高緒勝

老年肺結(jié)核免疫治療研究進(jìn)展

高緒勝

結(jié)核病是世界第二大致死性傳染病,而長(zhǎng)期通過(guò)化療方式治療,會(huì)使慢性繁殖的結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性[1]，給結(jié)核病的臨床治療帶來(lái)了很多棘手的問(wèn)題。在我國(guó),老年人口比例逐年增加,老年肺結(jié)核已成為主要的傳染源,老年肺結(jié)核的治療原則與成人肺結(jié)核相同,但老年病人復(fù)治病例多,體質(zhì)差,并發(fā)癥多,不良反應(yīng)發(fā)生率高[2]。目前老年肺結(jié)核的治療方法仍無(wú)實(shí)質(zhì)性突破,因此,討論老年肺結(jié)核的治療新方法對(duì)控制我國(guó)結(jié)核病的流行具有特殊的意義和價(jià)值。

1 結(jié)核病的免疫特點(diǎn)

細(xì)胞免疫在抗結(jié)核菌感染中起到至關(guān)重要的作用,其中又屬CD4+T免疫細(xì)胞最為關(guān)鍵[3],它本身可以分泌干擾素(IFN-γ)等細(xì)胞因子來(lái)殺掉胞內(nèi)菌，激活人體內(nèi)的巨噬細(xì)胞并且能促進(jìn)巨噬細(xì)胞及其衍生細(xì)胞的形成。CD8+T細(xì)胞釋放的穿孔素、粒溶素、IFN-γ在殺滅細(xì)胞內(nèi)分枝桿菌方面也卓有成效,所以CD8+T細(xì)胞在抗結(jié)核桿菌的領(lǐng)域里也做出了突出的貢獻(xiàn)。白介素-4(IL-4)是CD4+Th2細(xì)胞所分泌出來(lái)的具有象征性的細(xì)胞因子,它既可以遏制含菌巨噬細(xì)胞的凋亡又能遏制CD8+T細(xì)胞的增加和繁殖[4]。近幾年發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg CD4+CD25+T細(xì)胞)與結(jié)核病免疫抑制關(guān)系密切。肺結(jié)核病人外周血CD4+CD25+T細(xì)胞比例增高,能夠抑制T細(xì)胞分泌IFN-γ,而且病灶處CD4+CD25+T細(xì)胞的數(shù)量顯著增加,體外試驗(yàn)?zāi)苊黠@抑制T細(xì)胞增殖[5]。

2 老年肺結(jié)核患者的免疫狀況

2.1 非特異免疫功能下降 老年人中樞性咳嗽反射閾值增高,咳嗽所需肌力低下,不易排出氣管內(nèi)分泌物及異物;上呼吸道保護(hù)性反射減弱,吞咽與聲門(mén)關(guān)閉動(dòng)作不協(xié)調(diào)而增加吸入危險(xiǎn),如長(zhǎng)期臥床的老年人常容易發(fā)生吸入性肺炎或墜積性肺炎;肺泡、呼吸性細(xì)支氣管的擴(kuò)張性變化引起小葉肺氣腫,肺泡氣體交換障礙;中小支氣管壁變形,分叉部狹窄造成通氣障礙和分泌物的積聚;支氣管黏膜細(xì)胞減少,黏膜腺體分泌增多,纖毛運(yùn)動(dòng)受阻,黏液和細(xì)菌難以排除;呼吸道黏膜分泌型IgA減少,肺泡巨噬細(xì)胞功能降低;各種疾病如:慢性阻塞性肺疾病、腦血管疾病、糖尿病、心力衰竭、腫瘤等引起的功能障礙;氣管插管或切開(kāi)、激素和免疫抑制劑的應(yīng)用等,均進(jìn)一步削弱老年人的免疫力,導(dǎo)致免疫功能降低。

2.2 細(xì)胞免疫功能下降 結(jié)核病的免疫反應(yīng)主要是T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫,其在機(jī)體老化過(guò)程中,諸多功能性分子如:免疫突觸形成所涉及的分子、T細(xì)胞活化所需的協(xié)同刺激分子及凋亡相關(guān)分子均發(fā)生增齡性改變。老年人由于外周血T淋巴細(xì)胞數(shù)減少,其增殖能力減低。表型及亞群的比例改變,CD4+/CD8+比值下降,單個(gè)細(xì)胞上CD4+或CD8+密度減少。T細(xì)胞接受抗原刺激時(shí)免疫應(yīng)答減弱,產(chǎn)生白介素-2(IL-2)及表達(dá)膜IL-2受體的能力、產(chǎn)生細(xì)胞因子及發(fā)揮免疫效應(yīng)的能力都明顯降低。同時(shí)老年人多形核白細(xì)胞(PMN)受刺激后粘附于血管內(nèi)皮細(xì)胞的能力減低,穿過(guò)血管內(nèi)皮層及趨向、游走、吞噬能力都降低,抗感染能力差。老年人外周血的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率明顯低于青年人。

