禮希曦 范姝麗 齊國先

1 臨床資料

1.1 病例一 患者男，87歲，入院前因腦血管疾病臥床6月余，平時意識欠清，因無明顯誘因突發(fā)呼吸困難、意識不清、發(fā)熱(體溫最高37.5℃)來我院就診，診斷為“吸入性肺炎、重癥感染”，對癥給予抗炎等治療，上述癥狀有所緩解后入我科。既往有高血壓病史10年，多發(fā)性腦梗死病史10年，腦出血病史4月余。肝炎病史60年，肝硬化病史40年，脂肪肝病史10年，雙下肢動脈硬化閉塞癥5年余。入院查體:體溫(T):36.7℃，脈搏(P):76次/min，呼吸(R):18 次/min，血壓(BP):140/70 mmHg。神志不清，營養(yǎng)狀態(tài)差，周身可見多處褥瘡，呼吸平穩(wěn)，右肺底可聞及濕啰音，心律齊，心臟各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，腹部平坦、柔軟，肝脾肋下未觸及，雙下肢浮腫，雙足背動脈搏動未觸及。入院后進(jìn)行抗感染、擴(kuò)冠脈、降低心肌耗氧、營養(yǎng)心肌、降壓、改善腦循環(huán)、營養(yǎng)腦細(xì)胞、化痰、保護(hù)胃黏膜、提高免疫力、補(bǔ)充多種維生素等治療。

患者住院期間予下胃管、鼻飼飲食，飲食以蛋白粉、肉泥、蔬菜泥等為主。根據(jù)發(fā)熱及感染情況，共給予頭孢孟多酯鈉4次。第1次:2013年12月3日患者出現(xiàn)發(fā)熱，給予頭孢孟多酯鈉2.0 g，2次/d靜滴，應(yīng)用3 d，無好轉(zhuǎn)，抗生素升級為頭孢哌酮舒巴坦鈉。此次因用藥時間短，監(jiān)測凝血指標(biāo)資料不完整。第2次:在頭孢哌酮舒巴坦鈉應(yīng)用1周后，患者病情好轉(zhuǎn)，改為頭孢孟多酯鈉2.0 g，2次/d靜滴，應(yīng)用10 d，患者病情平穩(wěn)停用。監(jiān)測凝血酶原時間(PT)、肌酐(Cr)、血清前白蛋白(PA)的變化如下:(1)用藥前:PT為 15.4 s、Cr 為 64 μmol/L、PA 為 16.4 mg/dl;(2)用藥 3 d后，PT為 16.1 s、Cr為75 μmol/L、PA 為 19.8 mg/dl;用藥 10 d 后，PT 為 16.1 s、Cr為 91 μmol/L、PA為18.1 mg/dl。(3)停用后的第7天即復(fù)查PT為13.8 s，已恢復(fù)正常，Cr為104 μmol/L，PA為14.7 mg/dl(停藥后的第4天為13.7 mg/dl)?？梢姂?yīng)用頭孢孟多酯鈉期間，凝血指標(biāo)PT輕度延長，Cr水平偏高且呈上升趨勢，PA有下降趨勢，停藥后血清前白蛋白所需恢復(fù)時間偏長。第3次:2014年1月6日至2014年1月26日患者無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞比率升高，再次給予頭孢孟多酯鈉，共應(yīng)用20 d。用藥期間，PT、Cr及PA變化規(guī)律同第2次。第4次:2014年3月26日患者持續(xù)低熱，考慮長期臥床存在反復(fù)誤吸致肺內(nèi)感染的可能，再次應(yīng)用頭孢孟多酯鈉。期間 PT、Cr、PA的變化如下:(1)PT:用藥前3 d，PT為15.1 s;用藥的第5天測 PT為30.1 s，立即停用頭孢孟多酯鈉于第2日復(fù)查PT為37.9 s，予以輸血漿1次并肌肉注射維生素K1，次日復(fù)查PT為17.1 s，2 d后再次復(fù)查PT為15.2 s，已恢復(fù)正常。(2)Cr在此期間呈高水平:用藥前 Cr 225 μmol/L;用藥的第 5天 Cr為 211 μmol/L。(3)PA:用藥前為23.4 mg/dl;用藥的第5天為21.6 mg/dl;停用后的第7天為22.9 mg/dl。此次用藥可見患者Cr明顯異常，均 ＞200 μmol/L，同時PT 較前2次Cr水平在100 μmol/L左右時明顯延長，停用頭孢孟多酯鈉后PT恢復(fù)正常。PA仍在凝血異常時呈下降趨勢，停藥后1周逐漸上升。

