張偉，馬維青(安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，合肥230061)

胰高糖素樣肽1類似物對(duì)2型糖尿病患者體質(zhì)量的影響及作用機(jī)制研究進(jìn)展

張偉，馬維青
(安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，合肥230061)

摘要:2型糖尿病( T2DM)患者常合并體質(zhì)量增加，特別是腹型肥胖更為多見。利拉魯肽和艾塞那肽均是GLP-1類似物，GLP-1類似物能夠明顯降低T2DM患者體質(zhì)量和腰圍，減少內(nèi)臟脂肪的堆積，從而延緩糖尿病患者心腦血管事件的發(fā)生，帶來(lái)降糖之外的獲益，但其具體機(jī)制目前仍不明確。

關(guān)鍵詞:糖尿病;胰高糖素樣肽1;利拉魯肽;艾塞那肽;肥胖癥

隨著生活水平的提高，超重和肥胖的人群逐漸增多。在美國(guó)，有一半以上的人群達(dá)到了超重( BMI ＞25 kg/m2)或肥胖( BMI＞30 kg/m2)的標(biāo)準(zhǔn)，且這一比例還在繼續(xù)增加［1］。此外，超重或肥胖是導(dǎo)致人群發(fā)生多種疾病及其死亡的主要因素，據(jù)世界衛(wèi)生組織( WHO)估計(jì)，全球44%糖尿病的發(fā)病可能與肥胖有關(guān)［2］。2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展與肥胖有著密切的關(guān)系，一方面，肥胖可以增加T2DM發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn);另一方面，傳統(tǒng)降糖藥物如磺脲類、噻唑烷二酮類、胰島素等在降糖治療的過程中會(huì)通過不同的機(jī)制增加體質(zhì)量，體質(zhì)量增加的患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)均增高。目前，新一代降糖藥物——胰高糖素樣肽1( GLP-1)類似物在優(yōu)質(zhì)降糖的同時(shí)，還能減輕體質(zhì)量特別是內(nèi)臟脂肪堆積。本研究就GLP-1類似物對(duì)T2DM患者體質(zhì)量的影響及其作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1　 GLP-1　及其類似物

GLP-1是一種腸促胰液素，是小腸遠(yuǎn)端和結(jié)腸L細(xì)胞分泌的一種含有30個(gè)氨基酸的多肽［3］，它由胰高糖素原基因表達(dá)，此基因在胰島A細(xì)胞的主要表達(dá)產(chǎn)物是胰高血糖素，而在腸黏膜L細(xì)胞則表達(dá)為GLP-1。GLP-1受體( GLP-1R)屬于7次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體，廣泛表達(dá)于全身多種器官和組織如胰島B細(xì)胞、心血管系統(tǒng)、肺、腦、胃腸道、腎、肌肉、肝臟、脂肪等。GLP-1與GLP-1R結(jié)合后激活細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶( AC)，使胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷( cAMP)含量增加并使蛋白激酶A( PKA)激活，通過AC-cAMP-PKA信號(hào)通路發(fā)揮生理效應(yīng)［4，5］，如激活胰腺GLP-1R后，可以促進(jìn)葡萄糖濃度依賴性的胰島素合成、分泌及抑制胰高血糖素的釋放;激活胃腸道及大腦的GLP-1R后，可以減弱胃腸蠕動(dòng)，延緩胃排空，抑制食欲和食物攝入等［6］。GLP-1葡萄糖濃度依賴性特點(diǎn)，使其在T2DM治療中能明顯降低血糖的同時(shí)又不會(huì)產(chǎn)生低血糖。然而，天然GLP-l很容易被二肽基肽酶Ⅳ( DPPⅣ)降解，半衰期僅1～2 min［7］，因而臨床應(yīng)用受到限制。

