王科文，南鵬飛(中國(guó)人民解放軍第三醫(yī)院結(jié)核科，寶雞 721006;通訊作者，E-mail:25778589@qq．com)

藥物性肝損害(drug-induced liver injury，DILI)是指患者在使用治療劑量的藥物時(shí)，由藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損害以及肝臟過(guò)敏反應(yīng)所致的肝損傷性疾病［1］?？菇Y(jié)核藥物因其毒性強(qiáng)，所致藥物性肝損害發(fā)生率約3%－9%［2］。目前常用抗結(jié)核藥物均可導(dǎo)致肺結(jié)核患者出現(xiàn)肝功能受損，部分患者因無(wú)法耐受只能中斷治療，還有部分患者可能出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥現(xiàn)象，繼續(xù)堅(jiān)持藥物治療的患者則可能出現(xiàn)急性肝臟衰竭甚至死亡。了解和掌握DILI病因及救治對(duì)指導(dǎo)治療和預(yù)防具有重要意義。我們現(xiàn)報(bào)道1例抗結(jié)核藥物所致重度DILI的病例資料，并結(jié)合學(xué)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)資料，以進(jìn)一步了解和熟悉它的臨床特點(diǎn)和發(fā)病機(jī)制。

1 病例資料

患者，男，56歲，因“間斷咳嗽伴胸悶、氣短、納差半月余”入院。半月多前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳少量黃色黏痰，伴胸悶、氣短、乏力、納差，感惡心、欲吐，無(wú)咯血及痰中帶血，無(wú)發(fā)熱、盜汗，就診于我院，考慮為“肺結(jié)核”，但患者未遵醫(yī)囑按時(shí)服藥(異煙肼片 0．3 g，口服，1 次/d;利福平膠囊 0．45 g，口服，1 次/d;吡嗪酰胺片 0．5 g，口服，3 次/d;乙胺丁醇片0．75 g，口服，1次/d)。近半月來(lái)上述癥狀逐步加重，今為求?？圃\治再次前來(lái)我院并住院治療?；颊?年前在我院診斷為“肺結(jié)核”并住院治療，病情好轉(zhuǎn)后出院，但出院后未遵醫(yī)囑按時(shí)服藥和定期復(fù)診;既往有“慢性支氣管炎、肺氣腫”病史10余年。入院查體:體溫38．7℃，脈搏113次/min，呼吸24次/min，血壓102/68 mmHg。意識(shí)清，精神差，皮膚鞏膜重度黃染，雙肺叩診呈清音，聽(tīng)診雙肺呼吸音粗糙，可聞及濕啰音。外院胸部X線片示:胸廓對(duì)稱，雙肺紋理紊亂，可見(jiàn)多發(fā)斑片狀、條索狀密度增高影，部分病灶內(nèi)可見(jiàn)多發(fā)空洞形成，壁厚薄不均，心影大小形態(tài)未見(jiàn)異常。我院血常規(guī):白細(xì)胞18．2×109/L，中性粒細(xì)胞0．89，紅細(xì)胞3．67 ×1012/L，血紅蛋白102 g/L，血小板67×109/L;肝功十項(xiàng):谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)1 225．00 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)1 145．00 U/L、總膽紅素(TBIL)66．30 μmol/L、直接膽紅素(DBIL)30．67 μmol/L，結(jié)合患者既往病史、查體及近期服藥情況，排除病毒性、酒精性、自身免疫性等因素所致肝損傷可能，考慮為抗結(jié)核藥物所致“重度藥物性肝損害”;凝血四項(xiàng):纖維蛋白原(FIB)0．86 g/L、活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT)48．60 s、凝血酶原時(shí)間(PT)21．40 s、凝血酶時(shí)間(TT)20．20 s，存在凝血功能障礙;腎功測(cè)定:尿素氮(BUN)11．43 mmol/L、尿酸(UA)499．18 μmol/L;靜脈血結(jié)核抗體陽(yáng)性;電解質(zhì)測(cè)定:氯(Cl－)88．90 mmol/L、鈉(Na+)127．20 mmol/L、鉀(K+)5．49 mmol/L，存在電解質(zhì)紊亂和低鈉、低氯血癥;紅細(xì)胞沉降率108 mm/h;心電圖檢查示竇性心動(dòng)過(guò)速。入院診斷:①雙肺結(jié)核并肺部感染;②藥物性肝損害(重度);③慢性支氣管炎;④營(yíng)養(yǎng)不良;⑤肺氣腫;⑥電解質(zhì)紊亂;⑦血小板減少癥;⑧腎功能不全。入院后立即暫停所有抗結(jié)核藥物，給予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染、復(fù)方氨基酸營(yíng)養(yǎng)支持，經(jīng)請(qǐng)肝病科、消化科會(huì)診后給予異甘草酸鎂注射液(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)0910311)150 mg+5%葡萄糖液250 ml靜脈滴注，每日1次;注射用還原型谷胱甘肽(山東綠葉制藥有限公司，批號(hào)H20030001)1．8 g+5%葡萄糖液250 ml靜脈滴注，每日1次;促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素注射液(威海賽洛金藥業(yè)有限公司，批號(hào)H20010003)120 μg+10%葡萄糖液250 ml靜脈滴注，每日1次。另外補(bǔ)充維生素K1改善凝血機(jī)制，大劑量維生素C清除氧自由基等其他對(duì)癥支持治療。1周后復(fù)查肝功十項(xiàng)示:谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)416．00 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)289．00 U/L、總膽紅素(TBIL)33．40 μmol/L、直接膽紅素(DBIL)16．37 μmol/L，較治療前明顯下降，繼續(xù)同前治療;20 d后復(fù)查肝功十項(xiàng)、凝血四項(xiàng)、腎功電解質(zhì)均基本正常后加用抗結(jié)核藥物，28 d后病情平穩(wěn)出院。出院后繼續(xù)抗癆(異煙肼片0．3 g，口服，1次/d;利福平膠囊0．45 g，口服，1 次/d;吡嗪酰胺片0．5 g，口服，3 次/d;乙胺丁醇片0．75 g，口服，1次/d)、保肝等對(duì)癥支持治療并定期門(mén)診復(fù)診和復(fù)查肝功，未再發(fā)生藥物性肝損害和其他嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。

