李永濤 文軍 李淼 宋銀芳 侯艷平

中風(fēng)后抑郁(post stroke depression，PSD)是指患者在腦卒中后又發(fā)生了抑郁癥狀，臨床主要癥狀表現(xiàn)為半身不遂、口眼喎斜、吞咽困難、言語不利、性格改變、情緒低落、思維遲緩、興趣減退、悲觀失望甚至絕望自殺。目前，PSD的發(fā)生率處于較高水平，文獻報道各異，范圍為20% ～79%，而且年老的患者更易出現(xiàn)，特別是多次中風(fēng)的患者，其抑郁程度會更為嚴重［1］。對于PSD的好發(fā)時間，各學(xué)者觀點也不統(tǒng)一。有學(xué)者統(tǒng)計后認為PSD多發(fā)生于腦卒中急性期，也可出現(xiàn)于中風(fēng)后1～2年，若不采取治療，相關(guān)癥狀可持續(xù)1年以上［2］。PSD對患者的正常生理功能恢復(fù)有很大程度的消極影響，會大大降低康復(fù)治療的效果，也會使患者的日常生活質(zhì)量顯著下降，甚至增加死亡的風(fēng)險［3］。基于以上對于PSD的認識，加之長期的臨床實踐，本課題觀察了米氮平短期治療對腦卒中后抑郁患者抑郁狀態(tài)及神經(jīng)功能恢復(fù)的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究入選病例均來源于2013年12月至2014年6月我院神經(jīng)內(nèi)科門診和住院的患者，按照自愿的原則，并輔以隨機數(shù)字表法將120例患者分為治療組與對照組，每組60例。治療組中，男33例，女27例;年齡37～75歲，平均年齡(43.1±2.6)歲;腦出血16例，腔隙性腦梗死30例，腦栓塞9例，蛛網(wǎng)膜下腔出血5例。對照組中，男35例，女25例;年齡37～77歲，平均年齡(42.7±3.0)歲;腦出血15例，腔隙性腦梗死31例，腦栓塞9例，蛛網(wǎng)膜下腔出血5例。2組患者基礎(chǔ)資料有均衡性。

1.2 病例標準

1.2.1 西醫(yī)診斷:參照文獻［4］中關(guān)于腦卒中的診斷條目，并經(jīng)顱腦CT或MRI檢查證實，還符合《中國精神疾病分類與診斷標準(第三版)》中抑郁的診斷內(nèi)容。①采用漢密頓抑郁量表(HAMD)評定抑郁情況的程度:＜8分無抑郁;≥8分輕度抑郁;≥17分中度抑郁;≥24分重度抑郁。②無智力障礙，意識清楚，能正常交流并獨立完成抑郁量表的評定。③納入前血、尿、便常規(guī)及肝腎功能指標正常。④無嚴重心、肝、腎病史，無精神病史及癲癇病史，無藥物過敏史。

1.2.2 排除標準:對米氮平過敏者，嚴重的腦器質(zhì)性疾病，心、肺、肝、腎功能及嚴重認知功能障礙者，2周內(nèi)使用過精神類藥物者。

1.3 治療方法 納入病例觀察全程均采用腦血管病常規(guī)治療，包括擴張腦血管劑、抑制血小板聚集劑、保護腦細胞及活化腦代謝的藥物應(yīng)用等。兩組均未行康復(fù)訓(xùn)練。(1)治療組:腦血管病常規(guī)基礎(chǔ)治療同時服用米氮平(瑞美隆，荷蘭歐加農(nóng)公司生產(chǎn)，批準文號:注冊證號H20090160)30 mg，每晚頓服。8周為1個療程。(2)對照組:腦血管病常規(guī)治療同時給予萬拉法新膠囊(成都康弘藥業(yè)集團股份有限公司生產(chǎn)，批準文號:國藥準字 H19980051)25 mg，2次/d，早晚各1次口服。8周為一個療程。