GLP-1類似物與天然人GLP-1具有高度的同源性，它既保留了人GLP-1的功能，又不易被DPPⅣ酶水解，因而作用時(shí)間明顯延長(zhǎng)。近年來(lái)，通過對(duì)天然GLP-1分子結(jié)構(gòu)的修飾與改造，研究具有抗DPPⅣ酶功能的GLP-1類似物已成為新一代降糖藥開發(fā)的熱點(diǎn)。目前研制的GLP-1類似物包括利拉魯肽、艾塞那肽、lixisenatide、prolonged-release exenatide等。其中利拉魯肽、艾塞那肽在T2DM患者中應(yīng)用最廣泛。利拉魯肽是一個(gè)長(zhǎng)效GLP-1類似物，它是內(nèi)源性GLP-1第26位氨基酸增加一個(gè)16碳的棕櫚酰脂肪酸側(cè)鏈和將第34位的賴氨酸置換成精氨酸的分子修飾后多肽，與天然人GLP-1具有97%的同源性，其分子結(jié)構(gòu)特征使其可以避免被DPPⅣ酶水解，半衰期達(dá)到13 h左右，適合于每日1次皮下注射控制血糖［8］。利拉魯肽無(wú)論是對(duì)中國(guó)還是世界其他地區(qū)T2DM患者的血糖管理都具有顯著的療效［9，10］。同時(shí)，利拉魯肽兼具了GLP-1的其他生理作用，如降低胃腸蠕動(dòng)、抑制食欲、減少食物攝入及

降低體質(zhì)量等效應(yīng)。艾塞那肽是一種從Gila毒蜥蜴毒液中提取的39肽分子，與天然GLP-1具有53%的同源性并且與GLP-1R具有較高的親和力［11］，作用時(shí)間較天然GLP-1明顯延長(zhǎng)。它是第一個(gè)具有天然GLP-1活性的新型化合物，目前已獲準(zhǔn)上市并在美國(guó)及包括中國(guó)在內(nèi)的其他國(guó)家廣泛應(yīng)用于T2DM的治療。研究［12］已證實(shí)，艾塞那肽能夠全面改善T2DM患者的血糖，同時(shí)降低體質(zhì)量。

2　 GLP-1　類似物對(duì)T2　DM患者體質(zhì)量的影響

2.1利拉魯肽對(duì)T2DM患者體質(zhì)量的影響對(duì)于T2DM患者，利拉魯肽在改善血糖的同時(shí)能夠有效減輕體質(zhì)量。在一項(xiàng)旨在了解利拉魯肽對(duì)中國(guó)超重或肥胖型T2DM患者體質(zhì)量影響的多中心、開放性、自身對(duì)照的臨床研究［13］中，研究者共納入328例超重或肥胖型T2DM患者，在維持原降糖治療基礎(chǔ)上加用利拉魯肽(每日1次皮下注射)，持續(xù)24周。該研究結(jié)果顯示，利拉魯肽治療后體質(zhì)量從( 86.61 ±14.09) kg降至( 79.10±13.55) kg，腰圍從( 101.81±13.96) cm減到( 94.29±14.17) cm。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，約43.67%患者體質(zhì)量減少可達(dá)5% ～10%，34.06%減少10%以上。在BMI方面，利拉魯肽也顯示了其效應(yīng)，Inoue等［14］的研究顯示，長(zhǎng)期應(yīng)用利拉魯肽治療(療程1年，隨訪2年)，80.2%患者體質(zhì)量下降，BMI也從( 27.3±5.4) kg/m2降至( 25.9±4.8) kg/m2。Heymann等［15］對(duì)利拉魯肽的療效進(jìn)行薈萃分析，453例接受利拉魯肽治療6個(gè)月T2DM患者體質(zhì)量與治療前基線值平均下降2.55 kg;而在lead( Liraglutide Effect and Action in Diabetes)系列實(shí)驗(yàn)中利拉魯肽治療26至52周后，平均體質(zhì)量下降3.44 kg，其中差異可能為前者納入患者年齡、病程較lead試驗(yàn)更長(zhǎng)。但總體上，利拉魯肽降低體質(zhì)量的價(jià)值和臨床隨機(jī)試驗(yàn)是相當(dāng)?shù)?。一?xiàng)回顧性分析［16］從不同基線水平BMI、體質(zhì)量進(jìn)一步評(píng)估利拉魯肽對(duì)T2DM患者體質(zhì)量的影響，研究者將30 005例T2DM患者(平均BMI 38.3 kg/m2)依據(jù)BMI不同分為4組( 25.0～29.9、30.0～34.9、35.0～39.9和大于40 kg/m2)，經(jīng)過6個(gè)月相同劑量利拉魯肽治療后，各組平均BMI分別下降1.3、1.4、1.4、6.1 kg/m2。表明利拉魯肽能夠明顯降低T2DM患者BMI，其效應(yīng)隨著不同基線的BMI而改變，成正相關(guān)。另一項(xiàng)薈萃分析［17］也顯示了相似的作用，利拉魯肽可以使不同基線BMI的體質(zhì)量下降從1.5 kg到4.0 kg不等，并且還同時(shí)分析了不同劑量的利拉魯肽對(duì)體質(zhì)量產(chǎn)生的影響，利拉魯肽1.2 mg和1.8 mg的治療水平分別使體質(zhì)量平均下降1.69 kg和2.27 kg。此外，利拉魯肽對(duì)肥胖或超重的糖尿病前期患者也顯示了明顯的體質(zhì)量降低效應(yīng)。在一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、對(duì)照研究［18］中，研究者將58例糖尿病前期(口服75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)檢查結(jié)果為空腹血糖5.6～6.9 mmol/L，2 h血糖7.8～11.0 mmol/L)患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，對(duì)照組予以安慰劑治療，治療組予以利拉魯肽1.8 mg每天1次治療，同時(shí)對(duì)所有入組患者進(jìn)行熱量攝入限制( 500 kcal/d)，共進(jìn)行12周，結(jié)果顯示利拉魯肽治療組患者體質(zhì)量平均下降是對(duì)照組的2倍。上述研究提示，利拉魯肽能夠有效降低T2DM患者體質(zhì)量及腰圍，鑒于此，美國(guó)FDA已于2014年12月正式批準(zhǔn)高劑量( 3 mg)利拉魯肽可應(yīng)用于肥胖癥的管理，特別是對(duì)于BMI≥30 kg/m2或者BMI≥27 kg/m2同時(shí)合并1種或以上肥胖相關(guān)性疾病如高血壓、糖尿病或者高脂血癥等患者。

