韓姣，曾凡軍，陳世雄

(三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，宜昌市中心人民醫(yī)院，湖北宜昌 443003)

肺纖維化是間質(zhì)性肺疾病的病理學(xué)描述，預(yù)后極差，嚴重影響患者的生存質(zhì)量［1，2］。很多疾病及因素均可引起肺纖維化的發(fā)生，如間質(zhì)性肺疾病、肺結(jié)核、肺癌放療后、肺部寄生蟲感染等。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)指上皮細胞通過特定程序轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)表型細胞的生物學(xué)過程。研究［3］表明，EMT在肺纖維化中發(fā)揮了重要作用，但具體機制并不完全明確。近年來越來越多的證據(jù)表明在肺纖維化發(fā)病過程中，多數(shù)病理性的肌成纖維細胞是通過EMT轉(zhuǎn)分化而來。EMT在胚胎發(fā)育、慢性炎癥、組織重建、癌癥轉(zhuǎn)移和多種纖維化疾病中發(fā)揮重要作用，亦是引起肺纖維化的重要步驟。許多信號通路可導(dǎo)致EMT，從而導(dǎo)致肺纖維化的發(fā)生?，F(xiàn)就與EMT相關(guān)的TGF-β信號通路、PI3K-AKT-mTOR信號通路、Wnt(wingless-type)/β-catenin信號通路、MAPK 信號通路及NF-κB信號通路在肺纖維化發(fā)生發(fā)展中的作用綜述如下。

1 TGF-β信號通路

TGF-β超家族含有近30個分化因子和生長因子，包括TGF-βs、活化素、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMPs)等。TGF-β信號通路在人體組織細胞內(nèi)廣泛表達，有重要的生物學(xué)作用。其中TGF-β1是研究較廣泛的最重要的調(diào)控因子，亦是引起肺泡EMT的重要因子。很早即有TGF-β可誘導(dǎo)上皮細胞發(fā)生EMT的報道［4］，現(xiàn)在越來越多的研究［5，6］顯示 TGF-β 在包括腎、肺、心肌組織及腹膜等多種組織器官的纖維化有關(guān)。曾慶富等［7］所模擬的小鼠肺纖維化模型提示TGF-β1表達異常增高。TGF-β誘導(dǎo)肺泡上皮細胞向間質(zhì)轉(zhuǎn)化主要是通過Smad蛋白信號和非Smad蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路實現(xiàn)的。研究［8］顯示，Smad3可增強肺纖維化的進展，而Smad7則可抑制肺纖維化。另有研究［9］顯示，支氣管上皮細胞亦可依賴Smad的方式在TGF-β1的誘導(dǎo)下發(fā)生EMT。TGF-β對肺纖維化的作用已不再只是用于實驗研究，很多制劑已用于臨床前期實驗。Manetsch等［10］研究顯示，TGF-β可使肺中成纖維細胞向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)化，從而影響肺纖維化的進展。目前已有TGF-β特異性抑制酶、中和抗體及EMT中受體的特異性抑制劑等用于特發(fā)性纖維化的臨床前期實驗［11］。

2 PI3K-AKT-mTOR信號通路

雷帕霉素靶蛋白(mTORC2)是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，屬于脂酰肌醇-3激酶相關(guān)蛋白激酶(PI3K)家族成員，是PI3K/AKT信號通路下游的效應(yīng)蛋白。PI3K-AKT-mTOR信號通路在細胞生長、增殖、蛋白質(zhì)合成等生理過程中起重要作用［12］，亦與許多疾病有關(guān)。大量研究表明，此信號通路與組織器官的纖維化有密切關(guān)系［13～16］。有研究［17］指出抑制mTOR信號通路對肺纖維化有一定的干預(yù)作用，在臨床中亦有用mTOR信號通路抑制劑雷帕霉素治療特發(fā)性纖維化的報道，提示PI3K-AKT-mTOR信號通路與肺纖維化的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系［18］。目前，針對PI3K-AKT-mTOR信號通路的靶向治療為特發(fā)性肺纖維化的治療帶來新希望。

