徐雋瑩　徐麗

[摘要] 目的 評(píng)價(jià)銀杏葉提取物注射液治療急性腦梗死隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的臨床有效性和安全性。 方法 采用電子檢索途徑收集銀杏葉注射液治療急性腦梗死的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共納入15項(xiàng)研究，共計(jì)1671例患者，采用RevMan4.2.2軟件進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果 近期有效率：銀杏葉提取物組與丹參注射液比較（OR合并=3.34，95%CI=2.28～4.88），與曲克蘆丁注射液（OR合并=3.22，95%CI=1.72～6.04）及常規(guī)治療組（OR合并=5.07；95%CI=2.75～9.37）比較，多個(gè)RCT的綜合結(jié)果即森林圖顯示銀杏葉提取物注射液組治療腦梗死更有效。神經(jīng)功能缺損評(píng)分加權(quán)均數(shù)差值為-3.83（95%CI為-4.36～-3.29）。 結(jié)論 銀杏葉提取物注射液治療急性腦梗死的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示其更有效，但所用的方法學(xué)質(zhì)量均較低，樣本量均偏小，存在發(fā)表偏倚，尚需進(jìn)行高質(zhì)量、大樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)予以進(jìn)一步證實(shí)。

[關(guān)鍵詞] 銀杏葉注射液；急性腦梗死；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；Meta分析

[中圖分類(lèi)號(hào)] R743.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2015）02（b）-0004-06

Systematic review on random controlled trial of Ginkgo biloba extract injection in the treatment of acute cerebral infarction

XU Jun-ying1 XU Li2

1.Department of Neurology，the Third Division Hospital of Xinjiang Production and Construction Corps，Kashi 844000，China；2.Department of Hematology，the First People′s Hospital of Kashi Area in the Xinjiang Uygur Autonomous Region，Kashi 844000，China

[Abstract] Objective To assess the clinical efficacy and safety on Ginkgo biloba extract injection in the treatment of acute cerebral infarction. Methods Randomized controlled trial of Ginkgo biloba extract injection in the treatment of acute cerebral infarction was collected by electronic retrieval.15 studies and a total of 1671 patients were listed.The RevMan4.2.2 was used in data Meta analysis. Results The recent efficiency：Ginkgo biloba extract group and Danshen injection combined with comparison（Peto-OR was 3.34，95%CI was from 2.28 to 4.88），Troxerutin injection（Peto-OR was 3.22，95%CI was from 1.72 to 6.04）and conventional treatment group（Peto-OR was 5.07，95%CI was from 2.75 to 9.37）.Multiple RCT forest graph result showed that the treatment of cerebral infarction，Ginkgo biloba extract group more effectively.The nerve function deficit score therapy weighted mean difference value of -3.83（95%CI was from -4.36 to -3.29）. Conclusion The evidence currently available shows that Ginkgo biloba extract injection is more effective.But the quality of the methodology is lower，sample size is small，publication bias exists，it is need to high quality，large sample randomized controlled trial to be further confirmed.

[Key words] Ginkgo biloba injection；Acute cerebral infarction；Randomized controlled trial；Systematic review；Meta analysis

急性腦梗死為臨床常見(jiàn)病、多發(fā)病，隨著人口老齡化的加速，發(fā)病率逐年增高，其發(fā)病后死亡率高、致殘率高，因此是當(dāng)前危害人類(lèi)健康的嚴(yán)重疾病之一。銀杏葉提取物注射液主要成分為銀杏葉提取物和銀杏黃酮苷，具有擴(kuò)張腦血管、改善微循環(huán)，抑制血小板聚集等作用。

本研究參照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，對(duì)國(guó)內(nèi)關(guān)于銀杏葉提取物注射液治療急性腦梗死的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。目的是評(píng)價(jià)銀杏葉提取物注射液治療急性腦梗死的有效性及安全性，同時(shí)評(píng)價(jià)對(duì)神經(jīng)功能缺損評(píng)分及血液流變學(xué)的影響。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.1.2 研究對(duì)象 均符合全國(guó)第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制訂的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，并經(jīng)頭顱CT和（或）磁共振成像（MRI）證實(shí)，病程在14 d以?xún)?nèi)。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組采用銀杏葉提取物注射液（包含不同生產(chǎn)廠商生產(chǎn)的原材料相同或相似的制劑）與常規(guī)治療措施，對(duì)照組采用其他中成藥和常規(guī)對(duì)癥治療措施或僅用常規(guī)治療，組間具有可比性。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 擬定收集：治療的有效率、神經(jīng)功能缺損評(píng)分、血液流變學(xué)中血漿黏度和纖維蛋白原值。

