黃文森，鄧少雄，吳晴翼，李靖云(泉州醫(yī)學高等專科學校內科學教研室，泉州 36000;福建醫(yī)科大學附屬泉州第一醫(yī)院內分泌科;通訊作者，E-mail:drdengsx@6．com)

分泌型卷曲相關蛋白5(secreted frizzled-related protein 5，SFRP5)是一種新近鑒定的抗炎脂肪因子［1］，血循環(huán)中的SFRP5被認為是肥胖相關代謝紊亂的重要標志，與胰島素抵抗密切相關［2］。載脂蛋白B(apolipoprotein B，ApoB)是低密度脂蛋白膽固醇的主要載脂蛋白，代表致動脈硬化的脂蛋白顆粒數，也與胰島素抵抗密切相關［3］。胰島素抵抗則是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)及肥胖發(fā)病的重要病理生理基礎［4］，但目前國內外關于血清SFRP5、ApoB與肥胖型T2DM的研究尚少。本文通過研究肥胖型T2DM患者血清SFRP5、ApoB水平的變化及相關性，旨在為闡明血清SFRP5、ApoB在肥胖型2型糖尿病發(fā)病中的重要作用提供依據，從而為臨床早期干預和治療肥胖型T2DM提供一種可能的途徑。

1 資料與方法

1．1 研究對象

根據1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病專家委員會制定的糖尿病診斷標準［5］，選擇2014－09～2015－02在福建醫(yī)科大學附屬泉州第一醫(yī)院(泉州醫(yī)學高等專科學校教學醫(yī)院)內分泌科住院的2型糖尿病患者288例。排除標準:①1型糖尿病或其他特殊類型糖尿病。②糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)及其他糖尿病急性并發(fā)癥。③近期有手術、創(chuàng)傷(6個月內)或合并嚴重感染。④嚴重心、腦、肝、腎功能損害及影響糖代謝的其他內分泌疾病。⑤妊娠、哺乳期或長期服用避孕藥婦女。⑥長期使用糖皮質激素治療、細胞毒性藥物治療、免疫抑制劑治療者。⑦近2月有口服調脂藥物。根據1999年世界衛(wèi)生組織亞太地區(qū)肥胖癥診斷標準，以體重指數(body mass index，BMI)是否≥25 kg/m2將2型糖尿病患者分為兩組:肥胖組(BMI≥25 kg/m2)146例，男性76例，女性70 例，年齡(52．75 ±11．72)歲;非肥胖組(BMI＜25 kg/m2)142例，男性73例，女性69例，年齡(53．11±12．26)歲。兩組間性別、年齡差異無統(tǒng)計學意義(P＞0．05)。

1．2 方法

1．2．1 體格檢查及血壓的測量 由專人檢測患者身高(H)、體重(W)、腰圍(WC)、臀圍(HC)，計算體質量指數(BMI)、腰臀比(WHR)。患者脫鞋、免冠測量身高、體重;患者取站立位，雙足分開25－30 cm，測量腰圍時測量位置為通過兩側髂前上棘與第12肋下緣的中點連線長度，測量臀圍時測量位置為通過兩側股骨大轉子連線長度。體質量指數=體質量(kg)/身高2(m2)，腰臀比=腰圍/臀圍。用標準臺式水銀柱血壓計測量右上肢肱動脈血壓，測量前讓患者安靜休息15 min，測量兩次，取其平均值(mmHg)作為血壓測量結果記錄。

1．2．2 生化指標檢測 所有患者均禁食10－12 h，于第2天清晨空腹采靜脈血，甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白A1(ApoA1)、載脂蛋白B(ApoB)、空腹血糖(FPG)、尿酸(UA)由全自動生化分析儀測定;糖化血紅蛋白(HbA1c)采用高壓液相色譜法檢測;空腹胰島素(FINS)采用化學發(fā)光法測定;計算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(HOMA-IR)，HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22．5。

1．2．3 血清SFRP5檢測 所有患者另取一份5 ml靜脈血于血清分離管中室溫放置2 h，然后1 000×g離心20 min，取其上清置于－80℃冰箱，用于檢測SFRP5。血清SFRP5采用雙抗夾心ELISA法定量測定，試劑盒由美國Cloud-Clone公司生產，批內CV＜10%，批間CV＜12%。

1．3 統(tǒng)計學分析

2 結果

2．1 肥胖組和非肥胖組的臨床資料比較

肥胖組的 WC、HC、WHR、TG、LDL-C、ApoB、UA、HOMA-IR均高于非肥胖組，而肥胖組HDL-C低于非肥胖組，且差異有統(tǒng)計學意義(P＜0．05)。肥胖組血清SFRP5水平低于非肥胖組，差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0．05，見表1)。

