張春亭，郭兆安（.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院03級(jí)碩士研究生，山東　濟(jì)南　5004；.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、山東省中醫(yī)院，山東　濟(jì)南　500）

糖尿病腎病微炎癥發(fā)生機(jī)制及中藥治療研究進(jìn)展

張春亭1，郭兆安2
（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院2013級(jí)碩士研究生，山東濟(jì)南250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、山東省中醫(yī)院，山東濟(jì)南250011）

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）已成為發(fā)展到終末期腎臟病的主要原因之一。近期許多研究發(fā)現(xiàn)［1］，以黏附分子、炎癥趨化因子和炎性細(xì)胞因子表達(dá)增強(qiáng)，血清C反應(yīng)蛋白水平升高為主要特征的炎癥過(guò)程可能在DN的發(fā)生和發(fā)展中占據(jù)重要地位。然而，這種炎癥是非病原微生物引起的、非顯性的慢性低度炎癥，即“微炎癥”。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)中藥在改善DN微炎癥方面有一定的作用?，F(xiàn)就近年來(lái)DN微炎癥發(fā)生機(jī)制及抗炎癥中藥的研究進(jìn)展綜述如下。

1　DN微炎癥機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)，DN微炎癥的發(fā)生與腎臟固有細(xì)胞、單核（巨噬）細(xì)胞、致炎因子、腎臟固有免疫受體、NF-κB 和P38MARK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及炎癥microRNA等有關(guān)［2］。在DN復(fù)雜的代謝紊亂及血流動(dòng)力學(xué)異常等因素的刺激下，腎臟固有細(xì)胞功能紊亂，致炎因子和腎臟固有免疫受體表達(dá)水平提高，NF-κB和P38MARK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活及炎癥microRNA轉(zhuǎn)錄增加，單核/巨噬細(xì)胞在腎小球及腎間質(zhì)浸潤(rùn)活化，活化的單核/巨噬細(xì)胞與腎小球細(xì)胞發(fā)生黏附級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而導(dǎo)致和促進(jìn)了DN微炎癥的發(fā)生和發(fā)展［3，4］。

1.1腎臟固有細(xì)胞功能紊亂

腎臟的固有細(xì)胞包括腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞、足細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及其他間質(zhì)細(xì)胞。腎小球內(nèi)皮細(xì)胞與炎癥關(guān)系最為密切，其表面表達(dá)的與白細(xì)胞相關(guān)的受體決定了它既是炎癥的主體，又是免疫應(yīng)答的抗原提呈細(xì)胞［5］。研究發(fā)現(xiàn)，在高血糖、胰島素抵抗、非酶糖基化、氧化應(yīng)激、血液流變學(xué)異常等因素的影響下，腎小球內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)損傷和修復(fù)障礙，同時(shí)，使腎小球內(nèi)皮細(xì)胞分泌過(guò)多的單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1），引起單核（巨噬）細(xì)胞浸潤(rùn)，通過(guò)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致微炎癥的發(fā)生［6］。另外，研究發(fā)現(xiàn)在高血糖和糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）的刺激下，腎小管上皮細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞亦可合成和分泌大量的MCP-1［7］。

1.2致炎因子表達(dá)水平升高

致炎因子是加速和維持微炎癥的關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)黏附分子、炎癥趨化因子、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）、白細(xì)胞介素類和血漿纖溶酶原激活物抑制因子（PAI）等作為致炎因子參與了DN微炎癥的發(fā)生和發(fā)展［8］。DN患者體內(nèi)高度表達(dá)的致炎因子和生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子相互關(guān)聯(lián)，相互作用，擴(kuò)大了炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)DN微炎癥的發(fā)生和發(fā)展。

