竇 曉，馬瑩瑩，王成端，馬冬梅，楊建剛

（1．四川理工學(xué)院，四川 自貢643000；2．四川文理學(xué)院，四川 達(dá)州635000）

富勒烯是完全由碳組成的中空的球形、橢球形、柱形或管狀分子的總稱。富勒烯因其表面有大量易與自由基反應(yīng)的共價(jià)雙鍵而被譽(yù)為“吸收自由基的海綿”［1－2］。因此，它可以作為體內(nèi)自由基的清除劑和抗氧化劑，在生物醫(yī)學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域展現(xiàn)出極高的潛在價(jià)值。在體內(nèi)，含有活性氧的羥基自由基、過氧化物自由基和超氧化物陰離子被公認(rèn)為是造成細(xì)胞死亡的重要原因，同時(shí)也是引起慢性神經(jīng)變性疾?。ㄈ缂∥s側(cè)索硬化癥、慢性阿爾茨海默病和帕金森?。┑闹饕蛩?。利用富勒烯可消除體內(nèi)的含活性氧的自由基［3］。一般來說，富勒烯在消除活性氧時(shí)存在兩種不同的作用機(jī)制：一種是富勒烯分子表面吸附一定量的活性氧，經(jīng)過一系列化學(xué)反應(yīng)使得表面的活性氧催化分解，從而重新得到富勒烯；第二種是通過富勒烯和自由基團(tuán)之間進(jìn)行電子傳遞過程中發(fā)生氧化還原作用來進(jìn)行的。

然而富勒烯本身不溶于水，為了使其能被人體所利用，必須對富勒烯分子進(jìn)行改造使其具有水溶性?？茖W(xué)家為此做了大量研究并得到了多種水溶性富勒烯衍生物，有很多在細(xì)胞抗氧化和保護(hù)機(jī)制中起到了理想效果。作者概述了水溶性富勒烯衍生物的最新研究進(jìn)展及其作為抗氧化和細(xì)胞保護(hù)藥物的潛在應(yīng)用價(jià)值。

1 水溶性富勒烯衍生物的合成

一般來說，可以通過以下4種方法得到水溶性富勒烯：（1）將富勒烯封閉在親水性寄主物質(zhì)（如環(huán)糊精、杯芳烴等）的內(nèi)部疏水空間中［4－7］；（2）將富勒烯及其衍生物的超分子結(jié)構(gòu)或共價(jià)基團(tuán)加入到水溶性高分子聚合物或者生物大分子蛋白質(zhì)中［8］；（3）用適宜的表面活性劑使富勒烯懸浮在水溶液中；（4）直接通過加成反應(yīng)使富勒烯獲得親水活性。

從藥理角度來看，前兩種方法存在一些問題：（1）基于富勒烯構(gòu)造成的高分子體系在溶劑中的確切結(jié)構(gòu)還不清楚；（2）很難獲得這些高分子材料的均勻樣品；（3）在許多情況下成功嵌合上的富勒烯分子的數(shù)量無法計(jì)算。而第3種方法是將富勒烯溶于它的良溶劑四氫呋喃、甲苯中，然后與水混合，除去有機(jī)溶劑得到5～200nm的納米顆粒水懸液。第4種方法是目前研究最多的，人們通過加成反應(yīng)合成了大量的能溶于非芳香族溶劑和水的功能性富勒烯。其中兩種最為常用的方法是丙二酸酯環(huán)丙烷的親核加成和富勒烯吡咯烷的構(gòu)成反應(yīng)［9－10］。丙二酸酯環(huán)丙烷的親核加成是利用丙二酸酯與1，3－二羰基相關(guān)的化合物的加成使富勒烯環(huán)丙烷化，這個(gè)過程稱為賓格爾反應(yīng)，是富勒烯環(huán)丙烷化的主要途徑。馬冬梅等［11］概述了［60］富勒烯的三元環(huán)化衍生物的功能化和其三元環(huán)化反應(yīng)的發(fā)生機(jī)理。利用這種方法得到的三重加合物具有很好的水溶性和生物活性，但多重加成功能化的一個(gè)缺點(diǎn)就是隨著加合物數(shù)量的增加，對富勒烯球體系統(tǒng)的破壞也會增大。因?yàn)殡S著加合物數(shù)量的不斷增加，富勒烯分子的電荷量和親核能力會變得越來越低，直接導(dǎo)致其抗氧化和細(xì)胞保護(hù)活性的不斷降低［3］。富勒烯吡咯烷的構(gòu)成反應(yīng)是將原位生成的甲亞胺葉立德的1，3－偶極環(huán)加成到C60上，從而得到吡咯烷富勒烯。進(jìn)一步的官能化反應(yīng)是通過適當(dāng)醛的甲亞胺葉立德形成或者吡咯烷氮原子的季胺化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。康峰等［12］利用這種方法合成了2種富勒烯吡咯烷中間體。

