嗎替麥考酚酯合用甲潑尼龍誘發(fā)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者肺曲霉菌病1例報(bào)道

施春花 任俊

1 病例資料

患者女,56歲,因間斷咯血4月余于2013年9月2日入院。4月前患者無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)咯血,呈鮮紅色,量較少，未予重視,之后4月間斷咯血4次。2013年8月11日中午患者再次無(wú)誘因下出現(xiàn)咯血,約4～5口,呈鮮紅色,含有泡沫,自服“云南白藥”治療,晚間咯血加重,量約為200 ml,伴心慌、胸悶、大汗及呼吸困難,無(wú)暈厥黑矇,至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院急診,查血常規(guī):外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)為10.1×109/L,紅細(xì)胞計(jì)數(shù)為3.7×1012/L,血紅蛋白為100 g/L,血小板計(jì)數(shù)為101×109/L,凝血功能、腫瘤指標(biāo)無(wú)明顯異常,予頭孢唑肟、左氧氟沙星抗感染,氨甲環(huán)酸、白眉蛇毒血凝酶止血,咯血一度控制好轉(zhuǎn),8月17日晚再次咯血量約30 ml,8月22日將頭孢唑肟調(diào)整為頭孢哌酮舒巴坦,癥狀控制可。8月27日患者再次出現(xiàn)咯血,量較少,此后間斷咯鮮紅色血液?；颊?7年前患肺結(jié)核,經(jīng)治療好轉(zhuǎn);有類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)病史10余年,長(zhǎng)期口服甲潑尼龍4 mg,隔天1次、嗎替麥考酚酯(MMF)0.5 g,1次/d,病情控制平穩(wěn);有多次輸血史;近期體質(zhì)量略有下降;否認(rèn)家族遺傳病及傳染病史;否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏史。入院體格檢查:體溫36.6 ℃,脈搏96次/min,呼吸14次/min,血壓120/70 mmHg,血氧飽和度(SPO2) 99%。雙肺無(wú)明顯干濕性啰音,心臟及腹部查體未見(jiàn)異常,脊柱未見(jiàn)畸形,雙手、雙足關(guān)節(jié)畸形,活動(dòng)受限,雙下肢未及浮腫,四肢肌張力正常。實(shí)驗(yàn)室檢查:外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)為 6.10×109/L,紅細(xì)胞計(jì)數(shù)為 2.80×1012/L,中性粒細(xì)胞(%)為88.00%,血紅蛋白為79 g/L,血小板計(jì)數(shù)為96×109/L,尿糞常規(guī)、腫瘤指標(biāo)無(wú)明顯異常,C-反應(yīng)蛋白為10.70 mg/L。初步診斷:(1)咯血原因待查;(2)RA。予頭孢地嗪2 g,2次/d,經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療,氨溴索60 mg,2次/d,祛痰，卡絡(luò)磺鈉80 mg,1次/d,止血對(duì)癥治療。9月3日閱患者外院CT片,可見(jiàn)團(tuán)塊影伴空洞,呈新月征,停用MMF。9月5日痰涂片、痰培養(yǎng)、G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)均陰性。9月6日患者無(wú)痰中帶血,無(wú)胸痛喘息,無(wú)晨起關(guān)節(jié)僵硬,胸部CT示左上肺感染,占位伴空洞,兩下肺間質(zhì)性改變,左下肺近胸膜下見(jiàn)條狀透亮區(qū)。9月9日患者無(wú)不適,肺功能示:第1秒用力呼吸容積/用力肺活量(FEV1/FVC)>70%預(yù)計(jì)值,但FEV1<80%預(yù)計(jì)值,輕度限制性通氣功能障礙,60%﹤肺總量(TLC)≤80%預(yù)計(jì)值,輕度彌散功能障礙,一氧化碳的彌散量(DLCO) 60%～80%預(yù)計(jì)值。9月11日支氣管鏡檢查結(jié)核菌涂片、灌洗液TB、PCR均陰性。建議行外科手術(shù)治療,患者及家屬經(jīng)慎重考慮采取保守治療?；颊唛L(zhǎng)期服用免疫抑制劑，有咯血，CT示新月形空洞損害，常規(guī)抗感染治療無(wú)效，因此高度懷疑肺曲霉菌病，選擇伊曲康唑經(jīng)驗(yàn)性抗曲霉菌治療,患者回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)鞏固治療。

2 討論

RA是一種常見(jiàn)的系統(tǒng)性自身免疫性疾病,是以慢性進(jìn)行性關(guān)節(jié)滑膜及關(guān)節(jié)軟骨損害為特征的炎癥性疾病,是造成人類(lèi)喪失勞動(dòng)力和致殘的主要原因之一,包括肺部疾病在內(nèi)的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)是導(dǎo)致RA患者死亡的主要原因。治療的主要藥物是非甾體抗炎藥、免疫抑制劑、生物制劑等。

MMF是一種抗代謝增殖類(lèi)免疫抑制藥物,已被廣泛應(yīng)用于腎、肝及心臟移植術(shù)后的排異反應(yīng)和自身免疫性疾病的治療,并取得顯著療效[1-2]。MMF在器官移植患者中的研究表明,受患者生理、病理、遺傳、合并用藥及食物等多種復(fù)雜因素影響,MMF藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)在患者個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)存在極大變異性[3-4],因此需要進(jìn)行治療藥物濃度監(jiān)測(cè),實(shí)施個(gè)體化給藥。目前,MMF的個(gè)體化給藥研究多集中在器官移植患者群體,而自身免疫疾病患者群體的給藥多憑經(jīng)驗(yàn)[5-6],且差異較大,難以保證用藥有效、合理。

