樊江濤，蘭源委，周其忠（臺州學院醫(yī)藥化工學院， 浙江 臺州 318000）

降血脂藥物阿托伐他汀光譜性質的密度泛函研究

樊江濤，蘭源委，周其忠
（臺州學院醫(yī)藥化工學院， 浙江 臺州 318000）

采用密度泛函理論的 DFT/B3LYP/6-31+G(d,p)方法和基組, 對阿托伐他汀藥物分子的紫外-可見（UV-Vis）吸收光譜，紅外（IR）吸收光譜, 拉曼（Raman）吸收光譜，核磁共振（1HNMR）吸收光譜和分子熒光發(fā)射光譜等譜學性質，進行了模擬和歸屬分析，所得模擬結果基本與實驗數(shù)據(jù)相吻合。

阿托伐他??；密度泛函理論；電子光譜

隨著我國經(jīng)濟水平的提高，生活節(jié)奏加快，人口老齡化程度加劇， 心血管疾病的發(fā)病率逐年增加，降血脂藥物的研究與開發(fā)成為熱點。他汀類藥物為甲基戊二酞輔酶還原酶抑制藥，其主要作用為降低血漿低密度脂蛋白膽固醇水平。因其副作用小，降脂作用強，在高脂血癥，高膽固醇血癥，冠心病等多種心血管疾病的治療中得到廣泛應用。阿托伐他汀是一種新型的他汀類調脂藥， 屬于還原酶抑制劑。本文采用量子化學密度泛函理論(DFT)和方法,對阿托伐他汀的五種分子光譜進行了模擬和歸屬分析，取得了較好的預期效果［1］。

1 計算與參數(shù)

對阿托伐他汀標題分子（C33H33FNO5），采用DFT理論的 B3LYP方法, 在 6-311+G(d,p)基組水平上,進行了分子基態(tài)結構優(yōu)化計算（見圖1）。

2 討論與結果

2.1 分子結構參數(shù)

用密度泛函理論（DFT）的 B3LYP 方法，在6-311+G（d,p) 基組水平上，對標題分子的幾何結構進行了基態(tài)優(yōu)化模擬計算。模擬實驗表明，正常的 C-O單鍵的鍵長在（1.20～1.44）×10-10m，C-C單鍵（1.55×10-10m左右），C=O雙鍵鍵長在（1.21 ×10-10m左右），C-N單鍵（1.48×10-10m左右），C-S單鍵（1.83×10-10m左右），O-H鍵長（0.94×10-10m左右），N-H鍵鍵長（1,02×10-10m左右）。列出了優(yōu)化后的分子部分鍵長數(shù)據(jù)表明：除C4-C1的鍵長偏小一點外，其他鍵長均屬于正常范圍。列出的重要鍵角數(shù)據(jù)表明，稠雜環(huán)的大環(huán)(N1-C2-C6-C7-C3原子組成的五元雜環(huán))和小環(huán)(N1-C2-C5-C4原子組成的四元雜環(huán))，模擬數(shù)據(jù)基本在正常范圍之內。

2.2 紫外-可見（UV-Vis）吸收光譜

全部過程均采用Gaussian 09W軟件計算完成。在用上述程序建構分子模型后，利用Ground State，B3LYP方法進行了優(yōu)化。然后采用兩種不同方法：（1）TD-DFT下使用不同基組（包括STO-3G, 3-21G, 3-21+G, 6-31G, 6-31+G）在不同溶劑中進行計算；（2）利用半經(jīng)驗方法ZINDO計算不同溶劑中的紫外-可見光譜。通過比較兩種方法的計算結果，尋找到最接近實驗數(shù)據(jù)的模擬條件。采用第二種方法，模擬顯示了紫外-可見吸收光譜(圖 2), 阿托伐他汀分子在291.9 nm (強)和358.12 nm(弱)處均顯示了紫外吸收峰，這可看成是電子從 HOMO-1躍遷到LUMO+1的吸收[2]。

2.3 拉曼（Raman）吸收光譜

拉曼光譜為入射光與樣品分子之間發(fā)生的非彈性碰撞散射光譜。拉曼位移是表征物質分子振動、轉動能級特性的一個物理量。分子是否有拉曼散射活性，則取決于分子振動轉動時變形極化的程度是否發(fā)生變化。圖3是模擬的阿托伐他汀分子的拉曼散射譜特征峰，五個主要吸收位于3 401, 3 122和3 380, 1 542 cm-1以及961 cm-1，與實驗吸收峰基本相吻合[3,4]。

2.4 紅外（IR）吸收光譜

標題分子的模擬紅外振動光譜（見圖4）。標題分子屬于C1群，有63個不同的原子，對應262種振動模式。在圖3中，出現(xiàn)了標題分子的特征峰值: 3 728 cm-1(O-H，伸縮), 3 296～3 375 cm-1(氫鍵O-H，伸縮)， 1 623 cm-1（N-H，彎曲）， 3 224 cm-1（N-H，不對稱伸縮），1 031～13 83 cm-1（C-O，伸縮），1 806～1 825cm-1（C=O, 面內伸縮），1 353 cm-1（酰胺C-N，對稱伸縮），1 238 cm-1（胺C-N，伸縮），1 789cm-1（C=C，面外伸縮），1 584～1 613 cm-1（苯環(huán)面內伸縮），660～710 cm-1（苯環(huán)骨架面外變形振動），1 065 cm-1（苯環(huán)面內吸收），965 cm-1（苯環(huán)面外吸收）[5]。

2.5 核磁共振吸收光譜

用TMS B3LYP/6-311+G(2d,p) GIAO的方法理論模擬了標題分子的氫核磁共振譜（見圖 5 所示），其苯環(huán)上六個氫(弱，7.20×10-6)，乙氧基上的CH2(弱，3.60, 3.92×10-6); CH3(中,1.32，1.30，0.4867 ×10-6); 酰胺鍵上的氫(弱，5.08×10-6) ，稠雜環(huán) 6號位上的 H（弱，4.21×10-6），5號位上的 H(5.06 ×10-6),與3號位相連的2個CH3（強，1.52，1.29，1.19，1.17，1.20，1.12×10-6)[6,7]。

2.6 原子電荷

阿托伐他汀分子屬于降血脂藥。它可顯著降低低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水平。能抑制低密度HMG-CoA還原酶活性，使膽固醇合成減少。原子電荷模擬數(shù)據(jù)顯示（圖6），氮原子電荷(N15，-0.258 e)最負，其次為氧原子(O16，-0.214 e); 電荷最正的是羰基上的C原子(C21, 0.225 e)。

Study on Spectroscopic Properties of Cholesterol-lowering Drug Atorvastatin by Density Functional Theory

FAN Jiang-tao,LAN Yuan-wei,ZHOU Qi-zhong
（College of Chemical Engineering and Pharmacy, Taizhou University, Zhejiang Taizhou 318000，China）

Using density functional theory DFT/B3LYP/6-31+G(d,p) method and basis set, electronic spectra of UV-Vis spectroscopy, IR spectroscopy, 1HNMR spectrum and fluorescence spectroscopy of atorvastatin were studied by the theoretical simulation and identifying.

Atorvastatin; Density functional theory; Electronic spectra

TQ 624.2

： A

： 1671-0460（2015）05-0899-02

浙江省大學生科技創(chuàng)新項目（新苗人才計劃），項目號：2014R428015。

2015-03-26

樊江濤（1992-），男，浙江紹興人，研究方向：有機合成，從事技術工作：化學制藥。E-mail：772899472@qq.com。