近年來，除丙二酸酯加合物和富勒烯吡咯烷之外，還合成了許多不同的水溶性富勒烯衍生物，它們的合成方式和上述兩種方法完全不同。這些研究很大程度上豐富了潛在有效抗氧化物的數(shù)量，也加強(qiáng)了富勒烯的電子結(jié)構(gòu)對其生物醫(yī)學(xué)和藥理活性的影響的認(rèn)識。

2 水溶性富勒烯對活性氧的淬滅活性

普遍認(rèn)為，超氧化物陰離子是神經(jīng)元變性的罪魁禍?zhǔn)?，同時(shí)也是活性氧毒性的主要物質(zhì)［13－15］。另外，一些含有羥基和一氧化碳自由基的小分子也是觸發(fā)人和動物體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)的主要角色。為了確定富勒烯是否可以淬滅活性氧以及獲得其可能存在的構(gòu)效關(guān)系，科學(xué)家們對一些水溶性的富勒烯衍生物進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)，以此評估它們對活性氧物質(zhì)的自由基的淬滅活性。

2．1 對超氧化物的淬滅活性

氧化性損傷是引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的主要原因，人們很想得到一種可以保護(hù)細(xì)胞免受氧化性損傷的藥物。為了篩選可能的細(xì)胞保護(hù)藥物，人們設(shè)計(jì)了各種各樣的標(biāo)準(zhǔn)化測試系統(tǒng)，這些系統(tǒng)大多數(shù)是基于體內(nèi)的由黃嘌呤或者黃嘌呤氧化酶產(chǎn)生的超氧化物來設(shè)計(jì)的。McCord等［16］發(fā)現(xiàn)超氧化物的分解也許可以通過光度法測量細(xì)胞色素C的減少來完成。

富勒醇和六磺丁基富勒烯是最早進(jìn)行超氧化物清除活性檢測的水溶性富勒烯衍生物［17－20］，它們有很好的清除活性，50μmol·L－1和100μmol·L－1濃度的六磺丁基富勒烯對超氧化物的抑制效率分別達(dá)到60%和90%，而含有羥基官能團(tuán)的富勒醇在1mmol·L－1濃度下卻只有40%的抑制效率。這可能是由于，富勒醇對富勒烯球體結(jié)構(gòu)破壞得更嚴(yán)重，致使富勒烯表面官能化程度更大。因此，可以推測衍生物對富勒烯結(jié)構(gòu)影響越小，其抗氧化活性就越強(qiáng)。與此同時(shí)，由丙二酸與富勒烯核心相連接形成的羧基富勒烯也被檢測到具有抗氧化活性。這類羧基富勒烯的出現(xiàn)使得對丙二酸的數(shù)量和在富勒烯分子上的球體布局的控制成為可能。孫濤等［21］合成了一種C60－低聚殼聚糖衍生物，具有良好的超氧陰離子清除能力、羥基自由基清除能力、還原能力和金屬螯合能力。楊新林等［22］制備了一種二加成亞甲基［60］富勒烯膦酸酯衍生物的納米顆粒水懸液，它對超氧陰離子的清除率達(dá)到91．96%。

關(guān)于富勒烯的結(jié)構(gòu)功能關(guān)系，一般來說，帶有負(fù)電荷的單加合物是最好的抗氧化物質(zhì)，這是因?yàn)樗鼈儞碛懈暾那蝮w結(jié)構(gòu)、更低的還原電位、更高的親和性。而富勒烯的聚集會降低活性富勒烯在溶液中的濃度，與單體相比其淬滅活性也會減弱。比較未經(jīng)改造的和經(jīng)過改造的衍生物發(fā)現(xiàn)，前者的親水性基團(tuán)和親脂性部分體積更小，所帶的靜電荷也更少。在極性溶劑二甲基亞砜中，擁有不同本質(zhì)特征結(jié)構(gòu)的未經(jīng)改造的單體可能會形成更大的超分子結(jié)構(gòu)，富勒烯的有效利用率會更低［3］。這些或許可以解釋兩者的超氧化物淬滅活性的差異。在富勒烯表面添加疏水的加合物基團(tuán)，它的球體結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，使得其內(nèi)在電子和淬滅活性都會減弱。

