張曉娟，郭樹(shù)霞，陳榮華，秦娜(鄭州人民醫(yī)院，鄭州450003)

小劑量利妥昔單抗聯(lián)合地塞米松治療成人持續(xù)性ITP療效觀察

張曉娟，郭樹(shù)霞，陳榮華，秦娜
(鄭州人民醫(yī)院，鄭州450003)

摘要:目的觀察小劑量利妥昔單抗聯(lián)合地塞米松治療成人持續(xù)性原發(fā)免疫性血小板減少癥(ITP)的療效及安全性。方法將52例成人持續(xù)性ITP患者隨機(jī)分為觀察組27例、對(duì)照組25例，對(duì)照組僅給予地塞米松治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加利妥昔單抗(100 mg靜脈滴注，1次/周)治療，兩組均治療4周。分別于治療2周、3個(gè)月、1年評(píng)價(jià)兩組療效，觀察治療期間、治療后3個(gè)月內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果治療2周觀察組總有效率(55.6%)與對(duì)照組(52.0%)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05) ;治療3個(gè)月、1年觀察組總有效率(70.4%、63.0%)高于對(duì)照組(36.0%、16.0%)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.05)。治療期間、治療后3個(gè)月內(nèi)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論小劑量利妥昔單抗聯(lián)合地塞米松治療成人持續(xù)性ITP近遠(yuǎn)期效果滿意，且未增加治療相關(guān)不良反應(yīng)。

關(guān)鍵詞:血小板減少;原發(fā)免疫性血小板減少癥;利妥昔單抗;地塞米松

成人原發(fā)免疫性血小板減少癥(ITP)首選治療藥物為糖皮質(zhì)激素，起效快，近期有效率達(dá)80%，但長(zhǎng)期有效率僅為13%～15%［1］。指南推薦靜脈給予標(biāo)準(zhǔn)劑量(375 mg/m2，每周1次，共4次)利妥昔單抗可使持續(xù)性ITP患者獲得40%的1年完全反應(yīng)率和20%的3～5年持續(xù)反應(yīng)率［2］。然而該方法存在價(jià)格昂貴、免疫抑制作用強(qiáng)、侵襲性真菌感染等并發(fā)癥發(fā)生率高、治療反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、起效前出血風(fēng)險(xiǎn)大等問(wèn)題［3］。2011年3月～2013年3月本研究采用小劑量利妥昔單抗聯(lián)合地塞米松治療成人持續(xù)性ITP，效果滿意?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇本院同期明確診斷為成人持續(xù)性ITP的患者52例，男20例、女32例，年齡15～58歲、中位年齡38歲。入選標(biāo)準(zhǔn):患者符合ITP診斷標(biāo)準(zhǔn);應(yīng)用強(qiáng)的松1 mg/(kg·d)后3～4周內(nèi)血小板水平明顯上升，但激素減量或停藥后均出現(xiàn)病情反復(fù);出現(xiàn)激素?zé)o效或依賴后曾用丙種球蛋白、環(huán)孢素、長(zhǎng)春新堿、達(dá)那唑等二線藥物治療;病程3個(gè)月～1年;出現(xiàn)兩次以上不同程度的活動(dòng)性出血癥狀;血小板計(jì)數(shù)為(1～20)×109/L。排除標(biāo)準(zhǔn):年齡＜14歲或＞60歲;患有消化道潰瘍、感染、免疫缺陷、糖尿病、高血壓、惡性腫瘤、病毒性肝炎等基礎(chǔ)疾病;過(guò)敏體質(zhì);依從性差?；颊唠S機(jī)分為觀察組27例、對(duì)照組25例，兩組性別、年齡具有可比性。患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2治療及觀察方法對(duì)照組僅給予地塞米松40 mg/d口服，連用4 d，每2周為1個(gè)療程。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加利妥昔單抗100 mg靜脈滴注，1次/周。兩組均治療4周。治療期間隔日監(jiān)測(cè)血常規(guī)、每周監(jiān)測(cè)肝腎功能，每天計(jì)數(shù)患者皮膚出血點(diǎn)、紫癜和瘀斑的個(gè)數(shù)，檢查口腔黏膜和齒齦出血部位滲血情況。治療2周、3個(gè)月、1年分別評(píng)價(jià)兩組療效。完全緩解(CR) :患者血小板≥100×109/L，且無(wú)出血;部分緩解(PR) :30×109/L≤患者血小板＜100×109/L，并且至少比基礎(chǔ)血小板數(shù)增加兩倍，且無(wú)出血;無(wú)效(NR) :治療后血小板數(shù)＜30×109/L，或血小板數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的兩倍或有出血?？傆行?(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%［4］。觀察兩組治療期間及治療后3個(gè)月內(nèi)是否出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂、高血糖、高血壓、發(fā)熱、蕁麻疹、呼吸困難、頭痛、感染等不良反應(yīng)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。兩組治療總有效率比較采用獨(dú)立樣本2×2列聯(lián)表資料χ2檢驗(yàn);兩組不良反應(yīng)比較采用獨(dú)立樣本R×C列聯(lián)表資料的Fisher確切概率法。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組療效比較治療2周觀察組CR 5例、PR 10例、NR 12例，總有效率為55.6%;對(duì)照組分別為5、8、12例和52.0%;兩組總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療3個(gè)月觀察組CR 12例、PR 7例、NR 8例，總有效率為70.4%;對(duì)照組分別為2、7、16例，36.0%;比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療1年觀察組CR 9例、PR 8例、NR 10例，總有效率為63.0%;對(duì)照組分別為0、4、21例，16.0%;兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.2兩組不良反應(yīng)比較治療期間及治療后3個(gè)月內(nèi)，觀察組出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂3例、高血糖3例、高血壓3例、感染5例，對(duì)照組分別為2、4、3、4例，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組各有2例患者因治療無(wú)效，且出血傾向加重，給予血小板輸注對(duì)癥治療;觀察組有1例患者輸注利妥昔單抗30 min后出現(xiàn)輕微頭暈、胸悶、心悸，吸氧后好轉(zhuǎn)。