1.4 評定方法 PAD患者既有抑郁表現(xiàn)的變化，又有神經(jīng)功能缺失的變化，目前筆者尚未查找到公認的療效判斷標準。本研究采用觀察反映抑郁級別的漢密爾頓抑郁量表(HAMD)與反映神經(jīng)功能缺損程度的神經(jīng)功能缺損評分量表(SSS)及ADL評分變化情況來評估患者抑郁級別和神經(jīng)功能的變化。上述指標分別于治療前、治療后4周、治療后8周各評定1次，并觀察上述指標的動態(tài)變化，同時記錄不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析計量資料以表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組HAMD評分比較 2組治療后8周 HAMD評分均有明顯下降，治療后較治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，2組患者在治療后4周HAMD評分均有不同程度的下降提示:提示米氮平與萬拉法新一樣均有起效較快的特點，2組間HAMD總分療前、療后及減分率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 2組治療前后HAMD評分比較n=60，分，±s

表1 2組治療前后HAMD評分比較n=60，分，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.01

組別 治療前 治療后4周 治療后8周治療組 22±6 15±5* 12±5*#對照組 22±6 16±6* 11±6*

2.2 2組SSS評分比較 治療4周和8周后2組SSS評分均較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。提示抑郁癥狀的改善有助于神經(jīng)功能的恢復(fù)。治療4周后，2組間SSS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);治療8周后，2組SSS評分比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，提示2組治療方法均能有效降低SSS評分，而治療組優(yōu)于對照組。見表2。

表2 2組治療前后SSS評分比較n=60，分，±s

表2 2組治療前后SSS評分比較n=60，分，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.01;與對照組比較，#P ＜0.05

組別 治療前 治療后4周 治療后8周治療組 24±5 12±6*# 10±6*#對照組 25±5 17±7* 16±6*

2.3 2組 ADL評分比較 2組在治療4、8周后，ADL評分與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。治療8周后，2組之間相比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，顯示治療組改善ADL評分方面效果優(yōu)于對照組，說明米氮平在提高患者的日常生活能力方面療效優(yōu)于對照組。見表3。

表3 2組治療前后ADL評分比較n=60，分，±s

表3 2組治療前后ADL評分比較n=60，分，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.01;與對照組比較，#P ＜0.05

組別 治療前 治療后4周 治療后8周治療組 41±22 62±19* 71±12*#對照組 42±23 53±22* 65±11*

2.4 不良反應(yīng) 米氮平組發(fā)生嗜睡2例(3.3%)，關(guān)節(jié)痛3例(5.0%)，未進行特殊干預(yù)，以上癥狀隨著治療時間延長逐漸消失;萬拉法新組發(fā)生惡心、厭食、腹瀉、嗜睡、失眠等，1例發(fā)生血壓升高，無特殊治療隨著治療時間延長癥狀逐漸消失。2組患者治療過程中均未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。

3 討論

目前在我國，伴隨著社會人群的老齡化加快和心腦血管病發(fā)生率增高的情況，PSD也有逐年增加的趨向，對PSD的研究已引起人們極大的關(guān)注［3］。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中后抑郁癥的發(fā)生率一般為30.6%［5］?；?PSD可能的發(fā)病機制，臨床實踐中多在治療原發(fā)病的基礎(chǔ)上，另外加用抗抑郁藥物，此類藥物主要包括單胺氧化酶抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥、選擇性5-HT攝取抑制劑以及5-HI/NE再攝取抑制劑，并配合一定的心理治療。臨床加用抗抑郁藥的治療結(jié)果雖取得了一定的治療效果，但其治療方法有療程長、副作用大、價格昂貴、依從性差等缺點，所以推廣應(yīng)用程度和范圍受到了限制。

多數(shù)學(xué)者認為，PSD的發(fā)生與神經(jīng)功能缺損嚴重程度有關(guān)，神經(jīng)功能缺損能誘發(fā)心理反應(yīng)性抑郁，重度抑郁癥可延緩神經(jīng)功能的恢復(fù)。也有學(xué)者認為，腦卒中后抑郁癥的發(fā)生與病變部位有關(guān)，腦卒中后急性期左前部損傷的重度抑郁癥發(fā)生率是左后部損傷的3倍，是右側(cè)大腦半球損傷的10倍［5］。另外，如失業(yè)、家庭不和等負性生活問題及服用一些易導(dǎo)致抑郁的藥物，理論上都與腦卒中后抑郁癥的發(fā)生關(guān)系密切，總之，腦卒中后抑郁癥的發(fā)生不能用單機制來解釋。