2.3 體液免疫功能改變 老年人呼吸道分泌型IgA下降,使老年人呼吸道防御微生物等侵入黏膜層的能力減弱。老年人血清中IgA和IgG值有增高傾向,其中IgG亞群IgG1和IgG3增高最為明顯,而IgM值有降低傾向。IgE從10～30歲逐漸下降,>30歲維持在一定水平,>60歲后隨增齡而逐漸下降。

3 老年肺結(jié)核的免疫治療現(xiàn)狀

3.1 DNA疫苗療法 各種分枝桿菌抗原是DNA疫苗所表現(xiàn)出的,若能恰當(dāng)?shù)貞?yīng)用預(yù)防便能夠抵御分枝桿菌的感染。它可以把沒(méi)有效果的抑制細(xì)菌和真菌的反應(yīng)轉(zhuǎn)變成為有效的殺滅致病菌的反應(yīng)。研究證明DNA疫苗在T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)中起著決定性的作用[6]。IFN-γ由T細(xì)胞生成,對(duì)感染的細(xì)胞產(chǎn)生反應(yīng),如果要促進(jìn)免疫性細(xì)胞的產(chǎn)生,感染了以后應(yīng)該使用DNA疫苗。DNA疫苗在常規(guī)化療中是非常有價(jià)值的治療佐劑,能減少結(jié)核病的化療時(shí)間,化解結(jié)核病的潛在感染,改善多耐藥結(jié)核病療效。但目前尚未有關(guān)于用DNA疫苗法治療人類(lèi)結(jié)核病的臨床試驗(yàn),因其是否會(huì)與人基因組發(fā)生重組或者導(dǎo)致自體免疫疾病等還有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

3.2 分枝桿菌的應(yīng)用

3.2.1 母牛分枝桿菌:母牛分枝桿菌的生長(zhǎng)速度是非?？斓?而且是一種非致病性環(huán)境腐生菌,因?yàn)樗梢约訌?qiáng)宿主防御分枝桿菌感染的能力,所以它擁有比較強(qiáng)的免疫效應(yīng)[7]。母牛分枝桿菌可以由Th2轉(zhuǎn)換到Th1,因此證明了母牛分枝桿菌可以用于結(jié)核免疫治療。母牛分枝桿菌菌苗具有雙向免疫調(diào)節(jié)功能,對(duì)免疫功能低下和亢進(jìn)者均有調(diào)節(jié)和治療作用。目前應(yīng)用于臨床的微卡,常用劑量每次為22.5 μg,每2～3周1次深部肌肉注射,總療程2～6月。復(fù)治及難治耐藥肺結(jié)核患者可適當(dāng)延長(zhǎng)療程。不良反應(yīng)主要是變態(tài)反應(yīng),如藥物熱、皮疹,注射局部可出現(xiàn)紅腫、硬結(jié)和疼痛。藥物敏感性疾病若要減少治療時(shí)間,還要更進(jìn)一步地探究輔助重復(fù)劑量的治療。

3.2.2 卡介苗菌多糖核酸(BCG-PSN)注射液:BCG-PSN注射液是由卡介菌培養(yǎng),有類(lèi)似結(jié)核桿菌的抗原性,主要成分為脂多糖，占70%,核酸占25%。作用機(jī)制是調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)的細(xì)胞免疫、體液免疫,刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng),促進(jìn)單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)增生,增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬與消化活力,增加血清溶菌酶、腹腔巨噬細(xì)胞的數(shù)量,增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞功能來(lái)增強(qiáng)機(jī)體抗病能力,使殺菌功能增加，并激活T淋巴細(xì)胞,使之釋放各種淋巴因子[8]。常用劑量為1 ml/次,肌肉注射,1次/d,18 d為1療程。不良反應(yīng)為低熱。有學(xué)者指出BCG-PSN與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用可提高復(fù)治老年肺結(jié)核治療3月后的痰菌陰轉(zhuǎn)率、X線病灶吸收好轉(zhuǎn)率及空洞閉合率[9]。

3.2.3 結(jié)核桿菌片段:結(jié)核桿菌片段的疫苗被稱(chēng)為RUTI,是由結(jié)核桿菌的細(xì)胞片構(gòu)成的。研究表明,RUTI有縮短化療時(shí)間的效果[10]。而RUTl對(duì)于分泌型、結(jié)構(gòu)性重組分支桿菌抗原的免疫反應(yīng)有著顯著的提高。

