黃肖華

【摘 要】 總結(jié)深靜脈血栓形成的相關(guān)因子研究進(jìn)展情況，從纖維蛋白單體、D 二聚體、同型半胱氨酸、超敏C反應(yīng)蛋白、血液流變學(xué)、免疫學(xué)、基因等方面介紹深靜脈血栓形成前期或形成初期出現(xiàn)的相關(guān)因子變化，為預(yù)防和早期治療靜脈血栓形成提供理論參考。

【關(guān)鍵詞】 深靜脈血栓形成；下肢靜脈回流障礙；研究進(jìn)展

【中圖分類號(hào)】R543.6 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【文章編號(hào)】1007-8517（2015）04-0045-03

深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）屬于下肢靜脈回流障礙性疾病，是嚴(yán)重創(chuàng)傷和骨科大手術(shù)后的常見并發(fā)癥。DVT的形成因素主要是血流緩慢、血管內(nèi)膜損傷、血液高凝狀態(tài)。在骨科大手術(shù)或嚴(yán)重創(chuàng)傷患者常伴隨有血管、肌肉及其他組織的損傷，損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放出纖溶激活因子及凝血因子并發(fā)生一系列反應(yīng)，導(dǎo)致血液處于高凝狀態(tài)，加之損傷后由于患者活動(dòng)困難，循環(huán)血液流動(dòng)緩慢，導(dǎo)致DVT的產(chǎn)生，影響病情康復(fù)，形成的血栓脫落則引發(fā)肺栓塞，重者危及生命[1]，DVT已成為影響人類健康的重要疾病[2]。

臨床中，DVT的漏診及誤診率比較高，早期因?yàn)闊o(wú)明顯的臨床癥狀和體征，故很難及時(shí)作出正確診斷，歐州及美國(guó)等國(guó)家對(duì)肺栓塞的漏診或誤診率高達(dá)70%[4]。大量的DVT患者臨床中未能被及時(shí)正確地診斷出來(lái)加予及時(shí)治療，導(dǎo)致大量患者因此導(dǎo)致殘疾甚至死亡[5]。DVT目前診斷主要依賴于患者的臨床癥狀和體征及儀器檢查。儀器性診斷手段主要有超聲檢查、血管造影檢查、核磁共振或CT血管造影、數(shù)字減影血管造影等，但這些措施均是對(duì)于已經(jīng)形成靜脈血栓的情況下供選擇的手段。尋找早期預(yù)測(cè)深靜脈血栓可能形成的標(biāo)志物，探討其形成機(jī)制，預(yù)防DVT的發(fā)生是臨床防治該病的迫切需要?，F(xiàn)就早期診斷深靜脈血栓相關(guān)因子的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，供同道參考。

1 纖維蛋白單體

纖維蛋白單體（FM）是凝血酶作用于纖維蛋白原形成的，是纖維蛋白降解的最小片段。嚴(yán)重外傷或骨科大手術(shù)時(shí)，損傷部位的血管內(nèi)皮細(xì)胞表面產(chǎn)生大量凝血酶，在凝血酶的作用下纖維蛋白原首先生成FM， 同時(shí)FM形成纖維蛋白多聚物 ，在纖維蛋白聚合酶和活化的XIII因子的作用下，F(xiàn)M多聚物之間緊密相連，然后由纖溶酶降解成D二聚體和纖維蛋白原降解產(chǎn)物。另外，有一部纖產(chǎn)物是由纖維蛋白原在血漿中自身降解而來(lái)的。因此纖維蛋白相關(guān)標(biāo)志物包括D二聚體、FM、維蛋白原降解物。D二聚體是血栓形成后纖維蛋白降解的二級(jí)產(chǎn)物，F(xiàn)M是纖維蛋白原釋放纖維蛋白肽A后的產(chǎn)物，繼而形成纖維蛋白，因此D二聚體被看作血栓形成后的標(biāo)志物，F(xiàn)M 被看作將要形成血栓的標(biāo)志物[5]。研究發(fā)現(xiàn)可溶性纖維蛋白單體復(fù)合物高的患者，體內(nèi)D二聚體和纖維蛋白原降解產(chǎn)物也增加。Ieko M[6]認(rèn)為監(jiān)測(cè)FM對(duì)于其診斷血液凝血狀態(tài)有著重要的臨床意義。

