韓 宇，承歐梅，謝 鵬，彭國光

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶400016）

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療帕金森病患者運動功能障礙系統(tǒng)評價

韓 宇，承歐梅，謝 鵬，彭國光

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶400016）

目的系統(tǒng)評價高、低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）對帕金森?。≒D）患者運動功能障礙的療效。方法通過計算機檢索Pubmed、Cochrane圖書館、EMbase、Web of Science、中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）等數(shù)據(jù)庫中關(guān)于rTMS治療PD患者運動功能障礙的隨機對照試驗（RCT）。截止時間設(shè)為2013年4月。由2名研究者根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)和提取數(shù)據(jù)，并相互驗證。將統(tǒng)一帕金森病評定量表（UPDRS）中的運動功能評分（UPRDSⅢ）作為療效的主要評價指標(biāo)。結(jié)果經(jīng)篩選納入高質(zhì)量RCT文獻(xiàn)14篇，其中1篇英文文獻(xiàn)無法直接提取數(shù)據(jù)，與作者郵件聯(lián)系也未得到數(shù)據(jù)。因此，最終納入RCT文獻(xiàn)13篇用于meta分析，共601例PD患者。rTMS能顯著改善PD患者運動功能障礙，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[加權(quán)均數(shù)差（WMD）=-3.97，95%可信區(qū)間（95%CI）：-5.79～-2.16，P＜0.01]。高、低頻rTMS均能顯著降低UPDRSⅢ的評分，高頻rTMS效果（WMD=-5.86，95%CI：-7.22～-4.50）優(yōu)于低頻（WMD=-2.66，95%CI：-4.17～-1.15）。結(jié)論PD患者接受rTMS治療可有效緩解運動功能障礙。

經(jīng)顱磁刺激； 帕金森病/治療； 運動障礙； Meta分析

帕金森?。╬arkinson′s disease，PD）是一種多發(fā)于中老年期的、緩慢進展的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，在50歲以上人群中發(fā)病率約為2%[1]。雖然PD患者運動功能障礙的康復(fù)主要是使用藥物治療，但常因藥物不良反應(yīng)，如運動失調(diào)[2]等限制了其臨床應(yīng)用。因此，非藥物的方法，如非侵入性腦刺激形式能否作為替代療法已得到越來越多的關(guān)注。大量文獻(xiàn)對重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）治療PD患者運動功能障礙進行了研究，但結(jié)果不一致。已有的meta分析文獻(xiàn)對高、低頻rTMS能否顯著改善PD患者運動功能障礙的報道不一致，Elahi等[3]對2007年以前的臨床試驗進行meta分析發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，高頻rTMS有效，低頻rTMS效果不明顯；王丹等[4]對2010年以前的對照試驗進行meta分析發(fā)現(xiàn)，高頻rTMS有效，低頻rTMS效果不明顯；袁海等[5]對2010以前的對照試驗進行meta分析發(fā)現(xiàn)，rTMS治療PD有效；王樸等[6]對2010年以前的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）進行系統(tǒng)評價，但未進行meta分析，結(jié)果顯示，高頻rTMS效果不明顯，低頻rTMS有效。這些不一致的結(jié)果是由于其納入文獻(xiàn)包括非隨機對照試驗造成的。近年來，隨著一些高質(zhì)量的使用高頻或低頻rTMS治療PD的RCT的出現(xiàn)，也迫切需要進一步的meta分析確定rTMS的療效。本研究采用meta分析方法定量分析已有的RCT，客觀評價高、低頻rTMS治療PD患者運動功能障礙的療效，旨在為臨床實際操作提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 通過計算機檢索Pubmed、Cochrane圖書館、EMbase和Web of Science等外文數(shù)據(jù)庫及中國知識基礎(chǔ)設(shè)施工程（china national knowledge infrastructure，CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（china biomedical literature database，CBM）等中文數(shù)據(jù)庫，截止時間設(shè)為2013年4月。文獻(xiàn)檢索的英文檢索詞為Parkinson或PD與TMS或transeranial magnetic stimulation的組合；中文檢索詞為帕金森病與經(jīng)顱磁刺激的組合。為避免遺漏相關(guān)文獻(xiàn)，對會議摘要和納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進行檢查。