以上間接實(shí)驗(yàn)的多變量是很難控制的，結(jié)果分析也有一定的局限性：人工合成的生物化合物（如酶、細(xì)胞色素C）在實(shí)驗(yàn)中可能造成數(shù)據(jù)并不準(zhǔn)確，另外富勒烯分子間的聚集造成的基質(zhì)效應(yīng)和別的一些因素等。尤其是利用細(xì)胞色素C來構(gòu)建負(fù)離子富勒烯分子復(fù)體時(shí)，它的測量活性會被不利的副產(chǎn)物嚴(yán)重干擾。為了掌握富勒烯衍生物更多的動態(tài)數(shù)據(jù)以及更深入地對其淬滅機(jī)制進(jìn)行研究，人們必須對富勒烯衍生物的抗氧化特性及其對超氧化物陰離子的反應(yīng)進(jìn)行更進(jìn)一步的研究。

2．2 對其它活性氧的淬滅活性

在哺乳動物和人體內(nèi)，除了超氧化物外還有其它小的氧自由基（如羥基自由基或者含氮的氧化自由基）也可能誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)。有研究者指出，在生理?xiàng)l件下富勒烯對羥基自由基有非常好的清除作用，并且在大多數(shù)情況下比清除超氧化物陰離子的活性高出兩個(gè)數(shù)量級。這可能歸功于聚羥基化加合物的有效構(gòu)建［23－29］。富勒醇和一些丙二酸加合物也被報(bào)道可以清除含氮的氧化自由基［30］，這表明以富勒烯為基礎(chǔ)的材料通過不同的作用機(jī)制來影響自身的抗氧化和神經(jīng)保護(hù)活性，也極大地提高了這類物質(zhì)的潛在醫(yī)學(xué)應(yīng)用價(jià)值。

3 水溶性富勒烯衍生物對體內(nèi)細(xì)胞的保護(hù)作用

人們最先是在體外研究中發(fā)現(xiàn)許多對活性氧有著較高淬滅活性的富勒烯衍生物，然后選用適當(dāng)?shù)牟溉閯游镞M(jìn)行體內(nèi)研究，從而評估以富勒烯為基礎(chǔ)的藥物體系在活的組織中的潛在活性氧淬滅作用。已有富勒醇在一些動物模型中清除自由基活性的報(bào)道，其中六磺丁基富勒烯在抵抗大腦缺血病灶時(shí)展現(xiàn)出良好的神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用。一種樹枝狀富勒烯衍生物在斑馬魚胚胎中的抗輻射作用與FDA認(rèn)證的抗輻射藥物氨磷汀的效果相當(dāng)。另外，具有肝臟保護(hù)作用的C60原液的懸浮液對四氯化碳毒性很敏感。周強(qiáng)等［31］研究表明，C60－氮芥較氮芥對動物正常器官的氧化損傷和輻射損傷具有保護(hù)作用；劉清［32］用0．7mg·mL－1富勒醇作用于10g·L－1D－半乳糖衰老脾細(xì)胞模型，證明了富勒醇可以降低衰老脾細(xì)胞的死亡率，并通過微量丙二醛試劑盒檢測出富勒醇能夠減少脾細(xì)胞內(nèi)有害物質(zhì)的生成從而保護(hù)脾細(xì)胞；陳田［33］合成了一種富勒烯－蛋氨酸衍生物FMD，研究表明其具有很好的自由基清除能力以及對H2O2誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用。

