劉秀娟，宋施思

Myostatin（MSTN）又名肌肉生長(zhǎng)抑制素，是1997年美國(guó)科學(xué)家McPherron等人在研究轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（Transforming growth factor-β，TGF-β）家族成員時(shí)，偶然發(fā)現(xiàn)的一段cDNA序列，后來經(jīng)研究、比對(duì)等，定名為生長(zhǎng)分化因子-8（Growth Differentiation Factor-8，GDF-8）［1］， 即肌肉生長(zhǎng)抑制素（Myostatin，MSTN）。經(jīng)過深入研究發(fā)現(xiàn)，該基因缺失的成年鼠的體重比野生型的重約25%-30%，單塊肌肉質(zhì)量較野生小鼠極顯著增加［1］，由此表明MSTN是骨骼肌生長(zhǎng)的負(fù)調(diào)節(jié)因子。

1 MSTN的結(jié)構(gòu)及活性

1.1 MSTN的基因結(jié)構(gòu)

MSTN的基因序列在物種間十分保守。以小鼠C端保守的cDNA序列為探針，通過基因組Southern雜交分析，發(fā)現(xiàn)在不同物種間MSTN基因十分保守。1998年，Gonzalez等克隆了人的MSTN基因序列，其全長(zhǎng)為7.7 kb，由3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子構(gòu)成，內(nèi)含子1和內(nèi)含子2分別為1.8kb和2.4kb，3個(gè)外顯子編碼的氨基酸長(zhǎng)度分別為125、124和126個(gè)氨基酸，并將其定位于2號(hào)染色體2q33.2上［2］。

1.2 MSTN的蛋白結(jié)構(gòu)及活性

MSTN是一個(gè)分泌型蛋白，首先在骨骼肌表達(dá)，然后分泌進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。MSTN蛋白從翻譯完成到發(fā)揮活性需要經(jīng)歷一個(gè)復(fù)雜的加工過程。最初翻譯出來帶有信號(hào)肽的前體蛋白，分泌進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，經(jīng)弗林蛋白酶移走含有24個(gè)氨基酸的信號(hào)肽，形成大約40kDa的無活性的MSTN，然后再由血溶蛋白酶或組織蛋白酶在蛋白酶水解位點(diǎn)——RSRR處將其水解為27.64kDa的MSTN前肽和12.4kDa的成熟形式。通常成熟形式以二硫鍵結(jié)合形成二聚體，MSTN前肽與其成熟形式以非共價(jià)鍵結(jié)合為異型二聚體，以此抑制MSTN的活性。此復(fù)合物最后經(jīng)BMP1/Tolloid基質(zhì)金屬蛋白酶在第76個(gè)氨基酸處清除結(jié)合在成熟二聚體上的MSTN前肽，MSTN才能發(fā)揮活性［3-4］。

2 MSTN對(duì)肌肉組織的影響

2.1 MSTN對(duì)骨骼肌的影響

MSTN能明顯抑制肌肉的生長(zhǎng)。MSTN對(duì)肌肉的影響主要體現(xiàn)在抑制出生前肌肉的發(fā)育和出生后肌肉的肥大。研究表明，MSTN對(duì)肌纖維的調(diào)節(jié)作用主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面：1）在生長(zhǎng)發(fā)育期調(diào)控肌纖維的數(shù)量；2）調(diào)控出生后肌纖維的生長(zhǎng)肥大［5］。研究發(fā)現(xiàn)MSTN超表達(dá)的轉(zhuǎn)基因鼠，其肌肉質(zhì)量、肌纖維數(shù)目和肌纖維面積顯著降低［6］。MSTN敲除的小鼠，其體重增加30%，胸肌重是野生型小鼠的262%。MSTN對(duì)肌肉重量的調(diào)節(jié)主要是通過下調(diào)蛋白的合成實(shí)現(xiàn)的［7-8］。Taylor等通過體外研究證實(shí)，MSTN可以抑制成肌細(xì)胞和部分肌管蛋白的合成［9］。Welle等檢測(cè)了正常小鼠和MSTN缺失小鼠肌纖維蛋白的合成率［7］，發(fā)現(xiàn)MSTN缺失小鼠能增加肌纖維蛋白合成率。