黏附分子。炎癥細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附是炎癥反應(yīng)的第一步。細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）和血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）促進(jìn)了炎癥細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞分子的黏附。研究發(fā)現(xiàn)，DN患者體內(nèi)的ICAM-1和VCAM-1表達(dá)水平升高［9］。同時(shí)，Okada S等發(fā)現(xiàn)［10］，ICAM-1和VCAM-1敲除可抑制DN小鼠尿白蛋白排泄，預(yù)防腎組織損傷和炎癥發(fā)生。另有研究發(fā)現(xiàn)，選擇素族中表達(dá)于活化內(nèi)皮細(xì)胞表面的E-選擇素和表達(dá)于白細(xì)胞與硫脂結(jié)合的L-選擇素有促進(jìn)炎癥部位白細(xì)胞沿血管內(nèi)皮細(xì)胞滾動(dòng)的作用，從而促進(jìn)白細(xì)胞向炎癥部位募集［11］。Narum S等［12］發(fā)現(xiàn)，DN患者腎小管周毛細(xì)血管中E-選擇素表達(dá)水平升高，并與腎間質(zhì)的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)正相關(guān)。

炎癥趨化因子。炎癥趨化因子與其受體結(jié)合可促進(jìn)炎癥細(xì)胞向炎癥部位聚集，從而起到誘發(fā)和加重局部炎癥的作用。其中MCP-1（C-C基序趨化因子2，CCL2）在單核細(xì)胞向腎臟的移動(dòng)中作用關(guān)鍵，是強(qiáng)有力的單核（巨噬）細(xì)胞趨化因子。研究發(fā)現(xiàn)，DN患者高血糖和AGEs可刺激腎小管上皮細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞合成分泌MCP-1增加，使得MCP-1在腎臟的表達(dá)水平升高，引起炎癥細(xì)胞的聚集，通過(guò)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)DN微炎癥［13］。另外，MCP-1與受體CCR2結(jié)合后，還能誘導(dǎo)ICAM-1的產(chǎn)生，從而增加炎癥細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附，促進(jìn)炎癥細(xì)胞向炎癥部位募集，加重DN微炎癥［14］。

白細(xì)胞介素族類、TGF-β1、TNF-α和PAI。目前研究已證實(shí)，白細(xì)胞介素族類、TGF-β1、TNF-α和PAI等在DN的腎臟表達(dá)水平高于正常，這些細(xì)胞因子作為炎癥因子均參與了DN微炎癥的發(fā)生，同時(shí)這些炎癥因子還通過(guò)炎癥細(xì)胞的自分泌和旁分泌使炎癥效應(yīng)不斷擴(kuò)大［15］。高血糖、胰島素抵抗、非酶糖基化、氧化應(yīng)激、血液流變學(xué)異常等因素?fù)p傷腎臟固有細(xì)胞并引起單核細(xì)胞（巨噬）細(xì)胞的浸潤(rùn)和活化，損傷腎臟細(xì)胞及浸潤(rùn)活化炎癥細(xì)胞釋放IL-1、IL-6、TGF-β1、TNF-α、PAI等炎癥因子水平增加，釋放的炎癥因子又進(jìn)一步加重腎臟的損害，使得腎臟處于一種慢性的低度的炎癥損害的循環(huán)中［16，17］。

1.3自身免疫受體表達(dá)增強(qiáng)

免疫細(xì)胞遷移至腎臟是早期DN的重要特征。與炎癥相關(guān)的免疫受體主要是Toll樣受體（Toll like receptors，TLRs）及Fcy受體［2］。自身免疫受體中Toll樣受體的功能主要是連接固有免疫和獲得性免疫。研究發(fā)現(xiàn)，TLR2、TLR4蛋白及基因在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的DN大鼠的腎臟表達(dá)明顯增加，炎癥浸潤(rùn)也明顯增加。Fcy免疫受體缺乏的DN大鼠腎臟炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、氧化應(yīng)激及相關(guān)的基因表達(dá)低于Fcy受體正常的DN大鼠，說(shuō)明減少Fcy免疫受體的激活可以減輕腎臟微炎癥，保護(hù)腎臟［18］。

