于病情嚴(yán)重類(lèi)患者。丙基硫氧嘧啶在甲狀腺腫保留時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)甲狀腺濾泡細(xì)胞代謝活性有所降低，細(xì)胞對(duì)131I攝取能力下降，所以在131I治療前要提前停藥。

3.2131I核素放射治療131I核素放射治療具有價(jià)格不貴、治療依從性較好、療效較高等優(yōu)勢(shì)，已被廣泛應(yīng)用于臨床。美國(guó)數(shù)據(jù)表明70%甲狀腺功能亢進(jìn)患者接受131I核素放射治療[15]。實(shí)際上，131I核素放射治療可能影響胎兒、少兒生長(zhǎng)發(fā)育，學(xué)術(shù)界仍存在一些爭(zhēng)議。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為小劑量131I核素放射治療后甲狀腺功能低下及復(fù)發(fā)概率較低，但有研究發(fā)現(xiàn)131I核素放射治療肌力與遠(yuǎn)期甲狀腺功能低下無(wú)顯著相關(guān)性[16]。對(duì)于老年患者、高功能腺瘤及毒性甲狀腺腫患者可選擇高劑量131I核素放射治療，因?yàn)槔夏昊颊咭焖偌m正高代謝狀態(tài)，而后兩類(lèi)患者正常腺體對(duì)131I敏感性不高。還有研究發(fā)現(xiàn)131I放射性核素治療會(huì)加重GO，但其中87%的患者有吸煙習(xí)慣。所以，非特殊情況選擇低劑量131I治療能降低核素碘對(duì)甲狀腺濾泡細(xì)胞的損壞以及自身抗體的耗竭，阻止GO發(fā)展。

3.3 外科手術(shù)治療 中度以上甲狀腺功能亢進(jìn)患者最有效的治療方法仍是外科手術(shù)切除，一般切除80%作用甲狀腺葉及甲狀腺峽部。外科手術(shù)治療效果較好。現(xiàn)在，臨床上有具有完備的手術(shù)操作技術(shù)體系。外科手術(shù)治療適合甲狀腺腫大顯著、高度懷疑甲狀腺惡性腫瘤、甲狀腺腫大壓迫氣管引起呼吸困難者，手術(shù)前需要使用藥物將甲狀腺功能控制在正常范圍。隨著腹腔鏡技術(shù)的臨床應(yīng)用，有研究開(kāi)始探索內(nèi)鏡下實(shí)施甲狀腺切除手術(shù)。近些年，有研究者嘗試經(jīng)乳暈、乳溝入路在內(nèi)鏡下實(shí)施甲狀腺切除手術(shù)，手術(shù)效果較高，且頸部無(wú)瘢痕[17]。

4 展望

目前，我國(guó)甲狀腺功能亢進(jìn)疾病發(fā)病率明顯上升，研究領(lǐng)域也在探索新的治療方法。有研究報(bào)道甲狀腺動(dòng)脈栓塞對(duì)甲狀腺功能亢進(jìn)治療具有良好的效果。還有研究發(fā)現(xiàn)添加L-camitine營(yíng)養(yǎng)制劑有利于改善甲狀腺功能亢進(jìn)患者的臨床癥狀，還能有效防止患者出現(xiàn)骨骼脫鈣[18]。隨著對(duì)甲狀腺功能亢進(jìn)的不斷深入研究，不僅能了解甲狀腺功能亢進(jìn)的觸發(fā)機(jī)制，還有利于研究更加有效的無(wú)創(chuàng)治療方案。今后有關(guān)甲狀腺功能亢進(jìn)的研究將更多致力于其發(fā)病機(jī)制、病理生理、診治方法等領(lǐng)域。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2015.6.005

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