張 靜，梁宗安

(四川大學(xué)華西醫(yī)學(xué)中心呼吸內(nèi)科，四川 成都 610041)

△通訊作者

結(jié)締組織病相關(guān)性間質(zhì)性肺病診斷和治療進(jìn)展

張 靜，梁宗安△

(四川大學(xué)華西醫(yī)學(xué)中心呼吸內(nèi)科，四川 成都 610041)

間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease，ILD)是結(jié)締組織病(connective disease，CTD)相關(guān)性肺病中最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，具有較高的致殘率和致死率。不同的CTD盡管都具有共同的自身免疫功能紊亂背景，但導(dǎo)致相關(guān)性肺病卻有不同的臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)。CTD相關(guān)性肺病具有跨學(xué)科性，因而增加了進(jìn)行前瞻性/多中心試驗(yàn)難度，也阻礙了對(duì)這一并發(fā)癥的深入認(rèn)識(shí)。本篇綜述將介紹繼發(fā)于各種CTD如系統(tǒng)性硬化癥、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌炎和皮肌炎、干燥綜合征的ILD在治療和診斷方面的新進(jìn)展。

結(jié)締組織??；間質(zhì)性肺??；治療；診斷

結(jié)締組織病(connective disease，CTD)是一系列免疫介導(dǎo)的以血管和結(jié)締組織慢性炎癥為病理基礎(chǔ)的系統(tǒng)功能紊亂疾病。肺含有豐富的膠原、血管等結(jié)締組織，并具有免疫調(diào)節(jié)、代謝、內(nèi)分泌等功能，因此，常成為CTD的首發(fā)侵犯器官。文獻(xiàn)報(bào)道，約15%的CTD患者合并間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease，ILD)。常見(jiàn)的肺部受累病變包括細(xì)支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、肺動(dòng)脈高壓等，而ILD是其中常見(jiàn)且嚴(yán)重的類(lèi)型，具有較高的死亡率和致殘率。CTD患者在HRCT影像和病理活檢中表現(xiàn)為各種形式的炎癥和纖維化，而這些特點(diǎn)有助于指導(dǎo)治療的方向。本文介紹繼發(fā)于系統(tǒng)性硬化癥、皮肌炎或多發(fā)性肌炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征的ILD在胸部影像、病理診斷和治療方面的新認(rèn)識(shí)。

1 系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)性肺間質(zhì)病(SSc-ILD)

系統(tǒng)性硬化癥按病變受累范圍可分為局限于皮膚的局限型硬皮病和彌漫性系統(tǒng)性硬化。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，肺動(dòng)脈高壓容易發(fā)生在局限型系統(tǒng)性硬化癥，而ILD更容易發(fā)生在彌漫型患者中。硬皮病肺病研究中，HRCT掃描的局限型和彌漫型兩個(gè)分型中肺泡炎的發(fā)生率沒(méi)有明顯的差別，建議所有的系統(tǒng)性硬化癥患者警惕ILD風(fēng)險(xiǎn)。系統(tǒng)性硬化癥患者中相當(dāng)一部分有食道受累，胃食道返流是ILD發(fā)生和發(fā)展的危險(xiǎn)因素[1]。HRCT掃描肺纖維化的程度與胃食道返流發(fā)生率一致，支持返流和纖維化的相關(guān)性。一些SSc-ILD患者也許會(huì)從包括質(zhì)子泵抑制劑和胃腸動(dòng)力藥抗返流藥物治療中獲益也是佐證[2]。SSc-ILD患者常見(jiàn)的病理學(xué)特征是非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)和普通性間質(zhì)性肺炎(UIP)，CT影像學(xué)發(fā)現(xiàn)是磨玻璃影和纖維化[3]。與常見(jiàn)的NSIP類(lèi)型相符。若將HRCT掃描異常程度結(jié)合肺功能，能提供治療和預(yù)后信息[4]。回顧性研究中發(fā)現(xiàn)HRCT表現(xiàn)為網(wǎng)格影的患者可能更能從CTX治療中獲益[5]。

2 類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)性肺間病(RA-ILD)