2.2艾塞那肽對(duì)T2DM患者體質(zhì)量的影響Chiquette等［19］對(duì)來(lái)自DURATION-1臨床試驗(yàn)的資料進(jìn)行回顧性分析，211例T2DM患者接受艾塞那肽2 mg每周1次或者10 μg每天2次治療，持續(xù)30周。結(jié)果顯示，與基線體質(zhì)量相比，每周1次療法的患者平均體質(zhì)量下降3.9 kg，每天2次療法的患者體質(zhì)量平均下降3.8 kg，提示每周1次和每天2次艾塞那肽治療均能夠有效降低體質(zhì)量，并且效應(yīng)可能相當(dāng)，但仍有待進(jìn)一步的研究。一項(xiàng)關(guān)于艾塞那肽長(zhǎng)期作用的研究［20］納入675例T2DM患者，在維持原降糖方案不變情況下，加用艾塞那肽，每周1次，持續(xù)52周治療后，平均體質(zhì)量下降2.6 kg。進(jìn)一步證實(shí)艾塞那肽每周1次能起到很好的體質(zhì)量降低作用，并且可以長(zhǎng)期維持。Tokuda等［21］的研究也表明，在原降糖治療基礎(chǔ)上(排除胰島素、糖苷酶抑制劑、DPP4抑制劑)加用艾塞那肽治療，平均體質(zhì)量從基線75.2 kg降至71.4 kg，同時(shí)伴隨BMI從28.8 kg/m2降至27.4 kg/m2。此外，艾塞那肽與胰島素聯(lián)合降糖也能夠降低體質(zhì)量，研究者將60例新診斷的T2DM患者隨機(jī)分為兩組(艾塞那肽加甘精胰島素治療組和門冬加甘精胰島素強(qiáng)化治療組)，經(jīng)過12周治療后，艾塞那肽組體質(zhì)量從基線( 86.36 ±3.09) kg降至( 78.59±3.61) kg，而胰島素強(qiáng)化治療組患者體質(zhì)量卻明顯增加，從基線( 85.49± 2.70) kg增加至( 88.76±2.71) kg［22］。這表明，艾塞那肽與胰島素聯(lián)合使用除可以抵消胰島素引起的體質(zhì)量增加副作用外，還可以進(jìn)一步減輕體質(zhì)量及腰圍。上述研究提示艾塞那肽無(wú)論是與傳統(tǒng)口服降糖藥還是與胰島素相比，在全面改善血糖的同時(shí)都