3 Wnt信號通路

Wnt信號通路是一種廣泛存在于無脊椎動物和脊椎動物體內(nèi)的高度保守的復(fù)雜蛋白質(zhì)作用網(wǎng)絡(luò)。Wnt基因最早發(fā)現(xiàn)于果蠅體內(nèi)，與果蠅的胚胎發(fā)育有關(guān)。Wnt信號通路主要包括Wnt經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、Wnt-Ca2+途徑和Wnt細胞平面極化途徑，在這3種途徑中，Wnt經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑即β-連環(huán)蛋白信號通路是研究最多亦是最具特征性的新信號通路［19］。Wnt信號通路主要通過與細胞基質(zhì)中某些分子緊密連接，并結(jié)合相應(yīng)受體而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。目前越來越多的研究表明，此信號通路與人體的很多生理過程及疾病有關(guān)。Konigshoff等［20］研究證實肺纖維化患者的Ⅱ型肺泡上皮中Wnt信號通路被激活，Wnt靶基因產(chǎn)物增加，Wnt信號通路抑制劑WISP-1可使EMT逆轉(zhuǎn)，從而改善肺纖維化患者的生存質(zhì)量，提高生存率。說明Wnt信號通路可引起肺泡上皮細胞向間質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化，從而引起肺纖維化。Chilosi等［21］亦證實Wnt信號通路與肺纖維化有關(guān)。

4 促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路

MAPK是存在于細胞中的一種Ser/Thr蛋白激酶，可在多種不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中充當(dāng)一種共同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)成分，且在細胞周期調(diào)控中發(fā)揮主要作用。MAPK信號通路家族成員的結(jié)構(gòu)具有高度保守性。目前研究發(fā)現(xiàn)，在原核生物和哺乳動物體內(nèi)存在著多條MAPKs信號通路，且不同的胞外刺激可通過不同的MAPKs信號通路傳導(dǎo)，從而產(chǎn)生不同的細胞生物學(xué)反應(yīng)。在哺乳動物體內(nèi)，已發(fā)現(xiàn)4條不同的MAPKs信號通路:蛋白激酶(ERK)、c-Jun N端激酶(JNK)/應(yīng)激激活的蛋白激酶(SAPK)、P38MAPK以及 ERK5/BMK1信號通路［22］。大量研究證實，MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與EMT有關(guān)。Antoniou等［23］通過對IFP患者和其他間質(zhì)性肺病患者的研究發(fā)現(xiàn)，MAPK信號通路可能參與特發(fā)性肺纖維化發(fā)病機制。用MAPK信號通路抑制劑FT-167653可抑制博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化，從而驗證了MAPK信號通路參與肺纖維化這一事實［24］。Madala 等［25］發(fā)現(xiàn)通過抑制MER信號通路可抑制TGF-α誘導(dǎo)的肺纖維化的發(fā)生發(fā)展，亦說明ERK信號通路與肺纖維化形成有關(guān)。

5 NF-κB 信號通路

NF-κB是一種由兩個Rel蛋白單體組成的二聚物轉(zhuǎn)錄因子。其能調(diào)控一系列參與細胞生理活動的基因，這些基因參與免疫、應(yīng)激、炎癥等生理過程。NF-κB信號通路包括經(jīng)典途徑、旁路途徑和不典型的IkB-a磷酸化介導(dǎo)的 NF-κB信號途徑［26］。Inayama等［27］研究顯示，用一種新型的 NF-κB 激酶抑制劑imd-0354可有效提高博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠的體質(zhì)量和生存質(zhì)量，使肺內(nèi)膠原纖維和支氣管內(nèi)淋巴細胞減少，從而抑制肺纖維化的發(fā)生發(fā)展。除上述信號通路外，還有許多信號通路通過EMT來調(diào)節(jié)肺纖維化，如CTGF信號通路、PDGF信號通路以及Fas/FasL、p53介導(dǎo)的細胞凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等均與肺纖維化的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，但他們是否與EMT有關(guān)，尚有待進一步研究。

綜上所述，肺纖維化是一種極其復(fù)雜的病理過程，是諸多肺部疾病的終末階段，對這一病理機制的研究仍在進行。近年來，EMT成為肺纖維化發(fā)生發(fā)展過程中的一個重要研究熱點。通過研究與EMT相關(guān)的信號通路及其下游的分子蛋白等，可證實不同信號通路在肺纖維化中的關(guān)系。通過運用不同信號通路的特異性阻止藥物抑制相應(yīng)信號通路來抑制肺纖維化的發(fā)生，可更清楚地闡明肺纖維化的發(fā)生機制，同時為肺纖維化相關(guān)疾病的診斷和治療提供新的思路，為肺纖維化的新藥研發(fā)奠定基礎(chǔ)。

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