吳 軍，許威慧，羅海霞，王賽龍，蔣偉君，鐘愛國（臺州學院醫(yī)藥化工學院， 浙江 臺州 316000）

基于自然原子電荷的取代苯酚酸pKa值預(yù)測

吳 軍，許威慧，羅海霞，王賽龍，蔣偉君，鐘愛國
（臺州學院醫(yī)藥化工學院， 浙江 臺州 316000）

采用密度泛函理論(DFT)和 B3LYP/3-21G+（d） 基組，優(yōu)化了20種單取代苯酚酸分子結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)羥基上氧原子的自然原子軌道電荷 (NBO-O) 值與其實驗 pKa值之間存在良好的線性關(guān)系(R=-0.973 6)，比其原子核擬合的靜電勢電荷 (ESP-O) 值相吻合的要好(R=-0.8998)。計算了 20種典型未知 pKa值取代苯酚酸的自然原子軌道電荷（NBO）參數(shù)，代入擬合的優(yōu)勢線性參數(shù)方程, 發(fā)現(xiàn)與ACD/Lab 6.0 軟件預(yù)測得到的取代苯酚酸 pKa值較接近，其最大偏差＜ ± 0.200, 且新方法可估測酚類分子的pKa值至小數(shù)點后三位數(shù)。

密度泛函理論方法；取代苯酚酸；自然原子軌道電荷；pKa

苯酚類化合物是一種重要的化工原料，廣泛應(yīng)用于化工生產(chǎn)中,可制造合成樹脂、電木、燃料、藥物及炸藥, 在醫(yī)療上常用作消毒防腐劑，但同時又作為一種有毒有害的污染物存在于自然界中。酚類化合物的生物降解是這類化合物在環(huán)境中降解的主要過程之一。苯酚類化合物的離解常數(shù)(pKa)是理解苯酚類化合物生物降解的一個重要參數(shù)，因此建立苯酚類化合物pKa的定量結(jié)構(gòu)-性質(zhì)關(guān)系，借以指導(dǎo)預(yù)測新的苯酚類化合物以及未知苯酚類化合物 pKa具有十分重要的指導(dǎo)意義[1]。酸堿性是分子非常重要的物理化學性質(zhì)之一，指的是分子給出或結(jié)合質(zhì)子的能力。可用pKa的大小來表示[2]。盡管一些有機酚類的pKa值可以通過實驗測得或從相關(guān)物理化學手冊上查到，但對于一些復(fù)雜的反應(yīng)物，其pKa值卻無法用實驗方法準確測量和從相應(yīng)數(shù)據(jù)手冊上查到。不僅如此，在某些情況下實驗測定值還存在較大復(fù)雜性。因此，人們致力于發(fā)展理論方法，如應(yīng)用量化參數(shù)法[3]、CoMFA法[4]和密度泛函活性指數(shù)法[5,6]等。這些方法在一定范圍和程度上能夠預(yù)測有機化合物的pKa, 且具有一定的準確性、實用性。而且也為發(fā)明新的預(yù)測方法提供了有效的理論基礎(chǔ)。本文用 Gaussion View 5.0軟件，基于密度泛函理論的B3LYP法在6-31+G(d)水平下對取代苯酚類分子進行結(jié)構(gòu)全優(yōu)化，將優(yōu)化得到的量子化學參數(shù)與 pKa實驗值構(gòu)建線性回歸模型，通過比較相關(guān)性選取適合的方程，用以預(yù)測未知取代苯酚類化合物的 pKa值(圖1)。

1 計算方法

1.1 計算方法

運用Gaussion View 5.0 軟件在密度泛函方法，使用B3LYP/6-31G+(d)，pop=(nbo,chelpg) 水平下對20種取代苯酚類分子結(jié)構(gòu)進行優(yōu)化，得到羥基上O、H原子的ESP、NBO電荷值。

1.2 回歸方程實驗

用O（H）原子的ESP、NBO電荷值（橫坐標）分別對pKa實驗值（縱坐標）做圖，擬合得兩個線性回歸方程，并求得相關(guān)系數(shù)R 。通過比較相關(guān)值的大小，即R值越接近-1或1，則相關(guān)性就越好，若R值越接近于零，則相關(guān)性就會越差。由此篩選出擬合常數(shù)R較大的參數(shù)方程作為預(yù)測方程。

選取二十種未知取代苯酚類化合物，用該量化參數(shù)方程計算其pKa值，與ACD-Labs軟件直接計算出的pKa值進行比較， 以此來驗證密度泛函理論方法預(yù)測取代苯酚類化合物pKa值的準確性。

2 結(jié)果與討論

2.1 羧基上O原子ESP/NBO值與其實驗pKa

苯酚中羥基氧上的電子云密度降低，將使 O-H間的結(jié)合力減弱，從而使氫能以 H+的形式解離而顯酸性。由此判斷苯酚類化合物的 pKa值可能與羥基上氧的電荷值有關(guān)。因此選取O原子上的相關(guān)參數(shù)進行研究。根據(jù)以上的計算方法，可以得到 O 原子上的 ESP 電荷數(shù)據(jù)，見表1。

再用該數(shù)據(jù)與對應(yīng)苯酚化合物 pKa實驗值在origin 中作圖，如圖 2, 即Y=-0.18126-8.4396× NBO-O,R=0.8998。 同理，根據(jù)以上的計算方法可以得到 O 原子上的 NBO 電荷數(shù)據(jù)，見表 1。再用該數(shù)據(jù)與對應(yīng)苯酚化合物 pKa實驗值作圖， 如圖3 所示(Y=14.256-24.8696×NBO-O, R=0.9736)。