侵襲性真菌病的發(fā)生取決于致病因素和人體免疫力的相互作用。曲霉菌是條件致病菌,廣泛分布于自然界,原發(fā)患者多因職業(yè)關(guān)系長(zhǎng)時(shí)間暴露于大量曲霉孢子的環(huán)境中,吸入含曲霉孢子的灰塵引起感染[7]。繼發(fā)性的常發(fā)生于全身情況差,免疫功能低下的患者,臨床主要表現(xiàn)為慢性感染,發(fā)熱、咳嗽、咯血、呼吸困難、體質(zhì)量下降等。典型病例為粒細(xì)胞缺乏或接受廣譜抗生素、免疫抑制劑和激素過(guò)程中出現(xiàn)不能解釋的發(fā)熱,胸部癥狀以干咳、胸痛最常見(jiàn)。X線(xiàn)表現(xiàn)多為不同形態(tài)的肺浸潤(rùn),以支氣管肺炎最常見(jiàn)[8]。早期可出現(xiàn)局限性或雙肺多發(fā)性浸潤(rùn),常分布在周?chē)我?。CT掃描可見(jiàn)比X線(xiàn)改變更廣泛的損害,并可見(jiàn)新月形的空洞樣損害和結(jié)節(jié)樣團(tuán)塊狀陰影。如患者發(fā)熱、咯血、肺部浸潤(rùn)、同時(shí)有新月形的空洞樣損害,應(yīng)高度懷疑肺曲霉病[9]。

本病例中,診斷依據(jù)如下:(1)患者以咯血為首發(fā)癥狀。(2)胸部CT顯示:左上肺團(tuán)塊影伴空洞,呈新月征。(3)患者為中年女性,長(zhǎng)期口服甲潑尼龍和MMF,2種藥物均有免疫抑制作用,容易誘發(fā)菌群失調(diào),從而導(dǎo)致深部真菌感染。(4)該患者既往有肺結(jié)核病史、多次輸血史,身體健康狀況較差。在治療上,藥物很難達(dá)到肺部空洞內(nèi)殺滅曲霉菌,故單純?nèi)硇钥姑咕委熜Ч患选Ｊ中g(shù)切除病變被認(rèn)為是治療肺曲菌球的首選方式。本病例中,該患者拒絕手術(shù)治療,選擇伊曲康唑經(jīng)驗(yàn)性抗曲霉菌治療。

此病例提示我們,對(duì)于RA患者除入院時(shí)常規(guī)行肺部檢查,更需要長(zhǎng)期隨診,監(jiān)測(cè)血生化、肝腎功能等指標(biāo)同時(shí),還需要詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史及用藥史,以便及早發(fā)現(xiàn)其他繼發(fā)疾病,以免耽誤治療。

[1] Joy MS,Boyette T,Hu Y,et al.Effects of uridine diphosphate glucuronosyltransferase 2B7 and 1A7 pharmacogenomics and patient clinical parameters on steady-state mycophenolic acid pharmacokinetics in glomerulonephritis[J].Eur J Clin Pharmacol,2010,66(11):1119.

[2] Bao H,Liu ZH,Xie HL,et al.Successful treatment of class Ⅴ+Ⅳ lupus nephritis with multiarget therapy[J].J Am Soc Nephrol,2008,19(10):2001.

[3] Sam WJ,Akhlaghi F,Rosenbaum SE.Population pharmacokinetics of mycophenolic acid and its 2 glucuronidated metabolites in kidney transplant recipients[J].J Clin Pharmacol,2009,49(2):185.

[4] 余自成,陳紅專(zhuān).有限取樣方法在霉酚酸治療藥物監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用[J].中國(guó)臨床藥學(xué)雜志,2009,18(5):315.

[5] Hu W,Liu Z,Chen H,et al.Mycophenolate mofetill vs cyclophospharmide therapy for patients with diffuse proliferative lupus nephritis[J].Chin Med J(Engl),2002,115(5):705.

[6] Ginzler EM,Dooley MA,Aranow C,et al.Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis[J].N Engl J Med,2005,353(21):2219.

[7] Walmsley S, Devi S, King S, et al. Invasive aspergillus infections in a pediatric hospital: A ten-year review[J]. Pediatr Infect Dis J, 1993, 12(8): 673-682.

[8] 邵長(zhǎng)周.侵襲性肺曲霉病[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)呼吸系統(tǒng)分冊(cè),2003,23(6):288-291.

[9] Kami M,Kishi Y,Hamaki T,et al.The value of the chest computed tomography halo sign in the diagnosis of invasive puplmonary aspergillosis.An autopsy-based retrospective study of 48 patients[J].Mycoses,2002,45:287-294.

210006江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)藥學(xué)部(施春花)；225001江蘇省揚(yáng)州市，蘇北人民醫(yī)院藥學(xué)部(任俊)

任俊，Email：renjuncpu@sina.com

R 563.1

B

10.3969/j.issn.1003-9198.2015.07.031

2014-10-22)