Dugan等［34］研究發(fā)現(xiàn)，通過系統(tǒng)施用一種富勒烯衍生物可延緩患有家族性肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥小鼠的神經(jīng)元的衰退和死亡以及延長SOD2基因剔除的、缺乏線粒體錳超氧化物歧化酶的小鼠的壽命；Beuerle等［3］對富勒烯的一系列衍生物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)比較，發(fā)現(xiàn)這些物質(zhì)具有保護(hù)斑馬魚中樞神經(jīng)系統(tǒng)、延緩胚胎細(xì)胞凋亡等作用；胡凱騫等［35］研究了功能化富勒烯衍生物在抗氧化應(yīng)激條件下延長線蟲壽命的生物學(xué)效應(yīng)，并推測出Daf－16等應(yīng)激相關(guān)的基因可能是功能化富勒烯衍生物潛在的分子靶點(diǎn)；另外，Lin等［36］對于阻止小鼠大腦中由鐵誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)也做了研究。

4 水溶性富勒烯衍生物的毒性

為了檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)的富勒烯的生物相容性，Beuerle等［3］對斑馬魚胚胎中的一切毒性物質(zhì)進(jìn)行測定，并進(jìn)行身體形態(tài)學(xué)檢查，還通過光學(xué)顯微鏡對它的內(nèi)部器官進(jìn)行檢查，并獲得了這些實(shí)驗(yàn)的富勒烯的半數(shù)致死濃度（LC50）。發(fā)現(xiàn)在少數(shù)情況下，高劑量的水溶性富勒烯會引起身體的反常變化，比如體長的縮短和不正常的身體彎曲；在某些情況下還會出現(xiàn)心臟的微變、肝臟和腸道的變大或未發(fā)育健全，而水溶性富勒烯在其中的濃度都接近LC50。這些結(jié)果表明，陰離子富勒烯衍生物一般是沒有毒性的，但是高濃度可能會產(chǎn)生畸變效應(yīng)。一般來說，適宜濃度的水溶性富勒烯在動物體內(nèi)幾乎沒有毒性［3］。沈方臻等［37］研究表明，富勒醇對小鼠移植性肝癌生長的抑制作用明顯；朱小山等［38］研究發(fā)現(xiàn)，C60、nC60的制備過程以及nC60本身的結(jié)構(gòu)均能影響其潛在生物毒性。因此，若制備和設(shè)計(jì)富勒烯衍生物的方法得當(dāng)，它們對人體幾乎是沒有毒性的。

5 展望

近些年，為了讓富勒烯及其衍生物從單純的學(xué)術(shù)研究發(fā)展到商業(yè)應(yīng)用，對富勒烯的研究更多地轉(zhuǎn)入設(shè)計(jì)和優(yōu)化它的分子結(jié)構(gòu)領(lǐng)域。目前，已經(jīng)合成出大量的水溶性富勒烯衍生物，它們結(jié)構(gòu)多樣，特點(diǎn)迥異；并且可以通過結(jié)構(gòu)的微調(diào)實(shí)現(xiàn)不同屬性，比如帶電性、聚集行為、親水親脂平衡性、電子結(jié)構(gòu)、氧化還原活性等。通過對這些內(nèi)在屬性的特殊調(diào)整可以得到專業(yè)應(yīng)用的新材料和新化合物。

人們對許多以富勒烯為基礎(chǔ)的水溶性富勒烯衍生物的體內(nèi)外的抗氧化活性和在藥理學(xué)應(yīng)用中作為潛在的神經(jīng)保護(hù)藥物進(jìn)行了研究和評估。這些新型的富勒烯衍生物在抵御人類和哺乳動物體內(nèi)最主要的氧化激發(fā)物質(zhì)活性氧時(shí)，大多都表現(xiàn)出很好的淬滅活性。富勒烯衍生物是通過多種作用途徑來保護(hù)活體系統(tǒng)抵御氧化激發(fā)反應(yīng)的。盡管大量的證據(jù)顯示富勒烯衍生物的抗氧化性與其相關(guān)結(jié)構(gòu)有著密切聯(lián)系，但其淬滅自由基和神經(jīng)保護(hù)的確切機(jī)制仍不明了，還需用更精確的模型系統(tǒng)進(jìn)行評估。

在不久的將來，對新的水溶性富勒烯衍生物的設(shè)計(jì)和合成可能會更集中在它特殊的抗氧化性和細(xì)胞保護(hù)活性方面。而各種富勒烯的抗氧化性和它們的細(xì)胞保護(hù)活性之間的聯(lián)系還不清楚。因此，對其化學(xué)特性的研究仍然是一項(xiàng)十分艱巨的任務(wù)。

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