RA-ILD與更多嚴(yán)重關(guān)節(jié)疾病[6]和吸煙史[7]相關(guān)。目前認(rèn)為吸煙和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)性肺間病在致炎、對(duì)上皮和內(nèi)皮細(xì)胞損傷方面有協(xié)同作用，而上皮和內(nèi)皮細(xì)胞損傷對(duì)肺纖維化進(jìn)展有促進(jìn)作用。盡管在診斷類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)性肺間病同時(shí)發(fā)現(xiàn)存在ILD或既往確診類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)性肺間病的患者中新診斷ILD很常見(jiàn)，但一項(xiàng)人群研究提示3.5%類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)性肺間病患者被診斷ILD先于被確診為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)性肺間病的時(shí)間[6]。RA-ILD患者較非RA-ILD患者年齡更大，病程更長(zhǎng)，疾病活躍程度更高，肺功能異常更嚴(yán)重[8]。RA-ILD患者各種影像學(xué)和組織病理學(xué)改變對(duì)預(yù)后有提示作用。類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)性肺間病患者通常在HRCT中表現(xiàn)為UIP者，較NSIP患者生存率低[9]。UIP在影像學(xué)上常表現(xiàn)為網(wǎng)格或蜂窩樣改變。盡管NSIP型RA-ILD可能從免疫抑制劑治療中獲益，但沒(méi)有充足的證據(jù)證明UIP型RA-ILD患者也能受益[10]。在疑診RA-ILD患者中還需要與藥物導(dǎo)致的肺炎予以鑒別。一些風(fēng)濕病專(zhuān)家認(rèn)為開(kāi)始甲氨蝶呤治療前進(jìn)行胸部影像學(xué)和肺功能檢查作為觀察基線，這些患者需定期監(jiān)測(cè)胸部影像和肺功能情況。盡管少見(jiàn)，來(lái)氟米特導(dǎo)致的間質(zhì)性肺炎仍有較高的死亡率，且多發(fā)生在開(kāi)始治療前20周內(nèi)，甚至比曾經(jīng)使用過(guò)甲氨蝶呤或以前就存在ILD的患者發(fā)生率更高[11]。藥物導(dǎo)致的肺炎治療方案包括停藥和使用大劑量類(lèi)固醇激素。

3 皮肌炎和多發(fā)性肌炎相關(guān)性肺間質(zhì)病(DM-ILD和PM-ILD)

皮肌類(lèi)和多發(fā)性肌類(lèi)合并ILD的患者多數(shù)為慢性、緩慢進(jìn)展的過(guò)程，但也有表現(xiàn)為亞急性加重[12，13]。氣胸和縱膈氣腫也可在CTD-ILD患者中發(fā)生，而這些患者中多是肌炎患者[13]。一些患者雖肌肉受累輕微甚至無(wú)肌肉受累，但出現(xiàn)急性ILD表現(xiàn)，就使得這些皮膚受累特征以及實(shí)驗(yàn)室檢查在診斷上至關(guān)重要[14]。繼發(fā)于皮肌類(lèi)和多發(fā)性肌類(lèi)的ILD患者影像學(xué)和病理改變不同于其他CTD-ILD患者。NSIP是最常被報(bào)道的病理類(lèi)型，但機(jī)化性肺炎(OP)也常被提到與NSIP同時(shí)存在[13]。早期HRCT表現(xiàn)為小葉間隔增厚、毛玻璃影、斑片狀肺實(shí)變、不規(guī)則支氣管血管增厚和胸膜下線影。一項(xiàng)研究表明，在HRCT上表現(xiàn)為磨玻璃樣改變的DM-ILD或PM-ILD患者較HRCT為實(shí)變表現(xiàn)的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)更高[15]。另外，一個(gè)重要的變化是抗合成酶抗體綜合征，是指抗合成酶抗體陽(yáng)性，例如抗JO-1抗體陽(yáng)性，并包含以下一條或幾條：肌炎、ILD、關(guān)節(jié)炎、發(fā)熱、雷諾征、技工手(手指?jìng)?cè)面或掌側(cè)皮膚裂開(kāi))[13，16]。在兩個(gè)小型研究中，抗JO-1陽(yáng)性抗合成酶綜合征患者中抗SSA陽(yáng)性，與HRCT掃描檢查發(fā)現(xiàn)纖維化增加相關(guān)[17]。在皮肌類(lèi)和多發(fā)性肌類(lèi)中最強(qiáng)的ILD的預(yù)測(cè)因子是JO-1[18，19]

