溫彩玲（綜述），劉迪群，鐘 華（審校）

（南華大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，湖南 衡陽 421001）

腫瘤是一類以不能自身控制細胞生長速度為特征的疾病，這也是病死率極高的重要原因。2008年癌癥患者死亡人數(shù)統(tǒng)計達7.6萬人，WHO預測到2030年可能高達13.1萬人，由于腫瘤具有極強的侵襲行為，它通常會導致遠處轉移［1］。轉移是一個多步驟、極其復雜的過程，它包括細胞與細胞間黏附作用，侵犯周圍組織，通過血液循環(huán)和淋巴管道播散，也可通過血管內(nèi)皮細胞到達遠處器官［2］，對于轉移性腫瘤，其每一個步驟都應有序完成。目前，腫瘤的主要研究方向是延緩腫瘤患者早期發(fā)生遠處轉移。因此，有研究［3－4］表明，轉移抑制基因可能參與抗腫瘤活性的作用，它的基因表達機制和抑制腫瘤轉移的基因產(chǎn)物可能是未來潛在的一種分子靶向治療，其有望降低腫瘤患者的病死率。

Kiss－1是轉移抑制基因中能唯一結合到G－蛋白偶聯(lián)受體（GPR54或AXOR12或hOT7T175）的內(nèi)源性天然配體［3－4］，為防止轉移的進展，其被認為不是作用在轉移抑制的早期（非轉移基因Nm23，KAI1），而是作用在轉移級聯(lián)反應的后期，具有能抑制細胞從原發(fā)腫瘤部位發(fā)生遷移的作用［5－6］。Kiss－1（原名為metasin）天然存在于人體胎盤中，其命名為具有抑制序列（ss）作用［7－8］；這是眾所周知的認為Kiss－1基因參與了腫瘤生物學和轉移性過程。因此，本文著重討論在腫瘤進展過程中，Kiss－1基因的潛在作用和如何將Kiss－1作為一個潛在的分子靶點治療腫瘤。

1 Kisspeptins和Kiss－1的發(fā)現(xiàn)

1998年，West等［9］采用原位分子雜交和染色體技術在許多哺乳類動物中發(fā)現(xiàn)了Kiss－1基因，包括鼠類（大鼠、小鼠）及魚類。Kiss－1基因定位于染色體1q32～q41，基因序列中包含4個外顯子，G蛋白結合受體的內(nèi)源性配體是其基因產(chǎn)物。Kiss－1多肽能明顯抑制腫瘤細胞的化學趨向性和侵襲性，并有限制腫瘤細胞的遷移蠕動功能。在人類腫瘤轉移過程中Kiss－1基因具有抑制及調(diào)節(jié)腫瘤細胞的生長信號、調(diào)節(jié)腫瘤的生物行為等方面的作用，Kiss－1表達的缺失與腫瘤進展和臨床實踐方面有密切聯(lián)系［10］。當 Kiss－1磷酸化后，其蛋白可產(chǎn)生10、13、14或54個氨基酸等大小不同的殘基片斷，稱Kiss－1肽，將這些肽集合到一起統(tǒng)稱為Kisspeptins（KPs），是G－蛋白偶聯(lián)受體（GPR54）的配體，所有的KPs結合到GPCR和GPR54，而與GalR1和GalR2甘丙肽受體相比，有34%～35%序列相同，但GPR54并不是由甘丙肽激活。Kiss－1基因屬于一個很大的RFamide（Arg－Phe－NH2）肽配位體家族，它可以激活GPR54同源基因（hOT7T175或AXOR12），同時被認為Kiss－1基因在下丘腦垂體腺（HPG）軸調(diào)節(jié)下丘腦分泌促性腺激素的釋放（GnRH）起著重要作用［11］。KPs在人外周血中最主要的來源是胎盤，Kiss－1主要位于合體滋養(yǎng)層細胞內(nèi)［12］，這些研究發(fā)現(xiàn)Kiss－1基因和KPs調(diào)節(jié)作用更廣泛，甚至可影響到全身，并且在不同腫瘤中似乎均起著抑制轉移的作用［13］。