2.2 MSTN對(duì)心肌的影響

MSTN對(duì)心臟功能的影響研究的很少，已證實(shí)MSTN能抑制IGF刺激的心肌細(xì)胞的增殖和分化，并且調(diào)節(jié)心臟的興奮性收縮節(jié)律。MSTN功能喪失能夠誘導(dǎo)心肌的異常肥大并提高心臟對(duì)β腎上腺素的反應(yīng)［10］。對(duì)心肌梗塞的研究顯示，在梗塞前區(qū)域，MSTN能持續(xù)穩(wěn)定的高表達(dá)長(zhǎng)達(dá)一個(gè)月之久［11］，提示MSTN可能與心臟的病理變化相關(guān)。

鑒于MSTN對(duì)肌肉生長(zhǎng)的強(qiáng)有力調(diào)控作用，自發(fā)現(xiàn)以來，MSTN便成為人們研究的熱點(diǎn)。近來對(duì)MSTN基因敲除的小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，雖然肌肉變大變壯了，但是更容易疲勞；MSTN基因缺乏的小鼠，肌肉代謝類型從有氧代謝轉(zhuǎn)變?yōu)闊o氧代謝，肌肉線粒體呼吸降低，PPAR轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)降低，烯醇化酶的活性升高，并且容易產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)性乳酸中毒。在成年小鼠過度表達(dá)肌肉生長(zhǎng)抑制素前肽并沒有影響肌纖維類型的分布［12］。起初，對(duì)MSTN研究主要集中在基因敲除或過表達(dá)對(duì)肌肉的影響及在體外對(duì)細(xì)胞增殖和分化的影響等方面；隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)一些因素可以調(diào)控MSTN的表達(dá)，如運(yùn)動(dòng)、營(yíng)養(yǎng)、激素等。Dieli等研究報(bào)道，激素替代療法伴隨抗阻運(yùn)動(dòng)可以顯著影響絕經(jīng)后女性骨骼肌成肌調(diào)節(jié)因子 MyoD，Myf5，myogenin，MRF4和MSTN的表達(dá)［13］；而抗阻運(yùn)動(dòng)后采用激素療法同樣可以影響絕經(jīng)后女性骨骼肌MSTN信號(hào)通路相關(guān)基因的表達(dá)［14］。最近的研究顯示，MSTN能夠提高骨骼肌的抗氧化能力并且降低其疲勞性，從而調(diào)節(jié)肌肉質(zhì)量，肌肉力量和耐力，能量代謝之間的微妙平衡［12］。由此可見，運(yùn)動(dòng)鍛煉與MSTN的關(guān)系非常密切，二者互相影響。MSTN可以影響運(yùn)動(dòng)能力，運(yùn)動(dòng)鍛煉同樣可以影響MSTN的水平。

3 運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)MSTN的影響

運(yùn)動(dòng)可以影響MSTN的表達(dá)，一般來講，鍛煉能夠使骨骼肌肥大，而MSTN是骨骼肌生長(zhǎng)的一個(gè)負(fù)調(diào)控因子，由此可以推測(cè)鍛煉可能使得MSTN的表達(dá)降低。實(shí)驗(yàn)證明，無論重復(fù)鍛煉、快速持續(xù)的鍛煉均能降低MSTNmRNA的表達(dá)［15-16］。近來的研究發(fā)現(xiàn)，在純種的賽馬，MSTN的基因型與速度相關(guān)［17］。在MSTN基因敲除的小鼠，運(yùn)動(dòng)鍛煉能夠削弱肌肉的過度肥大表型，并且恢復(fù)骨骼肌的功能［18］。中等強(qiáng)度的耐力鍛煉和力量鍛煉能夠改善肌肉功能，但對(duì)MSTN的mRNA水平?jīng)]有顯著影響［19］。伴隨血流限制的力量鍛煉可以減少M(fèi)STN的基因表達(dá)［20］。Dalbo VJ等研究報(bào)道，急性運(yùn)動(dòng)后肌肉MSTNmRNA的表達(dá)發(fā)生改變［21］。

