楊晉輝，唐映梅

各種介入治療肝癌方法臨床評(píng)價(jià)

楊晉輝，唐映梅

作者單位：650033昆明市昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院肝膽胰內(nèi)科/云南省肝病研究中心

第一作者：楊晉輝，男，52歲，教授，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師

【關(guān)鍵詞】肝癌；介入治療；臨床評(píng)價(jià)

Evaluation of interventional therapy for patients with hepatocellular carcinoma

Yang Jinhui,Tang Yingmei. Department

of Hepatobiliary and Pancreatic Medicine, Center for Liver Diseases, Second Affiliated Hospital, Kunming Medical University, Kunming 650033

【Key words】Hepatocellular carcinoma; Interventional therapy; Clinical evaluation

介入治療作為治療中晚期肝癌的主要手段[1]，可分為經(jīng)血管介入技術(shù)和非血管介入技術(shù)。

1　經(jīng)血管介入技術(shù)

1.1經(jīng)肝動(dòng)脈介入技術(shù)可分為選擇性肝動(dòng)脈灌注（TAI）、選擇性肝動(dòng)脈栓塞（TAE）、選擇性肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）。目前，臨床應(yīng)用以TACE為主，在治療不能手術(shù)切除和術(shù)后復(fù)發(fā)的肝癌患者中已被公認(rèn)為首選療法，其治療原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性肝癌，尤其是局限性肝癌可獲得較好的療效[2]。

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，TACE可應(yīng)用于外科手術(shù)前和術(shù)后，有助于提高手術(shù)的成功率、減少?gòu)?fù)發(fā)率。但據(jù)長(zhǎng)期臨床實(shí)踐來(lái)看，效果并不理想，目前仍存在較大的爭(zhēng)議。Georgiades C et al認(rèn)為，即便患者對(duì)首次栓塞化療無(wú)反應(yīng)，仍應(yīng)針對(duì)同一病灶進(jìn)行第二次栓塞化療，這樣有助于提高患者生存率[3]。雖然門(mén)靜脈血栓形成一直被認(rèn)為是TACE的禁忌證，但最近有報(bào)道顯示超選擇性療法對(duì)門(mén)靜脈栓塞可能是安全的[4]。

除TACE外，肝節(jié)段性栓塞化療（S-TACE）是在TACE基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的一種新技術(shù)，指對(duì)載瘤肝段或亞肝段行肝段或亞段動(dòng)脈超選擇性插管，并進(jìn)行栓塞，直到能顯示腫瘤區(qū)的門(mén)靜脈分支為止。此方法不僅能夠栓塞肝動(dòng)脈，還能栓塞末梢門(mén)靜脈，從而達(dá)到更好的栓塞效果。

目前常用于TACE的栓塞劑有碘油乳劑、顆粒性栓塞劑（如藥物性洗脫微球、明膠海綿微粒）、放射性微球（如90Y玻璃微球）和海藻酸鈉微球血管栓塞劑（KMG）、聚乙烯醇顆粒（PVA）等栓塞劑[5]。研究發(fā)現(xiàn)，藥物性洗脫微球的大小影響治療效果。Prajapati HJ et al報(bào)導(dǎo)采用阿霉素洗脫珠對(duì)HCC患者行TACE時(shí)，小珠（100～300 μm）較大珠（300～500μm和500～700 μm）治療生存率高，且并發(fā)癥低[6]。

此外，除了向肝動(dòng)脈內(nèi)注入常見(jiàn)化療藥物外，還可使用生物制劑（如IFN-α、IL-2、LAK細(xì)胞）或無(wú)水乙醇等。Yu SC報(bào)導(dǎo)經(jīng)肝動(dòng)脈注入無(wú)水乙醇消融（TEA）與TACE相比，患者總生存率相似，但TEA治療腫瘤反應(yīng)較好，且無(wú)進(jìn)展生存期更長(zhǎng)[7]。