2．2 Logistic回歸分析T2DM患者發(fā)生肥胖的影響因素

以是否患肥胖癥作為因變量的二分類非條件Logistic回歸分析，結果顯示SFRP5、ApoB、UA作為獨立影響因素影響T2DM患者肥胖的發(fā)生(見表2)。

表1 肥胖組與非肥胖組的臨床指標比較Table 1 Comparison of clinical parameters between obesity group and non-obesity group

表2 T2DM患者發(fā)生肥胖的影響因素Logistic回歸分析Table 2 Logistic regression analysis for risk factors of obesity in T2DM

2．3 偏相關分析

偏相關分析結果顯示，校正WC、HC、WHR、TG、LDL-C、HDL-C、ApoB、UA、HOMA-IR 后，血清 SFRP5水平與 BMI呈負相關(r=－0．218，P ＜0．05);校正WC、HC、WHR、TG、LDL-C、HDL-C、UA、HOMA-IR、血清SFRP5后，ApoB水平與 BMI呈正相關(r=0．193，P ＜0．05)。

3 討論

T2DM與肥胖均屬于與生活方式密切相關的多因素、多基因遺傳性疾病，已經成為世界范圍的流行病，嚴重地影響人類的健康。本研究結果表明，肥胖組的 WC、HC、WHR、TG、LDL-C、UA、HOMA-IR 均高于非肥胖組，而肥胖組HDL-C低于非肥胖組，說明肥胖組的T2DM患者更易出現脂代謝紊亂、高尿酸血癥及胰島素抵抗，這與瞿華等［6］的研究結果相一致。載脂蛋白具有脂質轉運的功能，是脂蛋白顆粒重要的結構和功能蛋白，而ApoB反映極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)、中間密度脂蛋白膽固醇(IDL-C)、LDL-C的顆粒總數，亦可更好地反映小而密的LDL-C的數量，參與肝臟膽固醇及甘油三酯的轉運，具有致動脈硬化的作用，可做為機體發(fā)生心血管疾病風險性的預測指標［7］。Sierra-Johnson 等［8］通過對2 955名非糖尿病的成年美國人進行研究，認為ApoB與胰島素抵抗密切相關，并與傳統(tǒng)的危險因素如代謝綜合征構成組分及炎性風險因子等相獨立。國內龔蘭等［9］學者對T2DM及糖耐量受損(IGT)患者的研究表明T2DM組的ApoB值高于IGT組，IGT組的ApoB值高于正常對照組差異均具有統(tǒng)計學意義;且ApoB與HOMA-IR相關性優(yōu)于TG、TC、LDL-C、HDL-C。而本研究結果表明 T2DM患者肥胖組的ApoB高于非肥胖組，二分類非條件Logistic回歸分析顯示，ApoB優(yōu)于TG、LDL-C等傳統(tǒng)的脂代謝指標作為獨立危險因素影響T2DM患者肥胖的發(fā)生，進一步行偏相關分析顯示ApoB與BMI呈正相關。

SFRP5屬于分泌型卷曲相關蛋白家族，主要由白色脂肪組織分泌，含有一個卷曲樣的半胱氨酸富集區(qū)域(cysteine-rich domain，CRD)，此結構域與Wnt的跨膜受體卷曲蛋白(Frizzled，Frz)的CRD具有高度的同源性。因此SFRP5可以競爭性結合Wnt信號通路胞外配體Wnt5a蛋白，進而抑制了Wnt通路的作用，發(fā)揮負調控作用［10］。而Wnt5a可以通過非經典Wnt信號通路，激活c-Jun氨基末端激酶(JNK)-l，損害胰島素受體底物－1(IRS-1)的活性，抑制巨噬細胞腫瘤壞死因子－α(TNF-α)、白細胞介素6等炎性因子的釋放，從而減少胰島素信號的轉導并促進胰島素抵抗的發(fā)展。T2DM和肥胖均被認為與慢性低度炎癥和胰島素抵抗密切相關，SFRP5和Wnt5a之間的平衡可以調節(jié)脂肪細胞和脂肪組織巨噬細胞中JNK-l的活性，進而調節(jié)炎癥和代謝功能。動物實驗表明，剔除SFRP5基因的小鼠空腹血糖和胰島素水平更高，巨噬細胞聚集現象更嚴重［1］。Lv 等［11］研究發(fā)現，在體外用TNF-α及胰島素分別干預分化成熟的脂肪細胞后，其SFRP5表達和分泌水平較前均有不同程度的下降，而給予羅格列酮和二甲雙胍等胰島素增敏劑干預后，SFRP5的表達和分泌水平則上升，表明炎癥及高胰島素血癥均有抑制SFRP5表達和分泌的作用，且SFRP5的表達和分泌可能與胰島素抵抗相關。國內學者研究亦發(fā)現，與正常對照組相比糖尿病大鼠胰島素抵抗及肝臟p-JNK水平升高，血SFRP5水平下降，而糖尿病大鼠經二甲雙胍治療后胰島素抵抗明顯改善，肝臟p-JNK水平下降，SFRP5 水平升高［12］。Schulte 等［13］研究則發(fā)現肥胖患者給予低熱量飲食減輕體重后，引起了SFRP5水平的增加，伴有胰島素抵抗的改善。本研究表明與非肥胖T2DM患者相比，肥胖T2DM患者血清SFRP5水平明顯升高，伴有脂代謝紊亂及胰島素抵抗增加;Logistic回歸分析顯示血清SFRP5亦為T2DM患者肥胖發(fā)生的獨立影響因素，且校正WC、HC、TG等相關因素后，血清SFRP5水平仍與BMI呈負相關關系。