2 討論

藥物性肝損害(DILI)是指因藥物及其代謝產(chǎn)物的肝細(xì)胞毒性作用或肝臟對(duì)藥物及其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)所致的疾病。該病主要是由于藥物自身或者藥物代謝產(chǎn)物所誘發(fā)的肝臟損害，具有發(fā)病急、進(jìn)展快以及病情危重的特點(diǎn)，若不進(jìn)行及時(shí)有效的治療和干預(yù)，將最終導(dǎo)致肝功能衰竭終末期的不良轉(zhuǎn)歸［3］?？菇Y(jié)核藥物因其毒性強(qiáng)，進(jìn)入人體后經(jīng)代謝可形成超氧化離子及親電子產(chǎn)物，通過(guò)共價(jià)結(jié)合促使脂質(zhì)出現(xiàn)過(guò)氧化，進(jìn)而導(dǎo)致肝線粒體和肝細(xì)胞膜損傷并最終導(dǎo)致肝細(xì)胞變性壞死［4］。DILI的治療首先是立即停用損傷肝功能的藥物，同時(shí)給予保肝和降酶等治療。臨床常用的保肝和降酶藥物包括異甘草酸鎂、還原型谷胱甘肽、促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素等。

異甘草酸鎂(magnesium isoglycyrrhizinate，MgIG)是第4代甘草酸制劑，甘草酸(glycyrrhizic acid，GL)存在 18α-甘草酸(α-GL)和 18β-甘草酸(β-GL)這一對(duì)差向異構(gòu)體。MgIG所含有效成分是18α-甘草酸(α-GL)且含量高達(dá)98%以上。MgIG的藥理學(xué)作用機(jī)制是通過(guò)清除氧自由基，參與細(xì)胞免疫，抑制肝細(xì)胞非特異性炎癥，對(duì)抗脂質(zhì)過(guò)氧化，抗纖維化，并能誘導(dǎo)內(nèi)源性還原型谷胱甘肽產(chǎn)生進(jìn)而發(fā)揮抗肝臟毒物作用;此外MgIG能選擇性抑制花生四烯酸發(fā)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)的酶，抑制前列腺素、白三烯等炎癥遞質(zhì)無(wú)法產(chǎn)生，抑制可的松在肝內(nèi)滅活，提高血漿類固醇水平，并可直接與類固醇激素受體結(jié)合。故MgIG具有很強(qiáng)的抗炎、抗生物氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜以及改善肝功能的作用。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究結(jié)果［5，6］均表明 MgIG 在防治 DILI方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì):MgIG能特異性作用于肝臟，在體內(nèi)無(wú)蓄積且對(duì)其他組織器官親和力較低，并能迅速轉(zhuǎn)化為作用更強(qiáng)的甘草次酸(glycyrrheticacid，GA)進(jìn)而發(fā)揮保肝作用［5］;在作用效果方面，MgIG具有起效迅速，半衰期長(zhǎng)的特點(diǎn)，靜脈滴注后迅速分布、起效快，且清除半衰期長(zhǎng)達(dá)(23．95±4．72)h，因其作用維持時(shí)間較長(zhǎng)，可以每日1次給藥，故依從性好［6］。