3　討論

最新研究認(rèn)為，ITP的發(fā)生機(jī)制為體液和細(xì)胞免疫共同介導(dǎo)的血小板過(guò)度破壞、巨核細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量異常、血小板生成不足。其中活化B細(xì)胞產(chǎn)生的針對(duì)血小板和巨核細(xì)胞的相關(guān)自身抗體(PAIg)是發(fā)病關(guān)鍵。利妥昔單抗為抗CD20的人鼠嵌合抗體，與效應(yīng)細(xì)胞的Fc受體結(jié)合，介導(dǎo)補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒和抗體依賴細(xì)胞毒作用，有效清除體內(nèi)B淋巴細(xì)胞，抑制自身抗體生成，減少體液免疫對(duì)血小板和巨核細(xì)胞的破壞。靜脈給予標(biāo)準(zhǔn)劑量利妥昔單抗，可做為ITP一種新的二線治療方法［4］。然而研究顯示，患者應(yīng)用首劑標(biāo)準(zhǔn)劑量的利妥昔單抗1周后，檢測(cè)外周血CD+20細(xì)胞已近乎消失;且此藥價(jià)格昂貴，免疫抑制作用強(qiáng)，侵襲性真菌感染等并發(fā)癥發(fā)生率高，嚴(yán)重影響其臨床應(yīng)用。Zaja等［3］采用小劑量利妥昔單抗治療成人ITP患者CR為43%，總有效率為75%。此療效與標(biāo)準(zhǔn)劑量［5，6］利妥昔單抗療效相似，且國(guó)內(nèi)隋濤等［7，8］的報(bào)道也得出類似結(jié)論。