1.2經(jīng)門(mén)靜脈介入技術(shù)由于肝癌的腫瘤組織接受肝動(dòng)脈及門(mén)靜脈的雙重血供，經(jīng)單純的TACE治療后仍可能有殘存的癌細(xì)胞，難以達(dá)到根治性的治療。若此時(shí)再行門(mén)靜脈栓塞化療（即肝動(dòng)脈-門(mén)靜脈聯(lián)合栓塞技術(shù)）消滅殘存的癌細(xì)胞，則可減少?gòu)?fù)發(fā)，延長(zhǎng)患者生存期。但是，現(xiàn)有的門(mén)靜脈插管技術(shù)（如經(jīng)皮經(jīng)肝門(mén)靜脈插管技術(shù)、經(jīng)皮經(jīng)脾門(mén)靜脈插管技術(shù)）較復(fù)雜，創(chuàng)傷也較大，使得經(jīng)門(mén)靜脈途徑的肝癌治療不能常規(guī)進(jìn)行。但經(jīng)皮選擇性門(mén)靜脈栓塞治療能誘導(dǎo)非栓塞側(cè)肝葉代償性增生及栓塞側(cè)肝葉萎縮，增加腫瘤手術(shù)切除成功率，使原本無(wú)法手術(shù)切除的肝癌患者重新獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值[8]。此外，有報(bào)道顯示，肝動(dòng)脈和門(mén)靜脈雙介入治療雖然可以延長(zhǎng)患者生存期，但也能加重患者微循環(huán)障礙[9]。

2　非血管介入技術(shù)

2.1經(jīng)皮射頻消融（RFA）研究表明，RFA治療早期肝癌安全、有效，5 a生存率為67.9%。高血清甲胎蛋白、Child-Pugh評(píng)分差和門(mén)靜脈側(cè)支循環(huán)開(kāi)放等可影響患者的生存期[10]。將RFA作為早期肝細(xì)胞癌一線(xiàn)療法的長(zhǎng)期觀察發(fā)現(xiàn)，對(duì)于孤立、小的（不超過(guò)3 cm）肝癌，RFA治療后患者健康相關(guān)生活質(zhì)量高于外科手術(shù)切除患者[11]。RFA也可有效治療肝尾葉腫瘤[12]和膽管細(xì)胞癌[13]，但對(duì)原發(fā)性膽管細(xì)胞癌治療效果較好，而復(fù)發(fā)的膽管細(xì)胞癌則預(yù)后較差。

為了增加射頻消融的范圍，已研制出了各種各樣的電極。如集束電極（多彈頭）射頻一次所損壞的腫瘤組織范圍會(huì)比單電極大得多[14]。雖然RFA療法并發(fā)癥的發(fā)生率較低，但值得注意的是，采用經(jīng)皮途徑治療，患者可能會(huì)因明顯不適反應(yīng)誘發(fā)嚴(yán)重的并發(fā)癥，如心肌梗塞或室顫[15，16]，若患者在術(shù)中出現(xiàn)難以忍受的不適反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)終止治療。射頻消融技術(shù)理論上通過(guò)交叉多點(diǎn)達(dá)到完全毀損大腫瘤是可行的，但在臨床實(shí)踐中卻存在困難：一是盡管集束電極射頻一次性可產(chǎn)生范圍較大的近似球形毀損區(qū)，但對(duì)于立體不規(guī)則的大腫瘤不可避免地遺留死角，從而使術(shù)后復(fù)發(fā)率較高；二是術(shù)中不能適時(shí)準(zhǔn)確地監(jiān)控也是治療不徹底的關(guān)鍵因素[17]。

目前認(rèn)為CT引導(dǎo)下RFA安全、并發(fā)癥低[18]。對(duì)于高危病例則可采用具有良好引導(dǎo)針線(xiàn)單元的兩步式共軸系統(tǒng)進(jìn)行RFA，改良探針段、引導(dǎo)針線(xiàn)單元和探針套管，尤其適用于術(shù)中難以有效控制呼吸的患者[19]。RFA治療后應(yīng)及時(shí)復(fù)查，早期發(fā)現(xiàn)殘留病灶，及時(shí)進(jìn)行補(bǔ)救治療，以降低殘瘤率。