2 D二聚體

血漿D二聚體測(cè)定是目前臨床實(shí)驗(yàn)室最常用的檢查DVT的手段。由于纖維蛋白原降解的最終產(chǎn)物之一是D 二聚體，因此其生成和增高反映了纖溶系統(tǒng)的激活和凝血的狀態(tài)，D二聚體的含量反應(yīng)血液高凝狀態(tài)及纖溶亢進(jìn)程度，可作為判斷血栓形成的重要標(biāo)志物，因而D二聚體的檢測(cè)是深靜脈血栓是否形成的一種重要的手段[7]，通過(guò)檢測(cè) D二聚體能正確反映體內(nèi)凝血功能指標(biāo)[8]。其結(jié)果的高低有助于判斷血栓形成風(fēng)險(xiǎn)程度及血液是否處于高凝狀態(tài)，對(duì)指導(dǎo)進(jìn)行抗凝治療，預(yù)防和減少DVT的發(fā)生具有重要臨床價(jià)值[9]。D二聚體作為診斷或排除DVT 的重要指標(biāo)被廣泛應(yīng)用，一般認(rèn)為，當(dāng)血漿D二聚體<0.5ug/ml 時(shí)可以排除DTV的存在[10]。

3 同型半胱氨酸（Hcy）

血漿中同型半胱氨酸的水平與深靜脈血栓形成有密切關(guān)系。邱氏等[11]認(rèn)為高同型半胱氨酸血癥是漢族人DTV發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而李氏等[12]認(rèn)為血漿高同型半胱氨酸血癥（HHcy）水平與 DVT 發(fā)生的危險(xiǎn)性增高呈正相關(guān)，高氏[13]研究表明高血漿總同型半胱氨酸（tHcy） 是深靜脈血栓形成的一個(gè)危險(xiǎn)因素，隨著tHcy水平的升高 ，發(fā)生深靜脈血栓的危險(xiǎn)性逐漸增大，女性高tHcy血癥較男性危險(xiǎn)更大。血漿同型半胱氨酸水平升高導(dǎo)致易導(dǎo)致深靜脈血栓形成其機(jī)理可能是同型半胱氨酸損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞及引起功能異常[14]。高同型半胱氨酸導(dǎo)致DVT的主要機(jī)制可能是破壞血管內(nèi)皮、激活血小板、活化凝血因子、抑制抗凝系統(tǒng)、破壞纖溶系統(tǒng)[15]。張氏[16]為研究高同型半胱氨酸血癥（HHcy）患者的同型半胱氨酸水平與血栓前狀態(tài)指標(biāo)之間的關(guān)系，采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法（ELISA）檢測(cè)對(duì)比研究，結(jié)論是HHcy患者存在明顯的血栓前狀態(tài)，表現(xiàn)為繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，血小板活性增加及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。因此，同型半胱氨酸的水平能反映深靜脈血栓形成的危險(xiǎn)程度，是目前研究的方向之一。

4 超敏C反應(yīng)蛋白

有學(xué)者認(rèn)為，炎性因子在深靜脈血栓的形成中起到關(guān)鍵性的作用[17]，其機(jī)理是炎性因子通過(guò)活化單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子和趨化因子使凝血系統(tǒng)激活，導(dǎo)致機(jī)體處于血液高凝狀態(tài)，從而導(dǎo)致深靜脈血栓的形成。C反應(yīng)蛋白（CRP）是一種敏感度較高的慢性炎性指標(biāo)，通過(guò)激活補(bǔ)體啟動(dòng)外源性凝血途徑，加速局部血栓的形成，而超敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）是對(duì)各種損傷及感染或者是其他的一些炎性產(chǎn)生的急性反應(yīng)產(chǎn)物。有研究表明hsCRP在血漿中的水平越高則血管內(nèi)皮損傷的程度就越大，導(dǎo)致血栓發(fā)生的可能性也越大[18]。徐氏[19]聯(lián)合檢測(cè)血漿d二聚體、同型半胱氨酸及hsCRP的水平對(duì)深靜脈血栓性疾病早期診斷的意義，認(rèn)為三者對(duì)深靜脈血栓性疾病早期診斷均有重要臨床價(jià)值。謝氏[20]采用膠乳增強(qiáng)免疫比濁法檢測(cè)52例下肢深靜脈血栓（LDVT ）患者及56例健康者血清hsCRP和Hcy水平，結(jié)論是聯(lián)合檢測(cè)Hcy和hs-CRP可有效提高LDVT的檢出率，有助于LDVT的預(yù)防和療效觀察。張氏[21]探討了外周血D二聚體及hsCRP在LDVT中的臨床意義，認(rèn)為 D二聚體及hsCRP是在LDVT及降解過(guò)程的不同特異性指標(biāo)，隨著LDVT的發(fā)展而變化，可以作為L(zhǎng)DVT的早期診斷依據(jù)。