1.2 方法

1.2.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）經(jīng)顱磁刺激（研究組）與假經(jīng)顱磁刺激（對照組）治療PD的RCT；（2）評價療效的指標(biāo)為統(tǒng)一帕金森病評定量表（unified parkinson′s disease rating scale，UPDRS）中的運動功能評分（UPRDSⅢ）；（3）患者年齡大于18歲；（4）結(jié)果以±s表示。

1.2.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）對照組不是假經(jīng)顱磁刺激；（2）使用同一數(shù)據(jù)資料的重復(fù)文獻(xiàn)；（3）患者曾接受過rTMS治療；（4）有癲癇病史或其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；（5）病例報道和系統(tǒng)評價。

1.2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的評估方法對納入文獻(xiàn)質(zhì)量及方法學(xué)進行簡單評估。評價內(nèi)容主要包括涉及試驗內(nèi)部真實性的指標(biāo)，如所用的隨機方法是否正確、是否使用盲法（單盲或雙盲）、是否說明失訪或退出人數(shù)及理由、兩組患者基線資料是否匹配等。納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價由2名研究者獨立完成，并相互驗證，達(dá)成一致后決定文獻(xiàn)的納入或排除。

1.2.3 數(shù)據(jù)提取 由2名研究者根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選所有候選文獻(xiàn)，評估納入文獻(xiàn)質(zhì)量并提取數(shù)據(jù)。篩選提取過程中產(chǎn)生任何爭議，與第三方討論解決。對不能直接提取所需數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)通過郵件與作者聯(lián)系或查看引用該文獻(xiàn)的文獻(xiàn)中是否提及所需數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)提?。好拷M樣本量、治療前后UPDRSⅢ評分、納入患者人口學(xué)和臨床資料（性別比例、年齡、病程、Hoehn&Yahr分級）、rTMS參數(shù)（頻率、強度、時間、次數(shù)、部位）等。如果沒有報道標(biāo)準(zhǔn)差值，則利用系統(tǒng)評價員手冊（Cochrane Handbook）中的方法根據(jù)文中提供的t值和可信區(qū)間（confidence interval，CI）求得標(biāo)準(zhǔn)差值。

1.3 數(shù)據(jù)處理 應(yīng)用RevMan5.1軟件進行數(shù)據(jù)分析。應(yīng)用該軟件中的I2和Q檢驗進行異質(zhì)性檢驗，如果I2＜50%且P＞0.10，認(rèn)為無異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型；否則選用隨機效應(yīng)模型。如存在異質(zhì)性且無法判斷異質(zhì)性來源者不進行meta分析，采用描述性分析。加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）和95%CI作為計量數(shù)據(jù)的模型效應(yīng)參數(shù)。采用漏斗圖對潛在的發(fā)表偏移進行評估。

表1 研究組患者臨床特征

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選 最初檢索到234篇文獻(xiàn)，其中外文166篇，中文68篇。在納入、排除標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上根據(jù)文章標(biāo)題排除133篇，根據(jù)文章摘要排除62篇，根據(jù)全文排除25篇。最后納入RCT文獻(xiàn)14篇。其中英文9篇，中文5篇。所有步驟由2名研究者獨立完成，篩選提取過程中產(chǎn)生的任何爭議均經(jīng)討論解決。其中有1篇英文文獻(xiàn)無法直接提取數(shù)據(jù)，與作者郵件聯(lián)系也未得到數(shù)據(jù)。因此，最終納入RCT文獻(xiàn)13篇用于meta分析[7-19]，共601例PD患者。研究組患者臨床特征見表1，研究組rTMS各項參數(shù)設(shè)計見表2。

2.2 meta分析結(jié)果 納入13篇文獻(xiàn)存在異質(zhì)性（I2=50%，P=0.02），故采用隨機效應(yīng)模型。研究組患者UPDRSⅢ與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（WMD=-3.97，95%CI：-5.79～-2.16，P＜0.01），見圖1。