2 Kiss－1對腫瘤進展的影響

Kiss－1基因在腫瘤進展中的作用鮮為人知，而GPR54是由KPs刺激磷脂酰肌醇4，5－二磷酸水解、鈣動員、釋放花生四烯酸、ERK1／2／MAPK磷酸化而激活，并且已證明它具有抑制細胞運動、侵襲、增殖和轉移的作用［14］。但KPs和GPR54在腫瘤轉移機制中的具體機制尚不清楚。Hata等［15］研究報道，Kiss－1基因低表達與卵巢癌細胞的過度侵襲和患者預后有關。Dhar等［16］首次報道在胃癌中Kiss－1基因表達下降增加腫瘤轉移的潛能和腫瘤侵襲的進展，并且認為Kiss－1可能成為影響預后的重要因素。實驗組胃癌患者的Kiss－1基因表達水平明顯低于正常胃黏膜對照組，2組比較差異有統(tǒng)計學意義。研究還進一步揭示可能由于頻繁化生改變了與腫瘤鄰近的正常胃黏膜的作用，這將會影響胃黏膜中Kiss－1基因的表達。

純合子缺失、啟動甲基化或Kiss－1基因突變都可能是導致基因下調(diào)或增加腫瘤侵襲的作用。Sanchez Carbayo等［17］在更早就有類似報道，在膀胱癌中Kiss－1基因低表達表現(xiàn)出反復發(fā)生血管侵襲作用。因此，Kiss－1基因表達已成為影響腫瘤患者整體生存率的重要因素。Seminara［18］報道顯示，肽通過釋放細胞內(nèi)Ca2＋和活化蛋白酶C而抑制細胞增殖，并且細胞內(nèi)Ca2＋釋放量增加，有抑制細胞增殖、誘導細胞分化和癌細胞凋亡的作用。有研究［16］表明，Kiss－1基因可能成為判斷腫瘤患者生存的重要獨立因素。Kiss－1基因表達的優(yōu)勢在于可能防止細胞侵襲、轉移和腫瘤復發(fā)從而抑制腫瘤，同時對腫瘤細胞具有抗增殖、抑制腫瘤細胞生長速度和提高腫瘤患者生存率的作用。因此，有必要研究Kiss－1基因在抗腫瘤方面的相關信號通路，這將是一個抑制腫瘤細胞侵襲達到治療作用的新趨勢。

3 Kiss－1作為分子靶點治療腫瘤患者

Kiss－1基因被確定為人類一種新的轉移性抑制基因，通過顯微細胞介導將人類6號染色體轉入到惡性黑色素瘤細胞株C8161，其Kiss－1表達能顯著抑制在裸鼠中瘤的轉移能力，表明該基因在調(diào)節(jié)人類惡性黑色素瘤轉移的生物學特征上具有重要作用［19－20］。在許多黑色素瘤高轉移細胞株中（A375SM、WM2664、WM239A、MeWo）和正常黑色素細胞FM1085細胞株中發(fā)現(xiàn)Kiss－1基因高表達，Kiss－1基因具有限制處于原發(fā)部位腫瘤細胞轉移到遠處器官的能力［21］。然而，也有報道［22］認為，Kiss－1基因的表達分化與黑色素瘤轉移的潛能成負相關。但在腫瘤進展中CRSP3／DRIP130表達缺失或減少，轉錄激活因子均可減少Kiss－1基因表達從而導致腫瘤的高轉移潛能。也有研究［23］發(fā)現(xiàn)Kiss－1基因的表達上調(diào)與抑制轉移作用有關聯(lián)。這些報道均表明在腫瘤進展中Kiss－1基因表達具有不同作用。在食管癌的研究［4］中表明，Kiss－1或GPR54的缺失與腫瘤擴散及淋巴結轉移有關，其淋巴結能確定腫瘤浸潤深度。該研究進一步發(fā)現(xiàn)，Kiss－1過度表達和GPR54基因均處于腫瘤進展的早期階段。之后，在甲狀腺癌研究中發(fā)現(xiàn)，Kiss－1和GPR54主要在濾泡狀甲狀腺癌中低表達并形成遠處轉移［4］。這些研究為Kiss－1／GPR54系統(tǒng)降低腫瘤細胞侵襲和轉移作用提供充分證據(jù)，并為進一步指導臨床治療和藥理研究奠定基礎。