4 干燥綜合征相關(guān)性肺病(SS-ILD)

干燥綜合征淚腺和唾液腺最常受累，但肺部腺體損傷和黏膜屏障受損可能增加對(duì)肺部炎癥敏感性，誘導(dǎo)實(shí)體組織纖維化發(fā)生。SS-ILD多種組織病理類(lèi)型包括NSIP、UIP、OP、淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎(lymphocytic interstitial pneumonia，LIP)。LIP病理學(xué)特征表現(xiàn)為彌漫性?xún)蓚?cè)間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，主要累及細(xì)支氣管及其血管。LIP雖然被認(rèn)為是最常見(jiàn)的影像學(xué)改變，但發(fā)生率也不高(0.9%～17%)[20]。SS-ILD常見(jiàn)的影像學(xué)改變有磨玻璃影(45%～92%)和纖維化性蜂窩囊性變(13%～43%)[21，22]。盡管薄壁囊性變比SS-ILD中的其他影像學(xué)改變少見(jiàn)(7%～17%)[21，22]，但若HRCT發(fā)現(xiàn)多發(fā)性囊性變則仍應(yīng)該提高對(duì)診斷SS-ILD的警惕性。治療方面，免疫抑制劑是否對(duì)SS-ILD有效尚存有爭(zhēng)議。一項(xiàng)病例報(bào)道中提到，盡管使用了免疫抑制劑，仍然出現(xiàn)肺部纖維化進(jìn)展[22]。另一項(xiàng)病例報(bào)道中也報(bào)道SS-ILD患者使用利昔單抗過(guò)程中出現(xiàn)癥狀加重[23]。

盡管在確診CTD或曾經(jīng)診斷CTD的患者中出現(xiàn)ILD很普遍，但在一些患者中發(fā)現(xiàn)在診斷CTD疾病前數(shù)年就出現(xiàn)ILD的臨床表現(xiàn)。另一方面，一些自身免疫性疾病患者的主要表現(xiàn)或僅表現(xiàn)為肺部受累。

在ILD患者中評(píng)估潛在的CTD至關(guān)重要，因?yàn)镃TD是否存在既會(huì)影響預(yù)后也會(huì)改變治療。ILD患者中抗核抗體陽(yáng)性的患者和陰性的患者無(wú)明顯差異，但ANA滴度在1∶320以上者對(duì)預(yù)測(cè)未來(lái)發(fā)生新的CTD有重要預(yù)測(cè)價(jià)值。然而，臨床中遇到的困難是，那些有癥狀、體征和自身免疫性疾病血清學(xué)檢查異常，但又沒(méi)有滿(mǎn)足確診某一種CTD疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。通常會(huì)認(rèn)為這些患者可能存在未分化型CTD[24，25]。而在風(fēng)濕病學(xué)中，未分化型CTD是一類(lèi)輕癥疾病，肺纖維化發(fā)生率<1%[26]。這類(lèi)疾病屬于哪個(gè)范疇或是一類(lèi)新的疾病尚有待呼吸病學(xué)和風(fēng)濕病學(xué)間達(dá)成共識(shí)。

與特發(fā)性ILD比較，CTD-ILD也許對(duì)免疫抑制劑治療應(yīng)答率會(huì)更高。但在CTD-ILD患者中目前幾乎沒(méi)有確切證據(jù)指導(dǎo)應(yīng)該對(duì)無(wú)癥狀的ILD接受免疫抑制劑治療。對(duì)那些沒(méi)有癥狀或癥狀輕微的ILD患者通常也許并不需要治療，但建議需要連續(xù)觀察癥狀和復(fù)查肺功能。

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Progress in the diagnosis and treatment of connective tissue disease-associated interstitial lung disease

ZHANG Jing，LIANG Zong-an

R563

B

1672-6170(2015)04-0176-03

2015-01-26；

2015-03-05)