圖1 meta分析結(jié)果

表2 研究組rTMS各項參數(shù)設(shè)計

2.3 亞組分析 由于異質(zhì)性的存在會影響結(jié)果可靠性，因此，采用亞組分析探索異質(zhì)性來源。13篇文獻(xiàn)中使用低頻rTMS（≤1.0 Hz）7篇，使用高頻rTMS（＞1.0Hz）5篇，1篇采用三組設(shè)計方式，即低、高頻rTMS組和對照組。因此，對8篇文獻(xiàn)進行低頻亞組分析，8篇文獻(xiàn)不存在異質(zhì)性（I2=39%，P=0.12），故采用固定效應(yīng)模型。低頻rTMS組PD患者運動功能障礙明顯改善（WMD= -2.66，95%CI：-4.17～-1.15，P＜0.01），且無顯著發(fā)表偏移。對6篇文獻(xiàn)進行高頻亞組分析，6篇文獻(xiàn)不存在異質(zhì)性（I2=4%，P=0.39），故采用固定效應(yīng)模型。高頻rTMS組PD患者運動功能障礙明顯改善（WMD=-5.86，95%CI：-7.22～-4.50，P＜0.01），且無顯著發(fā)表偏移，見圖2。頻率亞組分析結(jié)果表明，本研究中的異質(zhì)性是由于rTMS的刺激頻率引起的，高頻rTMS對PD患者運動功能障礙的改善優(yōu)于低頻。而且，由于二者定量結(jié)果WMD的95%CI不重疊，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

2.4 文獻(xiàn)質(zhì)量 13篇文獻(xiàn)中明確說明了隨機方法者11篇，未明確說明隨機方法的中文文獻(xiàn)2篇。所有文獻(xiàn)均報道了失訪人數(shù)并進行了意向性分析。納入分析的13篇文獻(xiàn)中采用盲法設(shè)計8篇（61.5%），其中英文7篇。

圖2 亞組分析結(jié)果

3 討 論

PD是一種常見神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，多發(fā)生于中老年人群，而且年齡越大，患PD風(fēng)險越高。絕大多數(shù)研究表明，男性患病率較女性稍高。PD較高的致殘率、患病率已受到醫(yī)學(xué)界越來越多的關(guān)注。藥物治療是PD最基本的治療手段，其中最常用藥物為左旋多巴（L-多巴），其可以補充大腦組織中多巴胺的不足。但長期服用會造成諸多藥物不良反應(yīng)，如癥狀波動和運動失調(diào)等。rTMS作為一種治療的選擇手段，由于其無創(chuàng)性、可接受性好等優(yōu)點已在PD治療方面引起了廣泛重視。目前，rTMS已試用于各類精神疾病、癲癇和PD的康復(fù)[20]。

本研究采用meta分析定量評估rTMS治療PD的RCT文獻(xiàn)13篇發(fā)現(xiàn)，rTMS能顯著改善PD患者運動功能障礙（WMD=-3.97，P＜0.01），但存在中等程度異質(zhì)性（I2=50%，P=0.02）。通過亞組分析發(fā)現(xiàn)，頻率是引起異質(zhì)性的原因。結(jié)果顯示，高頻rTMS療效顯著優(yōu)于低頻。盡管如此，并不意味著頻率越高療效越好，因為高頻刺激與誘發(fā)癲癇有較高的相關(guān)性[19]。

高頻rTMS（＞1.0 Hz）治療PD的機制仍在探索中，可能與高頻刺激能提高大腦皮質(zhì)興奮性，進而干擾腦功能活動有關(guān)[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，高頻rTMS組PD患者運動功能障礙明顯改善（WMD=-5.86，95%CI：-7.22～-4.50，P＜0.01）。本研究結(jié)果支持了前人的假說：高頻rTMS能調(diào)節(jié)PD患者腦中活動性低的腦區(qū)，并能產(chǎn)生顯著的臨床效應(yīng)[22-23]；同時，本研究結(jié)果與先前的meta分析結(jié)果一致[3-4]，但可靠性更高。

低頻rTMS（≤1.0 Hz）通過降低運動皮質(zhì)區(qū)興奮性，進而改善PD患者運動功能障礙[21]。目前，使用最低的頻率為0.2 Hz，Shimamoto等[19]采用0.2 Hz rTMS對PD患者腦額葉區(qū)進行2個月的刺激后發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，研究組患者UPDRS評分下降，運動功能得到改善。以前的meta分析研究表明，低頻rTMS對PD患者運動功能障礙的療效不明顯[4，6]。但本研究通過meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低頻rTMS（≤1.0 Hz）也能顯著改善PD患者運動功能障礙（WMD=-2.66，95%CI：-4.17～-1.15，P＜0.01）。造成二者結(jié)果不同的原因：（1）本研究納入的文獻(xiàn)均為RCT；（2）本研究納入了更多、更新的高質(zhì)量RCT文獻(xiàn)。