PSD是腦卒中后的并發(fā)癥之一，臨床以患者失眠，煩躁，情緒低落，食欲改變，精力及社會生活能力減退等為主要表現(xiàn)。PSD對患者有很消極的影響，一方面，延緩患者神經(jīng)功能和認知行為恢復(fù)，延誤康復(fù)病程，增加了復(fù)發(fā)因素，而且降低患者的生活質(zhì)量;另一方面，給家庭和社會造成負擔(dān)［3］。近年來，隨著腦血管疾病發(fā)病率的逐年升高，PSD的發(fā)病率也呈現(xiàn)出增加趨勢，國外文獻認為PSD的總發(fā)病率集中在40% ～50%［6］，國內(nèi) PSD 發(fā)病率在34.2% ～76.1%［7］。然而，由于缺乏對精神類?？浦R的普及，臨床醫(yī)師常常忽視腦卒中患者的抑郁表現(xiàn)，使得PSD的漏診率達 50% ～80%［8］。并且卒中后抑郁的發(fā)生，既可導(dǎo)致患者軀體上的癥狀加重，又增加患者的心理和精神痛苦，軀體和精神癥狀還會相互影響，如此形成惡性循環(huán)，對患者疾病的恢復(fù)造成很差的影響［9］。此時，如能及時明確診斷并予以有效的治療，可在很大程度上降低患者的致殘率和病死率，并且能提高其生活質(zhì)量。有現(xiàn)代醫(yī)學(xué)指出，PSD的發(fā)病與許多方面(包括神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)、神經(jīng)解剖學(xué)、神經(jīng)免疫學(xué)及社會心理學(xué)等)都有關(guān)［10］。國內(nèi)外多篇文獻報道，神經(jīng)遞質(zhì)(特別是單胺類神經(jīng)遞質(zhì))分泌降低是 PSD發(fā)生發(fā)展的重要因素之一［11，12］。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)包括多巴胺(DA)、5-羥色胺(5-HT)、腎上腺素(A)、去甲腎上腺素(NE)等，它們在中樞神經(jīng)系統(tǒng)介入人體的很多生理反應(yīng)，如體溫調(diào)節(jié)、睡眠、情緒反應(yīng)、精神活動等。有學(xué)者對PSD患者血漿和腦脊液中單胺類遞質(zhì) NE、5-HT、DA及其代謝產(chǎn)物(5-HIAA、HVA)含量的測定發(fā)現(xiàn)，PSD患者血漿和腦脊液中的單胺類遞質(zhì)及其代謝產(chǎn)物含量下降［13，14］。Starkstein 等［15］研究認為，PSD 是病灶破壞了NE能神經(jīng)元和5-HT能神經(jīng)元及路徑，使這兩種遞質(zhì)表達低下而致抑郁發(fā)生。NE和5-HT神經(jīng)元胞體位于腦干，而軸突則是通過丘腦及基底節(jié)到達額葉皮質(zhì)，若有病灶累及這些部位時，也會影響區(qū)域內(nèi)的 NE和5-HT神經(jīng)通路，使這兩種神經(jīng)遞質(zhì)水平低下，從而導(dǎo)致抑郁。

本研究對照組采用萬拉法新治療，萬拉法新主要通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)對5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，使突觸間隙中這兩種單胺遞質(zhì)濃度增高，發(fā)揮抗抑郁作用。西醫(yī)藥物治療致力于努力使各個遞質(zhì)協(xié)調(diào)平衡而最終達到改善抑郁癥狀的目的，通常用三環(huán)類藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑等，雖有一定療效，但常因藥物作用單一，毒副作用大，價格昂貴，而嚴重影響患者的依從性。因此，探索合理安全并有效的治療和開發(fā)新的抗抑郁藥已經(jīng)成為當今世界醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域的一個重要課題。米氮平是一類去甲腎上腺素能和特異性5-HT能的新型抗抑郁劑，可阻斷中樞突觸前α腎上腺素受體，并選擇性地阻斷5-HT和5-HT1受體，因而可加強去甲腎上腺素能和5-HT能的神經(jīng)傳導(dǎo)，并避免5-HT的不良反應(yīng)，不出現(xiàn)藥物性的激越或胃腸道不良反應(yīng)，故有較好的抗抑郁作用。米氮平還作用于H受體，對睡眠有一定的改善作用，尤其適于失眠患者，且米氮平可激活去甲腎上腺素系統(tǒng)，具有喚醒作用，并不會引起持久的鎮(zhèn)靜作用。國外大量的臨床試驗已證實米氮平能有效改善抑郁癥狀，具有良好的療效和較高的安全性。