5 血液流變學(xué)

DVT的發(fā)生是在血液流變性和粘稠性出現(xiàn)異常的基礎(chǔ)上形成的，血栓形成是血液在流動(dòng)狀態(tài)下因血小板的活化和凝血因子被激活而導(dǎo)致血液發(fā)生凝結(jié)而形成。黃氏等[22]認(rèn)為DVT患者血液流變方面存在明顯的障礙即表現(xiàn)為高黏滯綜合征。DVT的發(fā)生都是在血液的流變性和粘稠性出現(xiàn)異常的基礎(chǔ)上發(fā)生的，因而糾正血液的粘稠度等血液流變學(xué)指標(biāo)的異常，對(duì)防治DVT具有重要意義[23]。因此，檢查血液的血液流變學(xué)指標(biāo)，可以協(xié)助診斷DVT的形成。

6 免疫學(xué)

傳統(tǒng)上認(rèn)為機(jī)體的炎癥和靜脈血栓形成是兩個(gè)相互相對(duì)獨(dú)立的病理反應(yīng)，但是現(xiàn)在學(xué)者們認(rèn)識(shí)到炎癥反應(yīng)與靜脈血栓形成共同屬于宿主的反應(yīng)，炎癥反應(yīng)的細(xì)胞對(duì)靜脈血栓形成起著觸發(fā)并增強(qiáng)的效果，促炎物質(zhì)使纖維蛋白原沉積同時(shí)可抑制纖溶和血栓調(diào)節(jié)素，靜脈血管的內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)而從抗凝狀態(tài)向凝血狀態(tài)轉(zhuǎn)變。張氏[24]研究表明一系列促炎癥細(xì)胞因子TNF- α、IL- 1 、IL- 6 和IL- 8 在DVT患者各病程均明顯升高， 炎癥反應(yīng)參與DVT 的發(fā)生與發(fā)展，由此認(rèn)為通過(guò)監(jiān)測(cè)促炎因子的變化來(lái)判斷血栓發(fā)生的可能性并了解DVT 的嚴(yán)重程度， 為早期診斷提供線索。

由于炎癥反應(yīng)與靜脈血栓形成共同屬于宿主的反應(yīng)，其宿主均是血管的內(nèi)皮細(xì)胞。炎癥反應(yīng)導(dǎo)致血管內(nèi)膜損傷，內(nèi)膜損傷及炎癥反應(yīng)均會(huì)調(diào)動(dòng)人體的免疫系統(tǒng)。T 細(xì)胞是產(chǎn)生炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子的關(guān)鍵性細(xì)胞群，在免疫系統(tǒng)中扮演很重要的角色。按免疫應(yīng)答中功能的不同，可將T細(xì)胞分成若干亞群。其中輔助性T細(xì)胞（Th）亞群，具有協(xié)助體液免疫和細(xì)胞免疫的功能。Th細(xì)胞又被稱為CD4+細(xì)胞，剛開始被分為兩個(gè)功能亞群：Thl和Th2，兩組執(zhí)行不同的生物學(xué)功能。Th1細(xì)胞主要分泌TNF-α、IFN-γ、IL- 2，它們均是致炎性的介質(zhì)，增強(qiáng)細(xì)胞毒性T 細(xì)胞和NK細(xì)胞的活性，從而促進(jìn)細(xì)胞做出免疫應(yīng)答。Th2 細(xì)胞主要分泌IL- 4和IL- 10，IL- 10作為抗炎的介質(zhì)，通過(guò)使B 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體，從而發(fā)揮體液免疫作用。T 細(xì)胞亞群之間具有重要的相互調(diào)節(jié)作用，同時(shí)又相互抑制，通常情況下機(jī)體內(nèi)的Th1/Th2 亞群細(xì)胞的功能處于動(dòng)態(tài)平衡之中[25]。血管內(nèi)膜是循環(huán)T細(xì)胞最早接觸的場(chǎng)所，如果T 細(xì)胞亞群之間分化失衡，則會(huì)造成血管內(nèi)膜內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，損傷的內(nèi)皮細(xì)胞招集并激活更多的T 細(xì)胞，導(dǎo)致炎癥損傷加重，進(jìn)而造成深靜脈血栓的形成。研究表明，在DVT 初期，Th1 亞群比例明顯高于正常組，Th2 亞群比例明顯低于正常組，Th1亞群占主導(dǎo)地位[26]，因而檢測(cè)Th1對(duì)早期診斷DVT可能有臨床意義。