3.3 多肽類(lèi)藥物的輔助免疫治療

3.3.1 胸腺肽:胸腺肽是胸腺組織內(nèi)存在的一個(gè)肽類(lèi)家庭,共同參與體內(nèi)T淋巴細(xì)胞發(fā)育和功能的調(diào)控。胸腺五肽是由小牛胸腺素純化而成,能刺激T淋巴細(xì)胞亞群的增殖并增強(qiáng)其活性,同時(shí)有調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞的功能,從而提高機(jī)體免疫應(yīng)答水平和免疫功能,在激活體內(nèi)抗結(jié)核防御機(jī)制中起重要作用,可使骨髓產(chǎn)生的干細(xì)胞轉(zhuǎn)變成T淋巴細(xì)胞,具有調(diào)節(jié)和增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能的作用,對(duì)體液免疫也有一定調(diào)節(jié)作用。常用劑量為1 mg/次,隔日1次,皮下注射,療程6月。不良反應(yīng)為皮疹、瘙癢、發(fā)熱、頭痛、肌痛、局部紅腫。有研究指出初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者經(jīng)聯(lián)合應(yīng)用胸腺肽可縮短痰菌陰轉(zhuǎn)時(shí)間及肺內(nèi)病灶吸收好轉(zhuǎn)時(shí)間[11],也就縮短了肺結(jié)核病人的傳染期。

3.3.2 轉(zhuǎn)移因子:轉(zhuǎn)移因子是來(lái)自于免疫淋巴細(xì)胞的一類(lèi)可透析小分子多肽,能夠?qū)⒅旅袅馨图?xì)胞的免疫信息傳遞給未致敏的受體淋巴細(xì)胞。結(jié)核特異性轉(zhuǎn)移因子(TFtb)能夠增強(qiáng)巨噬細(xì)胞促結(jié)核抗原對(duì)致敏淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)的作用,可能與增強(qiáng)巨噬細(xì)胞遞呈抗原的作用有關(guān)。常用劑量為2 ml/次,每周1～2次,可皮下、肌肉、穴位或局部注射,多在淋巴回流比較豐富的上臂內(nèi)側(cè)、腹股溝下端的皮下注射,3月為1療程。不良反應(yīng)為注射部位可能出現(xiàn)酸脹痛,個(gè)別患者可有皮疹、癢感,罕見(jiàn)發(fā)熱等不適。有學(xué)者對(duì)105例老年肺結(jié)核病人在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用轉(zhuǎn)移因子膠囊,1月及2月后的痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶吸收率與對(duì)照組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。

3.4 細(xì)胞因子類(lèi)藥物的輔助免疫治療

3.4.1 重組人IL-2:IL-2主要由T細(xì)胞系產(chǎn)生,IL-2的作用方式主要以自分泌和旁分泌方式發(fā)揮效應(yīng),其主要生物學(xué)功能有:(1)活化T細(xì)胞,促進(jìn)細(xì)胞因子產(chǎn)生;(2)刺激自然殺傷(NK)細(xì)胞增殖,增強(qiáng)NK細(xì)胞殺傷活性及產(chǎn)生細(xì)胞因子,誘導(dǎo)淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞(LAK)產(chǎn)生;(3)促進(jìn)B細(xì)胞增殖和分泌抗體;(4)激活巨噬細(xì)胞。常用劑量為每次50～100萬(wàn)U/m2,每周2～3次,皮下或肌肉注射,4～6周為1療程。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是發(fā)熱、寒戰(zhàn),與用藥劑量有關(guān)。有研究顯示IL-2有輔助治療肺結(jié)核的作用,可顯著提高臨床療效,是安全可靠的生物制劑[13]。

3.4.2 腫瘤壞死因子α(TNF-α):TNF-α在宿主防御結(jié)核桿菌反應(yīng)中起著非常重要的作用。經(jīng)研究表明,隔斷TNF-α能很好地消滅和去除肉芽腫的形成,因此影響著結(jié)核菌的清理和排除及減除自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的殺微生物活性[14]。

3.5 沙立度胺 沙立度胺曾一度被禁用過(guò),但是它擁有免疫調(diào)節(jié)和對(duì)抗炎癥的特征,因此醫(yī)學(xué)界對(duì)他的化療作用進(jìn)行了進(jìn)一步的探究。沙立度胺被增加到抗結(jié)核的化療中,臨床結(jié)果表明沙立度胺的安全性比較高[15]。而有些研究表明沙立度胺可以降低TNF-α的水平。

綜上所述,老年人群免疫功能顯著下降,T淋巴細(xì)胞數(shù)目及活性均較青年時(shí)期明顯降低[16],因此容易導(dǎo)致肺結(jié)核的“內(nèi)源性復(fù)燃”或“外源性感染”,如何提高老年肺結(jié)核患者的治愈率成為當(dāng)務(wù)之急。當(dāng)前的中醫(yī)中藥免疫治療、因子免疫治療、非結(jié)核桿菌疫苗的免疫治療均是加強(qiáng)了非特異性免疫力[17]。免疫治療是需要進(jìn)一步探究的,主要目的就是為了讓結(jié)核病的輔助性免疫治療達(dá)到進(jìn)一步的提升與研究,我們期待結(jié)核病的免疫治療獲得實(shí)質(zhì)性的逾越，為老年結(jié)核病的臨床治療與臨床控制展現(xiàn)更大的功效。

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