1.2 病例二患者，男，90歲，以“反復(fù)胸悶、胸痛40余年，間斷左下肢疼痛1月”為主訴入院?；颊?0余年前無明顯誘因出現(xiàn)心前區(qū)不適癥狀反復(fù)發(fā)作，多由勞累及情緒激動誘發(fā)，休息或服用硝酸酯類藥物約數(shù)分鐘可緩解，于我院診斷為冠心病。患者近3、4年因雙下肢動脈硬化閉塞癥出現(xiàn)行動不便，1月前患者開始出現(xiàn)左下肢間斷劇烈疼痛，左下肢不能觸碰，完全臥床，為進(jìn)一步診治入院。既往史:高血壓30余年。11年前(2003年)患者因房顫伴長間歇并有頭暈癥狀置入心臟永久起搏器，并于2009年進(jìn)行更換。糖尿病10余年，口服降糖藥治療。入院查體:T:36.6℃，P:60次/min，R:20次/min，BP:100/60 mmHg，意識模糊，右肺底聞及散在濕啰音，心音低鈍，心率60次/min，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹軟，無壓痛，雙足背動脈搏動未觸及，雙足略浮腫。左足跟處2處褥瘡，左髖部有約6 cm×7 cm大小褥瘡、皮膚發(fā)黑粗糙。入院后進(jìn)行抗血小板凝聚、營養(yǎng)心肌、改善微循環(huán)、降糖、營養(yǎng)神經(jīng)等治療。

患者入院時查血常規(guī)提示中性粒細(xì)胞比例升高，右肺底聞及散在濕啰音，且患者因左下肢疼痛已完全臥床近1月，考慮存在吸入性肺炎及足跟褥瘡破潰處感染的可能，于2014年6月17日開始給予頭孢孟多酯鈉2.0 g，2次/d靜滴，共用9 d。此患者PT、Cr、PA的變化如下:(1)PT:用藥前為14.1 s，用藥的第9天PT為17.2 s，立即停用頭孢孟多酯鈉并于第2日復(fù)查PT為18.3 s，繼續(xù)監(jiān)測凝血指標(biāo)于停藥后第4天測得PT為16 s、第7天PT為14.4 s，恢復(fù)正常。(2)Cr在此期間呈高水平:用藥前Cr為232μmol/L，因用藥期間加用了前列地爾改善微循環(huán)，測得2次Cr值分別為140 μmol/L和161 μmol/L。停藥后第4天 Cr為165 μmol/L。(3)PA:用藥前為28 mg/dl，用藥第5天為19 mg/dl、第9天為14.2 mg/dl;停用后的第4天測得12.5 mg/dl、第7天為13.4 mg/dl、第 11 天為 15.8 mg/dl。