盡管如此，由于影響rTMS療效的參數(shù)還有刺激強度、刺激次數(shù)等，治療PD患者運動功能障礙的最佳刺激方式可能還沒有確定。因此，未來的研究應(yīng)探討如何設(shè)置rTMS的參數(shù)（頻率、刺激部位、刺激強度和次數(shù)），從而使其臨床療效達(dá)到最大化。另外，rTMS治療PD的療效還與患者自身因素有關(guān)，曾有研究表明，患者激素水平可對rTMS療效造成一定影響[24]。臨床醫(yī)生在應(yīng)用rTMS治療PD時應(yīng)考慮患者個性特征，實現(xiàn)真正的個體化治療，才能充分發(fā)揮其在治療PD及神經(jīng)科領(lǐng)域的應(yīng)用潛能。

本研究仍存在幾個局限性：（1）只納入了中、英文文獻(xiàn)，可能存在語種偏倚；（2）只分析了rTMS對PD的短期療效，無法估計其中、長期療效；（3）刺激部位的精確定位一直受到質(zhì)疑[25]。未來的研究應(yīng)利用神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)對其進行改善[26]。總之，rTMS作為治療PD的一種選擇方式具有很好的臨床應(yīng)用價值，但其臨床療效尤其是長期療效仍需更嚴(yán)格、隨訪時間更長的大樣本RCT證實。

[1]Faherty CJ，Raviie SK，Herasimtschuk A，et al.Environmental enrichment in adulthood eliminates neuronal death in experimental Parkinsonism[J]. Brain Res Mol Brain Res，2005，134（1）：170-179.

[2]Olanow CW，Watts RL，Koller WC.An algorithm（decision tree）for the management of Parkinson′s disease[J].Neurology，2001，56（11 Suppl 5）：S1-88.

[3]Elahi B，Elahi B，Chen R.Effect of Transcranial Magnetic Stimulation on Parkinson Motor Function—Systematic Review of Controlled Clinical Trials[J].Mov Disord，2009，24（3）：357-363.

[4]王丹，顧平，翟俊霞.經(jīng)顱磁刺激治療帕金森病的meta分析[J].中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志，2010，32（8）：596-601.

[5]袁海，金露，王小同，等.經(jīng)顱磁刺激對帕金森病運動功能康復(fù)療效的meta分析[J].中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志，2010，32（12）：932-934.

[6]王樸，郭毅，廖維靖，等.高、低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療帕金森病患者臨床功能障礙效果的meta分析[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2010，10（11）：1308-1315.

[7]Shirota Y，Ohtsu H，Hamada M，et al.Supplementary motor area stimulation for Parkinson disease：A randomized controlled study[J].Neurology，2013，80（15）：1400-1405.

[8]Benninger DH，Iseki K，Kranick S，et al.Controlled study of 50-Hz repetitive transcranial magnetic stimulation for the treatment of Parkinson disease[J].Neurorehabil Neural Repair，2012，26（9）：1096-1105.

[9]奉俊敏，李少明，郭偉，等.低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療帕金森病伴抑郁的優(yōu)化聯(lián)合方案研究[J].海南醫(yī)學(xué)，2012，23（16）：35-38.

[10]牛曉波，緱元沖.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療帕金森病后抑郁的療效觀察[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2012，15（16）：11-13.

[11]Hamada M，Ugawa Y，Tsuji S.High-frequency rTMS over the supplementary motor area improves bradykinesia in Parkinson′s disease：subanalysis of double-blind sham-controlled study[J].J Neurol Sci，2009，287（1/2）：143-146.

[12]王銘維，顧平，馬曉偉，等.低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對帕金森病運動功能和情感障礙的療效觀察[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2009，28（9）：729-732.

[13]del Olmo MF，Bello O，Cudeiro J.Transcranial magnetic stimulation over dorsolateral prefrontal cortex in Parkinson′s disease[J].Clin Neurophysiol，2007，118（1）：131-139.

[14]Lomarev MP，Kanchana S，Bara-Jimenez W，et al.Placebo-controlled study of rTMS for the treatment of Parkinson′s disease[J].Mov Disord，2006，21（3）：325-331.