總之，本研究提示肥胖型 T2DM患者血清SFRP5下降而 ApoB升高，血清SFRP5、ApoB均為T2DM患者肥胖發(fā)生的獨立影響因素，BMI與血清SFRP5呈負相關而與ApoB呈正相關。本研究提示血清SFRP5、ApoB在肥胖型2型糖尿病的發(fā)病機制中可能具有重要的作用，有可能作為肥胖型T2DM患者預防治療的新靶點，但血清SFRP5、ApoB通過哪些具體機制影響T2DM患者肥胖的發(fā)生尚有待進一步的研究。

［1］Ouchi N，Higuchi A，Ohashi K，et al．Sfrp5 is an anti-inflammatory adipokine that modulates metabolic dysfunction in obesity［J］．Science，2010，329(5990):454－457．

［2］Hu W，Li L，Yang M，et al．Circulating Sfrp5 is a signature of obesity-related metabolic disorders and is regulated by glucose and liraglutide in humans［J］．J Clin Endocrinol Metab，2013，98(1):290－298．

［3］蔣袁娟，李啟富，羅蓉，等．ApoB/ApoA1比值與胰島素抵抗的相關性研究［J］．重慶醫(yī)科大學學報，2010，35(4):575－578．

［4］Eckel RH，Alberti KG，Grundy SM，et al．The metabolic syndrome［J］．Lancet，2010，375(9710):181－183．

［5］中華醫(yī)學會糖尿病學分會．中國2型糖尿病防治指南(2013年版)［J］．中華內分泌代謝雜志，2014，30(10):893－942．

［6］瞿華，鄧華聰，胡振平，等．2型糖尿病及肥胖患者血漿顆粒蛋白前體水平及其與胰島素抵抗的關系［J］．中華內分泌代謝雜志，2013，29(7):570－574．

［7］Barter PJ，Ballantyne CM，Carmena R，et al．ApoB versus cholesterol in estimating cardiovascular risk and in guiding therapy:report of the thirty-person/ten-country panel［J］．J Intern Med，2006，259(3):247－258．

［8］Sierra-Johnson J，Romero-Corral A，Somers VK，et al．ApoB/apoAI ratio:an independent predictor of insulin resistance in US non diabetic subjects［J］．Eur Heart J，2007，28(21):2637－2643．

［9］ 龔蘭，吳瑜霞，陳振宇，等．Lp(a)、apoB/apoA1及 HOMA-IR在2型糖尿病與糖耐量受損患者中的變化及意義［J］．熱帶醫(yī)學雜志，2010，10(12):1407－1426．

［10］Holly VL，Widen SA，Famulski JK，et al．Sfrp1a and Sfrp5 function as positive regulators of Wnt and BMP signaling during early retinal development［J］．Dev Biol，2014，388(2):192－ 204．

［11］Lv C，Jiang Y，Wang H，et al．Sfrp5 expression and secretion in adipocyte are upregulated during the differentiation and are negatively correlated with insulin resistance［J］．Cell Biol Int，2012，36(9):851－855．

［12］王加峰，蔣健，駿邵遠，等．二甲雙胍對糖尿病大鼠SFRP5分泌及胰島素抵抗的影響［J］．中華內分泌代謝雜志，2014，30(7):614－616．

［13］Schulte DM，Müller N，Neumann K，et al．Pro-inflammatory wnt5a and anti-inflammatory sFRP5 are differentially regulated by nutritional factors in obese human subjects［J］．PLoS One，2012，7(2):e32437．