顯示出了明顯的減輕體質(zhì)量?jī)?yōu)勢(shì)。

3　 GLP-1　及其類似物減輕體質(zhì)量的機(jī)制

GLP-1及其類似物降低體質(zhì)量的機(jī)制仍然不明確，大部分認(rèn)為是通過對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和(或)胃腸道的作用實(shí)現(xiàn)。①通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制食欲，減少食物攝入。已有研究［23，24］表明，GLP-1經(jīng)腸道產(chǎn)生后，迅速集中于腦部孤束核，進(jìn)而通過大腦邊緣獎(jiǎng)勵(lì)系統(tǒng)控制食物的攝入。動(dòng)物研究［25］也證實(shí)，GLP-1可以通過增強(qiáng)大鼠腦伏隔核中谷氨酸AMPA/Kainate信號(hào)來(lái)抑制食欲。此外，一項(xiàng)關(guān)于利拉魯肽對(duì)大鼠胃排空、攝食和體質(zhì)量影響的臨床研究顯示，在利拉魯肽治療14 d后，其抑制胃排空作用在用藥后24 h減弱，而降低體質(zhì)量的作用保持不變，表明利拉魯肽介導(dǎo)體質(zhì)量減輕的機(jī)制主要是通過調(diào)節(jié)大腦食欲信號(hào)實(shí)現(xiàn)的，而不是胃腸道。②作用于胃腸道，延緩胃排空。早期研究［26，27］已經(jīng)證實(shí)，GLP-1介導(dǎo)降低餐后血糖的機(jī)制主要是通過抑制胃腸排空，從而延緩食物中的糖進(jìn)入血循環(huán)，據(jù)此可推測(cè)其降低體質(zhì)量的生理機(jī)制也是由于對(duì)胃排空和胃腸蠕動(dòng)的抑制［26］。Williams［28］的研究也顯示，GLP-1可與胃腸道的GLP-1R結(jié)合，直接抑制胃排空，但是Jelsing等［29］研究卻明確認(rèn)為GLP-1類似物降低體質(zhì)量的機(jī)制是由于激活了腦干和(或)下丘腦的GLP-1R所致，而不是胃腸道抑制的結(jié)果。目前，對(duì)于是單純的胃排空抑制還是中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)的攝食行為的影響而導(dǎo)致的體質(zhì)量減低仍沒有明確的定論，但大多數(shù)學(xué)者傾向于是二者共同作用、相互調(diào)節(jié)的結(jié)果。除此之外，GLP-1類似物引起的體質(zhì)量下降和內(nèi)臟脂肪的減少也可能與其誘導(dǎo)的心臟利鈉肽( NP)的增加有有關(guān)。Li等［30］對(duì)31例接受二甲雙胍或其他口服降糖藥治療的門診T2DM患者進(jìn)行利拉魯肽12周治療，在治療前和治療后進(jìn)行體質(zhì)量、腰圍、腹部?jī)?nèi)臟脂肪面積和血NP水平測(cè)定，結(jié)果顯示，治療后體質(zhì)量、腰圍及內(nèi)臟脂肪均較基線顯著減少同時(shí)血NP顯著升高。此項(xiàng)研究提示GLP-1類似物可以通過誘導(dǎo)產(chǎn)生NP減少體質(zhì)量特別是內(nèi)臟脂肪堆積，但是具體機(jī)制還不明確，有待于進(jìn)一步的研究。

綜上可見，T2DM患者常合并體質(zhì)量增加，特別是腹型肥胖更為多見，而腹型肥胖將導(dǎo)致脂質(zhì)代謝異常、內(nèi)臟脂肪增加、高血壓、冠心病、腦卒中等一系列心腦血管并發(fā)癥。腰圍在臨床上被廣泛用于對(duì)腹型肥胖程度的估計(jì)。GLP-1類似物能夠明顯降低體質(zhì)量和腰圍，減少內(nèi)臟脂肪的堆積，從而延緩糖尿病患者心腦血管事件的發(fā)生，帶來(lái)降糖之外的獲益。但是其減輕體質(zhì)量及內(nèi)臟脂肪的具體機(jī)制目前仍然不是很明確，同時(shí)其長(zhǎng)期使用的安全性仍有待于進(jìn)一步的研究。

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收稿日期:( 2015-04-14)

通信作者:馬維青

文章編號(hào):1002-266X( 2015)31-0092-04

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

中圖分類號(hào):R587.1

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.31.038