由于選擇的運(yùn)動(dòng)方式不同，側(cè)重鍛煉的部位不同、運(yùn)動(dòng)時(shí)間的長(zhǎng)短、持續(xù)性等不同，運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)MSTN表達(dá)的影響也不盡相同。

3.1 抗阻鍛煉對(duì)MSTN的影響

幾個(gè)抗阻鍛煉的研究顯示，短期的抗阻訓(xùn)練，顯著降低大鼠骨骼肌MSTN的表達(dá)［22］?？棺桢憻捘苎杆俅碳TOR信號(hào)并降低肌肉MSTN蛋白的表達(dá)［23］?？棺栌?xùn)練明顯降低了健康人的骨骼肌MSTN的蛋白表達(dá)和循環(huán)中MSTN的水平［24］。與全身性鍛煉相比，單獨(dú)的屈肌鍛煉并未對(duì)MSTN的表達(dá)和肌肉大小產(chǎn)生影響［25］。也有報(bào)道，抗阻鍛煉增加了肌肉重量和力量，然而MSTNmRNA水平、MSTN、FLRG、皮質(zhì)醇及糖皮質(zhì)激素受體顯著增加，提示抗阻鍛煉增加了糖皮質(zhì)激素受體的表達(dá)，從而上調(diào)MSTN mRNA水平［26］。然而，抗阻鍛煉引起的MSTN的增加并未影響鍛煉誘導(dǎo)的肌肉質(zhì)量和力量的增加［27］?？棺桢憻捯鸬倪@種差異可能與鍛煉的強(qiáng)度及時(shí)間有關(guān)。

對(duì)病人進(jìn)行的抗阻鍛煉研究顯示，不分疾病的類型，其對(duì)MSTN的影響都是相同的。在基礎(chǔ)水平，麻痹肌肉MSTN的mRNA水平比非麻痹肌肉的高40%，而在抗阻鍛煉后，麻痹肌肉MSTN的mRNA水平降低49%，在非麻痹肌肉則降低27%，提示抗阻鍛煉可以降低MSTN的表達(dá)［27］。對(duì)透析病人進(jìn)行大約9周的抗阻鍛煉，其骨骼肌MSTN的mRNA水平顯著降低［28］。對(duì)患有慢性肺病的病人進(jìn)行抗阻鍛煉，其骨骼肌中MSTN的水平明顯降低［29］。不僅在人，動(dòng)物也是一樣。對(duì)肥胖的胰島素抵抗的大鼠的研究顯示，運(yùn)動(dòng)能夠改變骨骼肌和脂肪組織MSTN與其二型受體ACTR2B的表達(dá)［30］。在慢性心力衰竭的動(dòng)物，練習(xí)踏車鍛煉超過4周，引起骨骼肌和心肌MSTN蛋白表達(dá)明顯降低［31］，提示鍛煉引起的MSTN的變化，可能有助于疾病過程中對(duì)抗異化作用。

3.2 靜力牽拉鍛煉對(duì)MSTN的影響

與抗阻鍛煉不同，靜力牽拉鍛煉增加了大鼠比目魚肌MSTNmRNA的表達(dá)［32］。并且人在靜力牽拉鍛煉后MSTNmRNA顯著增加，靜力牽拉鍛煉后再進(jìn)行單一的重復(fù)性抗阻鍛煉，MSTN的mRNA明顯降低，并且這種降低與靜力牽拉鍛煉過程中MSTN的長(zhǎng)期增加呈負(fù)相關(guān)，并且MSTN的受體activin IIbmRNA水平在抗阻鍛煉后也呈降低的趨勢(shì)［22］。出乎意料的是，高強(qiáng)度的靜力牽拉鍛煉使得MSTN的mRNA水平降低［33］，提示鍛煉的類型及強(qiáng)度的不同對(duì)MSTN的影響可能不同。