新近研究發(fā)現(xiàn)，DNA修復(fù)抑制劑Dbait被用于增加在體外細(xì)胞系熱療時(shí)的細(xì)胞毒性和對(duì)腫瘤消融的有效性，并能增加動(dòng)物的生存率[20]。

2.2微波消融（MWA）MWA是指利用微波的熱效應(yīng)產(chǎn)生高溫，從而使腫瘤組織在極短的時(shí)間內(nèi)發(fā)生凝固性壞死。微波或射頻消融的熱效應(yīng)不僅可以增加腫瘤組織對(duì)化療藥物的敏感性，還可以增強(qiáng)機(jī)體局部和全身的免疫功能，MWA和RFA同屬于熱消融，比外科手術(shù)切除有無(wú)可爭(zhēng)議的優(yōu)勢(shì)，如侵襲性較小、住院時(shí)間短等[21]。

MWA治療特別適用于嚴(yán)重肝功能異常或少血供而不宜化療栓塞的肝癌及治療失敗者，但本法不適于治療靠近膽囊、膈肌或大血管周?chē)哪[瘤。因?yàn)槿魺崮苓^(guò)多，則易損傷鄰近器官而導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥；若熱能過(guò)少則可能會(huì)出現(xiàn)殘癌，故對(duì)于這些特殊部位的肝癌，其熱消融操作仍較困難，風(fēng)險(xiǎn)較大。

2.3經(jīng)皮無(wú)水乙醇注射（PEI）和經(jīng)皮乙酸注射（PAI）目前國(guó)內(nèi)應(yīng)用較多的是PEI，主要適用于直徑＜3 cm，結(jié)節(jié)在5個(gè)以下的小肝癌，腫塊有包膜者效果較佳。但由于乙醇或乙酸擴(kuò)散的不均質(zhì)性及擴(kuò)散范圍的相對(duì)局限，腫瘤周邊常有癌細(xì)胞殘存，所以單用PEI/PAI較易復(fù)發(fā)，并且較大腫瘤需多次注射，會(huì)對(duì)肝臟造成累積性損害。此外，若腫瘤內(nèi)部組織間隔液壓高，注入的無(wú)水乙醇難以完全滲透到瘤實(shí)質(zhì)內(nèi)，可能隨著血管流逸至遠(yuǎn)處肝組織，易對(duì)肝臟造成損害[22]。此療法對(duì)邊緣癌灶的治療也存在缺陷，易引起穿孔等并發(fā)癥。

雖然PEI/PAI療法療效確切、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、操作簡(jiǎn)便、靈活，但仍存在較大的局限性，臨床上常將此療法與其他療法（如TACE）綜合運(yùn)用。如腹腔鏡膽囊切除術(shù)與經(jīng)皮微波凝固療法聯(lián)合治療對(duì)于毗鄰膽囊的小于5 cm的肝細(xì)胞癌有效且安全。

2.4經(jīng)皮冷凍消融（PCA）根據(jù)冷凍方法的不同，可分為經(jīng)皮冷凍治療、術(shù)中冷凍治療和腹腔鏡下冷凍治療。冷凍治療的并發(fā)癥主要有發(fā)熱、出血、膽道損傷、右胸膜滲液和肺不張。若冷凍范圍超過(guò)30%～35%，則可產(chǎn)生一些嚴(yán)重的并發(fā)癥，如血小板減少、DIC、腎功能衰竭和ARDS等。

2.5高強(qiáng)度聚焦超聲（HIFU）HIFU是一種體外非侵人性“切除”實(shí)體腫瘤的局部治療方法，主要利用高強(qiáng)度超聲波波長(zhǎng)短、易于穿透組織的特點(diǎn)，將體外低能量超聲波聚集于體內(nèi)深部癌灶處，使靶區(qū)內(nèi)腫瘤組織完全毀損。HIFU可使腫瘤組織損傷而不損傷靶區(qū)外組織，具有適形、無(wú)創(chuàng)、覆蓋均勻、較大病灶同樣可以治療、可以同時(shí)進(jìn)行監(jiān)控等優(yōu)點(diǎn)。但HIFU治療腫瘤需反復(fù)多次進(jìn)行，且由于肋骨和胃腸等空腔臟器對(duì)高強(qiáng)度超聲的吸收和反射，使治療入路受到限制，常需切除部分肋骨或劍突，造成一定的創(chuàng)傷。