另一個(gè)限制利妥昔單抗臨床應(yīng)用的因素是起效慢，其平均起效時(shí)間通常在首次用藥后4～8周，最晚的需要4個(gè)月［9］，起效前患者仍有較大出血風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)外學(xué)者正在積極探索利妥昔單抗與其他藥物的聯(lián)合治療，即選用一種起效快、作用機(jī)制互補(bǔ)的藥物與利妥昔單抗聯(lián)合應(yīng)用，以達(dá)到盡快提高患者血小板計(jì)數(shù)及患者持續(xù)反應(yīng)率的目的。糖皮質(zhì)激素起效快，近期有效率達(dá)80%，但長(zhǎng)期有效率僅為13%～15%;且大劑量地塞米松沖擊治療，激素相關(guān)不良反應(yīng)小，患者耐受性好。國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道標(biāo)準(zhǔn)劑量利妥昔單抗聯(lián)合地塞米松治療ITP，取得滿意的近遠(yuǎn)期療效［6，10］，但不良反應(yīng)大。

本研究觀察組應(yīng)用小劑量利妥昔單抗聯(lián)合地塞米松進(jìn)行治療，治療3個(gè)月，有效率達(dá)70.3%，明顯高于對(duì)照組;并且與既往多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外研究使用的標(biāo)準(zhǔn)劑量利妥昔單抗的療效相似［10～12］。治療1年，觀察組總有效率63.0%，明顯高于對(duì)照組。本研究中兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示小劑量利妥昔單抗聯(lián)合地塞米松并未明顯增加不良反應(yīng)，且相關(guān)不良反應(yīng)程度較輕。

綜上所述，小劑量利妥昔單抗聯(lián)合地塞米松治療成人持續(xù)性ITP，近遠(yuǎn)期效果滿意，且能有效降低利妥昔單抗治療反應(yīng)前的出血風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)不增加治療相關(guān)不良反應(yīng)。

參考文獻(xiàn):

［1］Provan D，Stasi R，Newland AC，et al.International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia［J］.Blood，2010，115(2) : 168-186.

［2］Ghanima W，Godeau B，Cines DB，et al.How I treat immune thrombocytopenia: the choice between splenectomy or a medical therapy as a second-line treatment［J］.Blood，2012，120 (5) : 960-969.

［3］Zaja F，Battista ML，Pirrotta MT，et al.Lower dose rituximab is active in adults patients with idiopathic thrombocytopenic purpura ［J］.Haematologica，2008，93(6) : 930-933.

［4］中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組.ITP診斷治療專家共識(shí)［J］.中華血液學(xué)雜志，2011，32(3) : 218-219.

［5］Arnold DM，Dentali F，Crowther MA，et al.Systematic review: Efficacy and safety of rituximab for adults with idiopathic thrombocytopenic purpura［J］.Ann Intern Med，2007，146(1) : 25-33.

［6］朱愿超，王文，周郁鴻，等.標(biāo)準(zhǔn)劑量利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)難治性原發(fā)免疫性血小板減少癥的臨床研究［J］.中華血液學(xué)雜志，2011，32(3) : 163-167.

［7］隋濤，薛峰，趙海豐，等.小劑量利妥昔單抗治療慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜療效分析［J］.中華血液學(xué)雜志，2010，31(3) : 161-163.

［8］王凌云，徐秀月，姜秀春，等.小劑量利妥昔單抗治療難治性免疫性血小板減少癥的療效［J］.實(shí)用藥物與臨床，2012，15(8) : 492-494.

［9］Cines DB，Bussel JB.How I treat idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP)［J］.Blood，2005，106(7) : 2244-2251.

［10］Zaja F，Baccarani M，Mazza P，et al.Dexamethasone plus rituximab yields higher sustained response rates than dexamethasone monotherapy in adults with primary immune thrombocytopenia［J］.Blood，2010，115(14) : 2755-2762.

［11］Vivek LP，Matthieu M，Soo YL，et al.Outcomes 5 years after response to rituximab therapy in children and adults with immune thrombocytopenia［J］.Blood，2012，119(25) : 5989-5995.

［12］金建剛，郜小岳，張維蓮，等.大劑量地塞米松聯(lián)合小劑量利妥昔單抗治療慢性原發(fā)性免疫性血小板減少癥療效觀察［J］.中華臨床醫(yī)師雜志，2012，6(13) :3801-3803.

(收稿日期:2015-02-09)

文章編號(hào):1002-266X(2015) 21-0069-02

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:B

中圖分類號(hào):R558.2

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.21.028