2例患者出現(xiàn)凝血功能異常后未更改長期醫(yī)囑用藥，僅停用頭孢孟多酯鈉，凝血指標(biāo)即恢復(fù)正常。

2 討論

β內(nèi)酰胺類抗生素是臨床上最常用的抗菌藥物，這類抗生素抗菌譜較廣、抗菌活性強(qiáng)、毒性低、相對安全、嚴(yán)重不良反應(yīng)少，包括青霉素類、頭孢菌素類、頭霉素類、單環(huán)內(nèi)酰胺類及其他非典型β內(nèi)酰胺類抗生素［1-2］。近年來隨著頭孢菌素臨床應(yīng)用的增多，其引起的不良反應(yīng)也日趨增多［3-4］，其中血液系統(tǒng)的損害、凝血功能障礙和出血并發(fā)癥可能是頭孢菌素不良反應(yīng)中最嚴(yán)重的一種血液學(xué)不良反應(yīng)。但是大多數(shù)與頭孢菌素相關(guān)的出血，主要是由于對維生素K有反應(yīng)的低凝血酶原血癥(PT延長可以證實(shí))和獲得性血小板功能缺陷(出血時間延長可以證實(shí))［5-6］。作為第二代頭孢菌素的頭孢孟多酯鈉進(jìn)入體內(nèi)迅速水解為頭孢孟多，特別容易引發(fā)凝血功能障礙和出血并發(fā)癥，Agnelli等［7］的研究比較了頭孢孟多、頭孢曲松和頭孢他啶對凝血功能的影響，發(fā)現(xiàn)頭孢孟多和頭孢曲松含有N-MTZ結(jié)構(gòu)能使PT顯著延長，同時該研究也闡明了頭孢孟多所致凝血功能障礙和出血并發(fā)癥與腎功能不全和維生素K依賴的凝血因子缺乏有關(guān)。其他研究報道也闡述了相似觀點(diǎn)，腎功能不全致血中藥物濃度過高而產(chǎn)生不良反應(yīng)，營養(yǎng)不良病人則與維生素K的減少有關(guān)［8］，因此上述不良反應(yīng)多見于接受全胃腸外營養(yǎng)不良病人和腎功能障礙的病人。

此2例患者均為高齡老人，且長期臥床、進(jìn)食差、營養(yǎng)不均衡，同時均存在腎功能不全，因此應(yīng)用頭孢孟多酯鈉后易發(fā)生以上所述的凝血功能障礙，而且發(fā)現(xiàn)凝血功能障礙程度與Cr升高程度相關(guān)，第 1例患者，在 Cr 90 μmol/L 左右時，PT在 16 s左右，而當(dāng) Cr升至 200 μmol/L之后，PT延長至30 s以上。而第2例患者Cr在160 μmol/L左右時 PT最高升至18.3 s，可見Cr值越高，凝血功能障礙越重，同時在這2例患者中觀察到，在凝血功能障礙期間，血清PA呈下降趨勢，停藥后1周左右逐漸上升，這一點(diǎn)還需要更多病例進(jìn)一步證明。

通過上述病例，可見對于長期臥床、意識欠清、易患吸入性肺炎、泌尿系感染、褥瘡等各種感染性疾病的老年患者，應(yīng)用抗生素機(jī)會較多，在病程中可能相繼應(yīng)用多種抗生素，而在應(yīng)用的眾多抗生素中頭孢孟多酯鈉更易出現(xiàn)凝血功能障礙，因此在選擇抗生素時需要特別注意，尤其是同時伴有進(jìn)食差、腎功能不全、血清PA有下降趨勢時，在選擇應(yīng)用頭孢孟多酯鈉時需特別注意監(jiān)測凝血功能。只有嚴(yán)密觀察并恰當(dāng)?shù)恼{(diào)整治療劑量及方案，才能使抗菌治療有效安全。

［1］祖玉梅.β內(nèi)酰胺類抗生素的應(yīng)用與發(fā)展現(xiàn)狀［J］.中國實(shí)用醫(yī)藥，2010，5(30):246-248.

［2］Lagacé-Wiens P，Rubinstein E.Adverse reactions to β-lactamantimicrobials［J］.Expert Opin Drug Saf，2012，11(3):381-399.

［3］王傳功，管華.頭孢菌素類抗生素的不良反應(yīng)［J］.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2004，27(1):70-72.

［4］李雅玲，李富華，李珊.頭孢菌素類抗生素的不良反應(yīng)與預(yù)防分析［J］.臨 床 合 理 用 藥，2012，5(12A):83-83.

［5］陳昀，沈志祥.頭孢類抗生素的血液學(xué)毒性反應(yīng)［J］.臨床內(nèi)科雜志，2003，20(9):455-457.

［6］劉云芳，楊舒.β-內(nèi)酰胺類抗生素對凝血功能影響的研究［J］.現(xiàn)代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2008，23(4):118-119.

［7］Agnelli G，Del Favero A，Parise P，et al.Cephalosporin-induced hypoprothrombinemia:Is the N-methylthiotetrazole side chain the culprit?［J］.Antimicrob Agents Chemother，1986，29(6):1108-1109.

［8］于威，金海波.關(guān)于頭孢菌素類藥物的綜述［J］.黑龍江科技信息，2010，13(5):210-210.