[15]張鴻，戴永萍，蘇敏，等.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療帕金森病的臨床研究[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2005，18（4）：266-269.

[16]Khedr EM，F(xiàn)arweez HM，Islam H.Therapeutic effect of repetitive transcranial magnetic stimulation on motor function in Parkinson′s disease patients[J].Eur J Neurol，2003，10（5）：567-572.

[17]Okabe S，Ugawa Y，Kanazawa I，et al.0.2-Hz repetitive transcranial magnetic stimulation has no add-on effects as compared to a realistic sham stimulation in Parkinson′s disease[J].Mov Disord，2003，18：382-388.

[18]鐘躍，島本寶哲，重森稔.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療帕金森病[J].現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2003，3（4）：228-230.

[19]Shimamoto H，Takasaki K，Shigemori M，et al.Therapeutic effect and mechanism of repetitive transcranial magnetic stimulation in Parkinson′s disease[J].J Neurol，2001，248（Suppl 3）：SⅢ48-52.

[20]王曉明，周樹舜.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激技術(shù)及其治療性應(yīng)用進展[J].神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生，2003，3（5）：402-404.

[21]Fitzgerald PB，F(xiàn)ountain S，Daskalakis ZJ.A comprehensive review of the effects of rTMS on motor cortical excitability and inhibition[J].Clin Neurophysiol，2006，117（12）：2584-2596.

[22]Tada Y.Motor association cortex activity in Parkinson′s disease—a functional MRI study[J].Rinsho Shinkeigaku，1998，38（8）：729-735.

[23]Jahanshahi M，Jenkins IH，Brown RG，et al.Self-initiated versus externally triggered movements.I.An investigation using measurement of regional cerebral blood flow with PET and movement-related potentials in normal and Parkinson's disease subjects[J].Brain，1995，118（Pt 4）：913-933.

[24]Inghilleri M，Conte A，Currà A，et al.Ovarian hormones and cortical excitability.An rTMS study in humans[J].Clin Neurophysiol，2004，115（5）：1063-1068.

[25]Rosa MA，Lisanby SH.Somatic treatments for mood disorders[J].Neuropsychopharmacology，2012，37（1）：102-116.

[26]Sch?nfeldt-Lecuona C，Lefaucheur JP，Cardenas-Morales L，et al.The value of neuronavigated rTMS for the treatment of depression[J].Neurophysiol Clin，2010，40（1）：37-43.

A meta-analysis of dyskinesia of Parkinson disease patients treated with repetitive transcranial magnetic stimulation

Han Yu，Cheng Oumei，Xie Peng，Peng Guoguang
（Department of Neurology，F(xiàn)irst Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）

ObjectiveTo systematically evaluate the curative effect of high and low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation（rTMS）on Parkinson disease（PD）patients′dyskinesia.MethodsUsed computer to search randomized controlled trial（RCT）on PD patients treated with rTMS in Pubmed，Cochrane Library，EMbase，Web of Science，CNKI，and CBM. The deadline was set to April，2013.2 researchers screened references and extracted data on the basis of inclusion and exclusion criteria，and did mutual verification.Used UPRDSⅢin unified parkinson disease rating scale as major assessment criteria of curative effect.ResultsIncluded 14 high quality RCT references after screening.1 English reference could not directly extract data.Contacted with the author via E-mail and still did not get the data.Therefore，there were eventually 13 RCT references used for meta-analysis and 601 PD patients in total.rTMS could remarkably improve PD patients′dyskinesia，differences showing statistical significance（WMD=-3.97，95%credibility interval：-5.79--2.16，P＜0.01）.High and low frequency rTMS could both remarkably lower UPRDSⅢscore.High frequency rTMS′effect（WMD=-5.86，95%credibility interval：-7.22--4.50）was better than low frequency rTMS′（WMD=-2.66，95%credibility interval：-4.17--1.15）.ConclusionrTMS can effectively relieve PD patients′dyskinesia.

Transcranial magnetic stimulation； Parkinson Disease/therapy； Movement disorders； Meta-analysis

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.11.004

：A

：1009-5519（2015）11-1609-04

2015-04-03）

國家自然科學(xué)基金面上項目（81471334）。

韓宇（1970-），男，山東臨沂人，神經(jīng)病學(xué)碩士研究生，主要從事腦血管疾病、帕金森疾病的相關(guān)研究；E-mail：hany96@163.com。