1.2 檢索策略

以“銀杏葉注射液”“急性腦梗死”等為檢索詞，檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBMdisc）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、大醫(yī)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)等文獻(xiàn)庫(kù)中的資料。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取

文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)按Juni等[2]和Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)4.2.2版關(guān)于RCT的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行：①隨機(jī)方法是否正確；②是否采用盲法；③是否做到分配隱藏；④有無(wú)失訪或退出，如有失訪或退出時(shí)，是否采用意向治療（ITT）分析。同時(shí)應(yīng)由兩名評(píng)價(jià)員分別單獨(dú)評(píng)價(jià)，并交叉復(fù)核，如意見(jiàn)不一致，則由雙方討論協(xié)商解決或由第三方研究者協(xié)助解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan4.2.2軟件。從異質(zhì)性檢驗(yàn)、統(tǒng)計(jì)合并效應(yīng)量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷、圖示單個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果和合并后的結(jié)果、敏感性分析及通過(guò)倒漏斗圖了解潛在的發(fā)表偏倚這五個(gè)方面進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料計(jì)算Peto-OR及其95%可信區(qū)間，連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差作為效應(yīng)尺度。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，P<0.1和I2>50%采用隨機(jī)效應(yīng)模型，反之，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析[3]。

2 結(jié)果

2.1 研究特征與質(zhì)量

根據(jù)檢索策略，經(jīng)閱讀文體和摘要初選32篇文章，進(jìn)一步閱讀全文，17篇文章因研究目的與本系統(tǒng)評(píng)價(jià)不符被排除，最終納入15篇RCT中文文獻(xiàn)，未檢索到相關(guān)的外文文獻(xiàn)。

所納入的15個(gè)研究中，共納入1671例患者，患者的納入標(biāo)準(zhǔn)均有明確的規(guī)定，2項(xiàng)研究有明確的排除標(biāo)準(zhǔn)[4-5]。15個(gè)研究中均描述為隨機(jī)，但未說(shuō)明具體的隨機(jī)方法；僅1個(gè)描述了治療中采用單盲法[6]，其余均未說(shuō)明是否使用盲法，15個(gè)研究均未說(shuō)明是否隱藏了分配方案，15個(gè)研究都存在選擇性偏倚的可能性，詳見(jiàn)表1。

2.2 臨床療效

2.2.1 有效率比較 選擇了15篇研究（n=1671）進(jìn)行治療組與對(duì)照組有效率的比較。其中有8個(gè)研究采用銀杏葉提取物注射液與丹參注射液進(jìn)行療效比較[5，7-8，11-13，16-17]，有3個(gè)研究采用銀杏葉提取物注射液與曲克蘆丁注射液進(jìn)行療效比較[4，6，18]，有1個(gè)研究與川芎嗪注射液療效比較[14]，3項(xiàng)研究采用僅與常規(guī)治療組作療效比較[9-10，15]，詳細(xì)結(jié)果見(jiàn)圖1～圖3。

2.2.2 神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較 其中4篇研究[4，8，14，16]（n=402）中進(jìn)行了神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較，對(duì)4個(gè)研究的合并分析顯示，銀杏葉提取物治療組改善患者的神經(jīng)功能缺損效果不確定，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[Peto-OR=-3.83，95%CI（-4.36，-3.29）]（圖4）。

2.2.3 血液流變學(xué) 9篇研究[4，6，11-17]監(jiān)測(cè)了962例患者的全血漿黏度值，研究間均存在異質(zhì)性P=-0.29（P<0.01），從森林圖中分析，RCT中不同治療措施之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；監(jiān)測(cè)了497例患者的血纖維蛋白原值[4，6，11-13]，研究間亦存在異質(zhì)性P=-0.79（P<0.01），提示銀杏葉注射液組可能較其他組有效，但因樣本量少，導(dǎo)致結(jié)果可信度低（圖5、圖6）。

2.2.4 不良反應(yīng) 有13項(xiàng)研究描述了藥物不良反應(yīng)[1-3，5-7，9-18]，其中存在不良反應(yīng)如：頭暈、腹脹、失眠的有3個(gè)[5，7，18]，其余10個(gè)研究均未發(fā)生不良反應(yīng)。治療之后均未進(jìn)行正規(guī)隨訪、失訪、死亡等記錄。