谷胱甘肽(GSH)是人體細(xì)胞質(zhì)中自然合成的一種肽，內(nèi)含活性巰基，由谷氨酸、半胱氨酸和氨酸組成。其活性成分為還原型谷胱甘肽，大約占95%，參與體內(nèi)氧化還原過(guò)程，保護(hù)細(xì)胞膜中含巰基的蛋白質(zhì)和含巰基酶不被破壞，同時(shí)還可對(duì)抗自由基對(duì)重要臟器的損害［7］。GSH能與自由基和過(guò)氧化物結(jié)合，對(duì)抗氧化劑對(duì)巰基的破壞，從而起到解毒的作用，對(duì)維持細(xì)胞膜的完整性具有重要意義［8］。GSH作為細(xì)胞內(nèi)一種重要的調(diào)節(jié)代謝劑和抗氧化劑，具有清除氧自由基、增強(qiáng)抗氧化物酶活性、提高機(jī)體抗氧化防御能力等作用，成為多種疾病治療用藥和輔助用藥。對(duì)于組織炎癥造成的低氧血癥，GSH可減輕組織損傷，促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)。在體內(nèi)，肝臟是還原型谷胱甘肽合成和消耗的主要場(chǎng)所，射線或其他有毒物質(zhì)對(duì)肝臟的損害，可誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生大量的氧自由基，而還原型谷胱甘肽可以提供大量活性巰基，或在酶催化作用下，還原型谷胱甘肽可以直接結(jié)合自由基，從而有利于肝細(xì)胞功能的保護(hù)和恢復(fù)。

促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素是從健康乳豬新鮮肝臟中提取出的小分子量生物活性多肽類物質(zhì)，是已知的能夠促進(jìn)肝細(xì)胞再生的因子之一，大量動(dòng)物和臨床試驗(yàn)證明其能降低肝衰竭動(dòng)物的死亡率，臨床也有較好療效，而且應(yīng)用越早效果越好［9］，研究證實(shí)促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素能促進(jìn)病變細(xì)胞恢復(fù)，還可增強(qiáng)肝臟枯否氏細(xì)胞的吞噬功能，抑制腫瘤壞死因子活性及減少內(nèi)毒素的損害，阻止肝功能衰竭［9］。臨床研究結(jié)果表明:促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素具有促進(jìn)肝功能恢復(fù)的作用功能，當(dāng)該藥物與還原性谷胱甘肽聯(lián)合應(yīng)用時(shí)治療效果更好［10］。

DILI時(shí)肝臟組織發(fā)生程度不等的肝細(xì)胞壞死，同時(shí)伴有膽汁淤積以及細(xì)小膽管增生，使膽管上皮細(xì)胞和肝細(xì)胞的損傷進(jìn)一步加重并最終破壞肝細(xì)胞，使肝細(xì)胞難以進(jìn)行修復(fù)和再生［10］。本研究中異甘草酸鎂注射液聯(lián)合還原型谷胱甘肽以及促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素治療重度DILI效果明顯，三者聯(lián)合應(yīng)用可有效緩解肝細(xì)胞壞死的速度，促進(jìn)健康肝細(xì)胞的分化，恢復(fù)失調(diào)的三羧酸循環(huán)及糖代謝，清除炎癥過(guò)程中產(chǎn)生的自由基，恢復(fù)肝細(xì)胞原有的生理功能，是治療DILI的安全有效的方法，值得臨床推廣應(yīng)用。

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