Sanchez Carbayo等［17］研究 Kiss－1與膀胱腫瘤臨床病理特點間的表達關系，結果表明:在69個膀胱腫瘤患者中，Kiss－1基因低表達與其整體生存率比較具有重要的相關性，但伴有血管浸潤的膀胱腫瘤與正常尿路上皮相比，Kiss－1基因的表達顯著降低；有Kiss－1缺失的患者一般具有早期遠處轉移。Takeda等［22］報道，在伴有血行轉移的患者中，Kiss－1基因表達顯著低于有淋巴結轉移的患者。Kostadima等［10］報道，處于高危乳腺癌早期患者沉默Kiss－1基因，這將提示支持Kiss－1基因是抑癌基因。報道還表明，處于早期淋巴結轉移陰性或伴有其他實體瘤的轉移性乳腺癌患者中，Kiss－1轉錄活性極其重要，然而在腫瘤原發(fā)部位最初出現(xiàn)的是分子改變。最新研究［24］也已證實在大腸癌中Kiss－1可作為確定的轉移抑制分子。因此，恢復Kiss－1基因的分子功能有望限制腫瘤微小轉移的增長速度和預防腫瘤的復發(fā)。

總之，Kiss－1基因表達的研究［25－29］表明，Kiss－1基因高表達及其受體與腫瘤進展有關，并且Kiss－1基因有可能抑制腫瘤轉移，如乳腺癌、膀胱癌、胰腺癌、腎細胞癌及結直腸癌等。因此，許多實驗和臨床證據(jù)證明，對于已發(fā)生遠處轉移的腫瘤患者，Kiss－1基因可能是一個潛在的分子靶向治療方向［22，29］。雖然，KPs和GPR54系統(tǒng)已經(jīng)在許多腫瘤中與提高患者生存率呈正相關，但矛盾的是，有研究［24］表明，乳腺癌中Kiss－1基因高表達，特別是在侵襲性腫瘤患者中，但在做體外乳腺癌細胞系中，Kiss－1基因促進轉移。目前，大量證據(jù)［30，13］表明:KPs似乎抑制腫瘤細胞侵襲，其不同的功能機制包括在胎盤組織中ERK1／2磷酸化增加、MMP－9減少以及趨化因子CXCR4受體抑制轉移的特性均已得到證實。即使KPs并不總是與某些腫瘤呈正相關，而Kiss－1蛋白對于預防腫瘤的侵襲、轉移和改善患者預后，都有可能為未來的臨床應用提供有利依據(jù)。因此，以上報道提示應重視評估KPs基因的表達譜及其如何影響腫瘤轉移患者的預后。Kiss－1基因如何使在原發(fā)部位的腫瘤細胞轉移到遠處器官？Kiss－1基因是否對已發(fā)生遠處轉移病灶患者的治療有效？這些問題的機制均尚未清楚。因此，需要深入研究相關信號通路和尋找與腫瘤預后密切相關因素，為Kiss－1基因作為分子靶向治療提供基礎。

4 KPs在治療方面的應用

由于KPs基本均有分泌功能，因此KPs作為選擇替代治療認為可行。此外，KPs全身給藥可以通過腫瘤細胞遍布全身。有報道［31］稱，已發(fā)生全身轉移的腫瘤患者，Kiss－1基因表達受到抑制，并且KPs的使用能阻礙腫瘤細胞轉移到各個組織。在治療形式方面，應用Kiss－1／KP的安全性已在人身上得到證明，皮下給藥KP54未產(chǎn)生任何不良反應，但KP54的功能可以調(diào)節(jié)內(nèi)分泌并且在青春期早期激發(fā)KP受體觸發(fā)促性腺素釋放激素的釋放（Gn－RH）［11］。Beck等［31］報道，Kiss－1基因的基礎治療在理論上認為較簡單，只要有轉移性腫瘤細胞表達Kiss－1受體，Kiss－1基因治療一般有效；但大部分腫瘤細胞不表達其受體，因此，這將成為用Kiss－1基因治療多種腫瘤的一個重大挑戰(zhàn)。

5 結語與展望

總而言之，在許多腫瘤研究中Kiss－1表達系統(tǒng)在分子水平及功能特點方面得到相關證實，這些研究表明Kiss－1／GPR54系統(tǒng)可能參與腫瘤生物學和轉移過程的基本作用。因此，對伴有遠處轉移的腫瘤患者的治療，Kiss－1／GPR54的靶向治療可能代表一種新的治療方向。因此，進一步研究KPs復雜的調(diào)控機制和如何將些機制參與到腫瘤轉移抑制機制中是很有必要，同時能否以此作為靶點對腫瘤進行治療更值得關注。

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