本研究結(jié)果顯示，2組自身治療前后比，各量表積分比較差異均有統(tǒng)計意義(P＜0.05)，說明2組治療后在抑郁程度、神經(jīng)功能缺損級別及日常生活能力方面均有極顯著改善。2組患者治療后4周和8周HAMD評分均有明顯下降，但治療組較對照組改善更明顯(P＜0.05)。提示:2組治療方法都有較明顯的抗抑郁作用，但治療組在起效時間方面優(yōu)于對照組。治療8周后，2組SSS評分比較差異有統(tǒng)計意義(P＜0.05)，顯示2組所用治療方法對減低SSS評分都有效，并治療組優(yōu)于對照組。經(jīng)治療4周和8周后，2組患者ADL評分也提高顯著，差異有統(tǒng)計意義(P＜0.05);治療8周后2組間比較，差異有統(tǒng)計意義(P＜0.05)，說明治療組療效優(yōu)于對照組，這說明米氮平在提高患者的日常生活能力方面療效優(yōu)于對照組。以上研究結(jié)果提示，試驗組所用方法對抑郁程度、神經(jīng)功能缺損級別及日常生活能力的提高明顯要優(yōu)于對照組。因此，對于本病的治療，采用米氮平治療，能改善其精神情志狀態(tài)，使患者重拾對生活的信心，從而積極配合治療并能主動進行康復(fù)鍛煉，將能大大有益于患者神經(jīng)功能缺損的改善，提高綜合生活質(zhì)量。

本研究采用米氮平治療PSD，米氮平維持患者治療盡可能的減少藥物副作用的發(fā)生。西醫(yī)藥物治療致力于努力使各個遞質(zhì)協(xié)調(diào)平衡而最終達到改善抑郁癥狀的目的，通常采用三環(huán)類、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑等，雖有療效，但常由于藥物作用單一，不良反應(yīng)大，并價格昂貴，大大降低患者臨床治療的依從性，使得患者難以堅持用藥。米氮平是去甲腎上腺素能和特異性5-羥色胺能抑制劑(NaSSA)，它具有獨特的藥理學(xué)特性，對5-HT1與5-HT2受體有拮抗作用，并且對單胺重攝取作用小，是一種強效的選擇性突觸前α2-腎上腺素受體拮抗劑，可促進中樞 NE和5-HT的釋放［16］，從而發(fā)揮抗抑郁作用。由于其對5-HT3受體也有拮抗作用，可以減少惡心及性功能障礙等不良反應(yīng)，同時其對組胺受體有較強的親合作用，易出現(xiàn)嗜睡不良反應(yīng)，因此對焦慮煩躁癥狀及明顯睡眠較差的患者效果較好［17］。值得提出的是，由于 PSD患者多合并心臟病等基礎(chǔ)疾病，而研究顯示，米氮平對心率和血壓無不良影響，對心臟安全性好［18］。

綜上所述，本研究采用的米氮平具有起效較快，副作用小，對焦慮、抑郁有雙重作用的特點。為了完善研究，應(yīng)更嚴格按照隨機、對照、盲法等要求，再擴大樣本例數(shù)，再延長觀察時間，進一步深入的研究腦卒中后抑郁癥病人神經(jīng)遞質(zhì)改變的情況，并把血中的神經(jīng)遞質(zhì)水平與腦內(nèi)的水平聯(lián)系起來，為臨床治療提供依據(jù)。

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