2.2 羧基上H原子ESP/NBO值與其實驗pKa

苯酚類化合物顯酸性是由于羥基中的氧原子與氫原子之間的結(jié)合力降低導(dǎo)致氫原子以離子的形式解離出來，結(jié)合力的下降勢必是氧原子與氫原子共同作用的結(jié)果。因此有必要對氫原子上的電荷值是否與 pKa有關(guān)進行判斷。根據(jù)以上的計算方法可以得到 H 原子上的 ESP/NBO 電荷值，見表 1。再用該組數(shù)據(jù)與對應(yīng)苯酚類化合物 pKa實驗值作圖（圖未顯示）。對比 H（O）原子NBO/ESP電荷對其實驗 pKa值作圖的結(jié)果，我們分析發(fā)現(xiàn)，采用O原子的 NBO-O 與實驗 pKa作圖所得的線性回歸方程(Y=-0.18126-8.4396×NBO-O, R=0.8998)來預(yù)測取代苯酚酸化合物的 pKa值較好。

2.3 對比預(yù)測二十種未知取代苯酚酸pKa值

用如圖3所得的較佳線性方程，我們預(yù)測了二十種未知取代苯酚酸的 pKa值, 并與流行軟件ACD-Labs 6.0 預(yù)測的 pKa值進行了比較(數(shù)據(jù)見表2所示）。

通過比較發(fā)現(xiàn)， 兩種預(yù)測方法求得的pKa的結(jié)果也很接近，最大ΔpKa小于 ± 0.200。我們建立的新方法可以精確到小數(shù)點后三位。進一步研究發(fā)現(xiàn)，該新方法所使用的自然原子軌道電荷 (NBO) 值與所使用的密度泛函和高斯函數(shù)基組以及所用溶劑相關(guān)性均不大。這意味著我們新建立的方法可以用來估測更加復(fù)雜分子的酸堿性。

3 結(jié) 論

（1）運用 Gaussion View 5.0 軟件，在 DFT，B3LYP/6-31+G(d)， pop=(nbo,chelpg) 水平下，對20種取代苯酚類化合物進行構(gòu)型全優(yōu)化，通過量化參數(shù)對取代苯酚類化合物的研究，初步發(fā)現(xiàn) NBO(O)和pKa值的相關(guān)性要好于ESP(H)、ESP(O)、NBO(H)和pKa的相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)可達-0.9736；

（2） 計算了二十個未知 pKa值的取代苯酚酸羥基O原子的自然原子電荷（NBO）值，代入擬合出的較佳線性方程, 其結(jié)果與 ACD-Labs 6.0 軟件預(yù)測得到的二十種多取代苯酚酸分子 pKa值也非常相近，其最大偏差ΔpKa＜ 0.200。

［1］楊偉華，馮長君. 羧酸類化合物pKa的定量構(gòu)效關(guān)系[J]. 吉首大學學報(自然科學版), 2006，27(4)：84-88.

［2］陳紅,丁俊杰,丁曉琴,等. 從頭計算研究水溶液中有機化合物的 pKa值[J].計算機與應(yīng)用化學,2007,24(5):580-582.

［3］舒元梯. 取代酚酸性的分子拓撲研究[J]．西南民族大學學報(自然科學版)，2003(6)：74-76．

［4］劉恩榕， 張揚斌，鐘愛國. 基于自然原子軌道電荷的取代苯甲酸pKa值預(yù)測[J]. 當代化工, 2014，43(3)：32-35.

［5］汪志鵬，吳俊勇，陳丹，許威蕙，郭亞妮，鐘愛國. 用自然原子軌道電荷估測取代吡啶的pKa值[J]．當代化工，2014，43(3)：67-69.

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Estimating pKaValues of the Substituted Phenol Acid by Natural Atomic Orbital Charge

WU Jun，XV Wei-hui,LUO Hai-xia，WANG Sai-long,JIANG Wei-jun,ZHONG Ai-guo
（College of Chemical Engineering and Pharmacy, Taizhou University, Zhejiang Taizhou 316000, China）

By density functional theory DFT B3LYP/3-21+G（d） basis set , the molecular structures of 20 kinds of phenol acid and substituted phenol acid were optimized. It’s found that the natural atomic orbital charge value of O atom on the phenol acid has good linear relativity with its experimental pKavalue, generally has better fitting result than its charge value of the electrostatic potential (ESP). NBO parameters of 20 substituted phenol acid compounds with unknown pKa values were calculated, they were substituted into the fitted linear parametric equation, and it was found that the computed results were very close to substituted benzoic acid pKa value predicted by the popular software ACD-Labs 6.0.

Density functional theory; Substituted phenol acid; Natural atomic orbital charge; pKa

O 621

： A

： 1671-0460（2015）05-0913-03

浙江省大學生科技創(chuàng)新項目（新苗人才計劃），項目號：2014R428015。

2014-11-28

吳 軍（1991-），男，四川人，臺州學院2011級高分子材料與工程專業(yè)，現(xiàn)從事計算工作。

鐘愛國（1964-），男，教授，碩士，研究方向：計算化學。E-mail：zhongaiguo@tzcedu.cn。