3.3 有氧鍛煉對(duì)MSTN的影響

與抗阻鍛煉類似，有氧運(yùn)動(dòng)能顯著降低肌肉和血漿中的MSTN水平［34］。研究報(bào)道，循環(huán)中MSTN的水平與胰島素的敏感性呈強(qiáng)相關(guān)。給小鼠注射重組的MSTN蛋白，其血漿MSTN水平增加，肌肉和肝臟中胰島素刺激的磷酸化的Akt水平顯著降低，出現(xiàn)胰島素抵抗［34］。有氧運(yùn)動(dòng)可以下調(diào)患有慢性心力衰竭的病人骨骼肌中本已升高的MSTN水平［35］。有氧運(yùn)動(dòng)還能降低血漿中的MSTN水平，從而提高胰島素敏感性，激活胰島素信號(hào)通路，以利于合成代謝。有氧運(yùn)動(dòng)降低MSTN的表達(dá)，可能與運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的肌肉肥大相關(guān)［36］。近來的研究顯示，在肥胖的老年人，有氧運(yùn)動(dòng)加上減重能夠引起MSTNmRNA的降低并且改善胰島素敏感性［37］。然而，最新研究報(bào)道，有氧運(yùn)動(dòng)可以增加MSTN的表達(dá)，并且通過對(duì)抗異化作用阻止心力衰竭誘導(dǎo)的肌肉萎縮［38］。耐力運(yùn)動(dòng)可以通過重塑肌纖維和代謝狀況改善MSTN缺失小鼠骨骼肌的功能［39］。與此相應(yīng)地，Savage等人報(bào)道，MSTN基因缺失的小鼠為適應(yīng)耐力訓(xùn)練仍然保留了必要的代謝可塑性［40］。

3.4 負(fù)重鍛煉對(duì)MSTN的影響

負(fù)重也叫負(fù)荷，長(zhǎng)期以來，將其作為研究運(yùn)動(dòng)影響的一個(gè)手段在試驗(yàn)中廣泛應(yīng)用。那么負(fù)重鍛煉對(duì)MSTN是否存在影響？研究表明，負(fù)重可以降低MSTN的mRNA水平［41］。長(zhǎng)期的負(fù)重鍛煉能下調(diào)MSTN的表達(dá)［42］。卸載能誘導(dǎo)中等程度的肌肉萎縮可能下調(diào)Akt的磷酸化并增加MSTN的表達(dá)［43］。

此外，鍛煉對(duì)MSTN表達(dá)的影響還受年齡、性別等的影響。對(duì)年輕人和老年人的研究顯示，鍛煉后，年輕人的MSTN mRNA水平降低50%，而老年人的則沒有變化［44］。近來的研究發(fā)現(xiàn)，年齡引起的肌肉質(zhì)量和強(qiáng)度的減少與腓腸肌MSTN的mRNA和蛋白表達(dá)增加有關(guān)。運(yùn)動(dòng)通過抑制MSTN的mRNA和蛋白的表達(dá)改善肌肉質(zhì)量和力量，并降低老化的腓腸肌細(xì)胞的增生［45］。而對(duì)于鍛煉引起的肌肉質(zhì)量的增加，不受年齡的影響，但受性別影響。進(jìn)行靜力牽拉訓(xùn)練，無論男女其肌肉都能增加2倍，但在男性，如果不鍛煉，其肌肉丟失的會(huì)比女性多。對(duì)于少見的存在MSTN等位基因的女性，靜力牽拉鍛煉使其肌肉體積增加68%［44］。當(dāng)然也有研究顯示，鍛煉并沒有改變年輕女性骨骼肌MSTN的基因表達(dá)［46］。對(duì)于鍛煉對(duì)MSTN及肌肉質(zhì)量受性別影響的機(jī)理仍需進(jìn)一步研究。另外，鍛煉可以降低肌肉中MSTN的mRNA水平，但對(duì)肌腱中MSTN的表達(dá)沒有影響［47］。

4 小結(jié)

研究運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)MSTN的影響一方面有助于競(jìng)技運(yùn)動(dòng)中更好的控制鍛煉的強(qiáng)度及方法，從而提高肌肉的質(zhì)量及力量；另一方面可以為肌肉萎縮及肌肉力量減退的患者提供較好的鍛煉方式方法，促進(jìn)其恢復(fù)。總之，運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)MSTN的影響非常復(fù)雜，受運(yùn)動(dòng)方式、運(yùn)動(dòng)時(shí)間、運(yùn)動(dòng)個(gè)體體質(zhì)狀況等多方面的影響，其深層次機(jī)理有待進(jìn)一步研究。

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