1.4炎癥相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路激活和炎癥microRNA轉(zhuǎn)錄

近年，NF-κB和P38MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活和炎癥microRNA的轉(zhuǎn)錄方面的研究成為國(guó)內(nèi)外的熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，作為免疫炎癥相關(guān)基因調(diào)控樞紐的NF-κB信號(hào)通路在高糖的刺激下被激活，激活后的信號(hào)傳導(dǎo)通路誘導(dǎo)炎癥相關(guān)靶基因高度表達(dá)，使炎癥相關(guān)microRNA轉(zhuǎn)錄增加，從而使致炎因子分泌增加，通過(guò)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致微炎癥的發(fā)生和發(fā)展［19］。另有研究發(fā)現(xiàn)，DN患者代謝紊亂和血流動(dòng)力學(xué)異常亦可激活p38MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路，p38MAPK激活后可導(dǎo)致腎臟致炎因子的產(chǎn)生和活化增加［20］。

2　中藥改善微炎癥研究

2.1單味中藥及提取物

鄭亞萍等［21］發(fā)現(xiàn)赤芍改善DN大鼠早期腎功能，可能與抑制TNF-α的表達(dá)，降低MCP-1和ICAM-1水平，繼而減少腎臟巨噬細(xì)胞的遷移和浸潤(rùn)，從而減輕DN微炎癥的狀態(tài)有關(guān)。張生權(quán)［22］研究發(fā)現(xiàn)絞股藍(lán)提取物具有降低DN大鼠血清內(nèi)TNF-α、IL-6和CRP水平，從而改善DN微炎癥狀態(tài)的作用。劉冬戀等［23］發(fā)現(xiàn)白芍多苷可抑制DN組織TNF-α的高表達(dá)，從而發(fā)揮改善微炎癥，降低尿蛋白排泄，保護(hù)腎臟的作用。

2.2中藥復(fù)方

馮天保等［24］報(bào)道在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用糖腎安（黃芪、太子參、玉米須、冬蟲夏草孢子粉等）可下調(diào)DN患者的血清炎癥因子水平，改善微炎癥。張美蘭等［25］發(fā)現(xiàn)健脾益腎湯（黃芪、太子參、茯苓、山茱萸等）治療糖尿病腎病可顯著降低血清CRP、TNF-α水平，認(rèn)為其作用機(jī)制可能與抑制微炎癥反應(yīng)有關(guān)。范維等［26］發(fā)現(xiàn)健脾補(bǔ)腎湯（黃芪、山藥、薏苡仁、黨參等）可明顯降低CRP及TNF-α水平，改善早期糖尿病腎病患者的炎癥狀態(tài)，改善DN預(yù)后。

2.3中藥制劑

李軍等［27］發(fā)現(xiàn)燈盞花素注射液可明顯降低2型DN早期患者尿蛋白排泄率，并發(fā)現(xiàn)還可降低血清IL-6、TNF-α、TGF-β1和CRP的表達(dá)水平，抑制炎癥反應(yīng)。姚秀松等［28］觀察生脈注射液對(duì)糖尿病腎病微炎癥狀態(tài)的影響，發(fā)現(xiàn)生脈注射液可下調(diào)正性炎性時(shí)相反應(yīng)蛋白水平、減少氧自由基產(chǎn)生、改善氧化應(yīng)激，從而改善DN微炎癥，延緩DN的進(jìn)展。

3　小　結(jié)

隨著DN微炎癥機(jī)制進(jìn)一步明確，改善微炎癥有望成為治療DN的一種新靶點(diǎn)。同時(shí)，隨著中藥改善微炎癥機(jī)制的進(jìn)一步研究，中藥改善微炎癥將成為改善DN預(yù)后和延緩DN進(jìn)展的新方法。

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［收稿日期］2015-08-03

［通訊作者］郭兆安

［中圖分類號(hào)］R255.487.2

［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A

［文章編號(hào)］1004-2814（2015）12-1194-03