2.6經(jīng)皮放射性核素瘤內(nèi)注射治療正常肝組織對(duì)射線(xiàn)耐受性較差，照射劑量受到限制，故療效不理想。經(jīng)皮放射性核素瘤內(nèi)注射治療可局部行近距離照射，既能充分殺傷腫瘤細(xì)胞，又盡可能避免正常肝組織的損害。目前常用90Y-GMS、32P-GMS治療肝癌。放射性核素介入療法的治療效果受諸多因素的影響，特別是動(dòng)靜脈分流量的干擾，一般認(rèn)為肺分流量＜15%即可進(jìn)行放射性微球治療。相比較而言，經(jīng)皮瘤內(nèi)注射較肝動(dòng)脈內(nèi)注射分流量明顯減少，安全性和可行性增加。此外，放射性粒子可直接植入腫瘤部位和相關(guān)淋巴系統(tǒng)，其低能射線(xiàn)可持續(xù)抑制或殺滅進(jìn)入活躍期的腫瘤細(xì)胞。

2.7激光消融（ILP）ILP是指在B超引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)插入低功率導(dǎo)光纖維，利用激光的熱效應(yīng)、壓力效應(yīng)和電磁場(chǎng)效應(yīng)，可使受熱區(qū)中央溫度達(dá)60℃以上，從而使腫瘤組織凝固壞死，是近年腫瘤研究的一大進(jìn)展。但激光消融費(fèi)用相對(duì)較高，對(duì)于直徑較大，形態(tài)不規(guī)則的腫瘤治療效果也不理想。

2.8經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注射熱鹽水（PHSI）或蒸餾水（PHDI）均是利用高溫使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生不可逆的完全性壞死，可注入較大劑量而用于大肝癌的治療。與其他療法相比，熱鹽水或蒸餾水注射安全性高、副反應(yīng)較少、可反復(fù)進(jìn)行，但臨床應(yīng)用時(shí)因難以控制瘤體內(nèi)溫度升高的程度而直接影響療效，且大量注射可能會(huì)引起腫瘤擴(kuò)散。

2.9不可逆轉(zhuǎn)電穿孔技術(shù)（IRE）又稱(chēng)“納米刀”，是一種新型的，非熱能的組織消融技術(shù)，是將電極針經(jīng)皮膚刺入腫瘤，釋放高壓電流，誘導(dǎo)細(xì)胞膜脂質(zhì)雙層產(chǎn)生孔隙，細(xì)胞膜產(chǎn)生永久性的電極孔，從而令癌細(xì)胞凋亡。經(jīng)IRE治療不需手術(shù)，亦不會(huì)傷害腫瘤周邊的血管、膽管和神經(jīng)等組織結(jié)構(gòu)。此外，經(jīng)IRE治療后，人體會(huì)產(chǎn)生正常愈合，吸收已凋亡的細(xì)胞，并長(zhǎng)出新生細(xì)胞取代腫瘤。目前，治療靠近大血管、門(mén)脈系統(tǒng)等重要組織的小肝癌還有待進(jìn)一步研究，但有資料顯示，IRE可能會(huì)填補(bǔ)這一空缺。但I(xiàn)RE的短期及長(zhǎng)遠(yuǎn)療效仍需進(jìn)一步研究。

目前，肝癌的介人治療已從單一技術(shù)發(fā)展成為各種方法并舉，取長(zhǎng)補(bǔ)短的綜合性介入治療時(shí)代，如可采用射頻消融聯(lián)合化療栓塞治療肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)性肝細(xì)胞癌。針對(duì)不能手術(shù)切除的肝癌患者應(yīng)個(gè)體化制定治療方案，首選適合患者本身腫瘤類(lèi)型的治療方法，同時(shí)配合多元化的綜合治療。

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（收稿：2015-03-19）

（本文編輯：陳從新）

·肝癌·

Corresponding author:Tang Yingmei, E-mail:tangyingmei@163.com

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.02.003

通訊作者：唐映梅，E-mail：tangyingmei@163.com