7 基因

DVT 多繼發(fā)于骨科大手術(shù)或嚴(yán)重創(chuàng)傷、分娩、惡性腫瘤等情況，但是臨床僅部分患者發(fā)生。因此，研究患者在發(fā)生這些情況之前是否存在血液高凝狀態(tài)就顯得很有意義，部分患者的高凝狀態(tài)可能與遺傳因素有關(guān)，因此部分學(xué)者進(jìn)行了該方面的研究。張氏等[27]的研究說(shuō)明，遺傳性蛋白C 缺陷癥在我國(guó)靜脈血栓栓塞癥患者中可能占有較高的比例。生長(zhǎng)停滯特異性基因產(chǎn)物6（Gas 6）主要分布的場(chǎng)所之一是于血管內(nèi)皮細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)Gas 6參與炎癥反應(yīng)及血小板聚集等過(guò)程[28]，與血栓的形成密切相關(guān)。閆氏等[29]研究了Gas 6水平與下肢深靜脈血栓形成的相關(guān)性，結(jié)果顯示病例組血清Gas 6水平顯著高于對(duì)照組，進(jìn)一步將血清Gas 6水平校正相關(guān)因素后發(fā)現(xiàn)，大于2.07mg/L水平時(shí)，DVT組發(fā)病率是對(duì)照組的5.573倍，其認(rèn)為Gas 6水平與下肢深靜脈血栓形成密切相關(guān)。在基因多態(tài)性與深靜脈血栓形成的相關(guān)性方面，王氏等[30]對(duì)貴州地區(qū)漢族人亦進(jìn)行了研究。分別提取深靜脈血栓形成患者及健康體檢者外周血基因組DNA 進(jìn)行研究，結(jié)論是貴州地區(qū)漢族人HPA1-5.15基因多態(tài)性不是深靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素，與深靜脈血栓形成無(wú)明顯關(guān)系。因而，篩查出與深靜脈血栓形成相關(guān)的基因是未來(lái)研究的方向之一。

8 小結(jié)

總之，深靜脈血栓是嚴(yán)重危害人們健康的一種疾病，如何在其形成前期發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)因素，學(xué)者們進(jìn)行了大量研究，取得了一定的進(jìn)展。每種檢查方法各有其側(cè)重面，研究切入點(diǎn)不同。FM是由纖維蛋白原降解而來(lái)，被看作將要形成血栓的標(biāo)志物，但其在血液中容易聚合形成D二聚體，因而臨床通過(guò)檢測(cè)FM來(lái)判斷血液凝血狀態(tài)并不常用；D二聚體被看作血栓形成后的標(biāo)志物，存在較穩(wěn)定，嚴(yán)密檢測(cè)其含量的變化可以作為臨床判斷血栓形成的指標(biāo)，但以其含量多少作為血栓形成高危狀態(tài)仍值得研究；超敏C反應(yīng)蛋白和免疫學(xué)T細(xì)胞亞群均是從炎癥反應(yīng)方面研究血栓形成最常見條件血管內(nèi)膜損傷引起的炎癥反應(yīng)，是判斷深靜脈血栓形成前期較好的檢測(cè)指標(biāo)，應(yīng)繼續(xù)進(jìn)一步研究；血液流變性和粘稠性出現(xiàn)異常時(shí)可能會(huì)形成深靜脈血栓，因而血液流變學(xué)的檢測(cè)在血栓形成早期有意義，但在血栓形成前期意義不大；同型半胱氨酸和基因的檢測(cè)則從個(gè)體體質(zhì)方面進(jìn)行研究，為篩查深靜脈血栓形成高危體質(zhì)提供參考，是很有臨床意義的研究，需繼續(xù)加大研究力度，為提前預(yù)防深靜脈血栓形成提供更有力的參考依據(jù)。可能有其他更有意義的檢測(cè)指標(biāo)需要學(xué)者們繼續(xù)深入研究，相信在如何更早地檢測(cè)出深靜脈血栓形成的相關(guān)因子方面會(huì)取得更大的進(jìn)步。

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（收稿日期：2014.11.26）