2.2.5 倒漏斗圖分析結(jié)果 倒漏斗圖呈現(xiàn)不對(duì)稱(chēng)或缺角，提示存在發(fā)表偏倚（圖7、圖8）。

3 討論

3.1 臨床療效

上述研究的Meta分析結(jié)果，有15篇研究（n=1671）報(bào)道了治療組與對(duì)照組有效率的比較，其中與丹參注射液對(duì)照時(shí)OR=3.34（95%CI=2.28～4.88）；與曲克蘆丁注射液對(duì)照OR=3.22（95%CI=1.72～6.04）；與常規(guī)治療組比較OR=5.07（95%CI=2.75～9.37）。RCT的綜合結(jié)果即森林圖中菱形圖位于右側(cè)，提示不同治療措施之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果表明銀杏注射液治療急性腦梗死可有效提高近期有效率，同時(shí)銀杏葉注射液組較對(duì)照組可以降低神經(jīng)功能缺損評(píng)分，加權(quán)均數(shù)差值為-3.83（95%CI為-4.36～-3.29）。對(duì)改善血漿黏度，對(duì)血液中纖維蛋白原改善療效不明顯。研究的15篇文獻(xiàn)中均未就治療的重點(diǎn)如降低病死率、致殘率，提高生命質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間等進(jìn)行相關(guān)說(shuō)明，均未進(jìn)行較長(zhǎng)期的隨訪（>3個(gè)月），且樣本量均偏小，故提示銀杏葉提取物注射液的臨床有效性有待于進(jìn)一步研究。

3.2 研究質(zhì)量

3.2.1 隨機(jī)質(zhì)量 納入15個(gè)研究中均描述為隨機(jī)，但未說(shuō)明具體的隨機(jī)方法，如簡(jiǎn)單隨機(jī)化、區(qū)組隨機(jī)化分段（或分層）隨機(jī)化及動(dòng)態(tài)隨機(jī)化等；15個(gè)研究均未說(shuō)明是否隱藏了分配方案，如按順序編碼、密封不透光信封、中心隨機(jī)系統(tǒng)、中心藥房控制等，因此15個(gè)研究都存在選擇性偏倚的可能性。

3.2.2 盲法應(yīng)用 15篇研究中僅1個(gè)描述了治療中采用單盲法[6]，其余均未說(shuō)明是否使用盲法，就可能導(dǎo)致這些臨床試驗(yàn)在通過(guò)隨機(jī)分組后使多種已知和未知的預(yù)后因素在治療組和對(duì)照組之間分布不均衡，從而使研究在開(kāi)始時(shí)組間可比性有偏差，從而可能將試驗(yàn)結(jié)果引入偏倚。

3.2.3 樣本含量 15篇研究中僅7篇研究[3，8，10]的樣本量大于100例，其余為小樣本量研究。小樣本量的試驗(yàn)會(huì)因?yàn)殡S機(jī)誤差難以保證組間病例數(shù)的均衡性，從而使試驗(yàn)結(jié)果發(fā)生偏倚。

3.3 發(fā)表偏倚

Mete分析中針對(duì)15篇已發(fā)表文獻(xiàn)的研究顯示“倒漏斗圖”呈不對(duì)稱(chēng)，提示存在發(fā)表偏倚，發(fā)表偏倚的最主要原因?yàn)殛幮越Y(jié)果的文章發(fā)表困難，此外方法學(xué)質(zhì)量低下、試驗(yàn)組和對(duì)照組基線(xiàn)資料的差異、弄虛作假等因素也會(huì)導(dǎo)致倒漏斗圖的不對(duì)稱(chēng)分布。質(zhì)量研究、研究間的異質(zhì)性及小樣本量的研究都對(duì)漏斗圖有影響。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)通過(guò)多個(gè)RCT的綜合結(jié)果分析即森林圖顯示銀杏葉提取物注射液治療腦梗死較對(duì)照組有效，但存在樣本量少，研究中普遍采用的隨機(jī)分組、雙盲法及缺少隨訪、失訪記錄等導(dǎo)致系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析的結(jié)果并不理想，因此中成藥物治療腦梗死這一類(lèi)的臨床研究需要更多設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)予以證實(shí)。

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（收稿日期：2014-12-22 本文編輯：李亞聰）