李曉玲 孫鳳霞 袁 夢(mèng) 王 琮 劉清泉,2,3

(1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院,北京，100010；2 中醫(yī)感染性疾病基礎(chǔ)研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京，100010；3 北京市中醫(yī)研究所，北京，100010)

流感并發(fā)肝損傷的研究進(jìn)展

李曉玲1孫鳳霞1袁 夢(mèng)1王 琮1劉清泉1,2,3

(1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院,北京，100010；2 中醫(yī)感染性疾病基礎(chǔ)研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京，100010；3 北京市中醫(yī)研究所，北京，100010)

綜述流感并肝損傷的發(fā)生概況，分析流感并發(fā)肝損傷的主要發(fā)生機(jī)制，為流感并發(fā)肝損傷患者的治療提供一定依據(jù)。

流感；肝損傷；機(jī)制

1 概述

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，臨床研究發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致肝損傷的原因主要是病毒感染、服用藥物不當(dāng)、食物添加劑、乙醇攝入過量、誤服有毒食物、放射線損傷等。當(dāng)肝功能受到損害時(shí),其代謝、解毒、排泄、凝血、血量調(diào)節(jié)等作用減低，肝血流量減少，發(fā)生內(nèi)環(huán)境紊亂，進(jìn)而造成肝損傷。流感作為一種急性呼吸道傳染病，肺臟是其主要的靶器官，部分患者病情重，進(jìn)展迅速，可出現(xiàn)呼吸衰竭、甚至呼吸窘迫綜合征。但在抗流感病毒治療的過程中發(fā)現(xiàn)，流感病毒除侵及肺臟外，還易累及心臟和肝臟，嚴(yán)重時(shí)甚至出現(xiàn)多臟器功能損傷甚至衰竭。袁雅冬教授[1]發(fā)現(xiàn)甲型H1N1流感患者可以導(dǎo)致肝臟損傷，主要表現(xiàn)為LDH、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶(GGT)顯升高，血清總蛋白(TB)降低。但是流感合并肝損傷的臨床系統(tǒng)性研究較少，故本文將簡(jiǎn)要分析流感引起肝損傷的發(fā)病情況及發(fā)病機(jī)制。

2 發(fā)病情況

目前臨床研究發(fā)現(xiàn)，H1N1流感、H7N9流感[2]、H5N1流感的患者中發(fā)現(xiàn)肝功能異常，但流感并肝損傷的研究臨床尚缺乏大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查。流感并肝損傷的發(fā)病率情況目前結(jié)果不一，Carrillo-Esper R等[3]報(bào)道約有3%的H1N1患者出現(xiàn)肝臟損傷。國內(nèi)段麗等[4]發(fā)現(xiàn)27例甲型H1N1流感患者中12例(44.4%)肝功能異常。袁雅冬教授[1]等發(fā)現(xiàn)59例H1N1型流感患者肺臟、肝臟同時(shí)受損者為6例(10.17%)。對(duì)于不同流感類型并肝損傷的程度的研究，在陳智瑾等調(diào)查的流感患者中，H1N1組、H7N9治愈組和H7N9死亡組AST、ALT、GGT升高，ALP、TP降低。且與H1N1組比較，H7N9治愈組血清ALT、ALP、GGT較H1N1組明顯升高，血清TP較H1N1組明顯下降，但TB變化2組間無差異。周大明等[5]研究發(fā)現(xiàn)，319例甲型H1N1入選患者共檢測(cè)肝功能異常39例，肝功能異常率為12.2%，其中31例為輕度肝損害，8例中度肝損害，未見有重度肝損害患者，提示甲型H1N1流感存在一定的輕中度肝臟損害并發(fā)的可能。Cao等[6]報(bào)道2009年5月10日至6月30日我國20個(gè)省市的61家醫(yī)療機(jī)構(gòu)共收治甲型H1N1流感患者426例，其中ALT異常者占8.8%，AST異常者占10.1%。Mu等[7]報(bào)道上海地區(qū)確診的224例甲型H1N1流感患者ALT、AST、TBil、乳酸脫氫酶、γ-GT、ALP異常率分別為7.6%、4.0%、1.9%、4.9%、2.0%。國外研究數(shù)據(jù)表明甲型H1N1流感合并肝功能損害病例的比例小于3%，這可能是國內(nèi)甲型H1N1流感的一個(gè)特點(diǎn)[3]。

3 臨床特點(diǎn)

周大明等[5]從肝功能的變化特點(diǎn)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，39例甲型H1N1并發(fā)肝功能異常者ALT檢測(cè)值在起病初時(shí)最高，后逐漸下降，至起病后3周時(shí)基本恢復(fù)正常或以往基線水平。對(duì)于既往存在有病毒性肝炎病史的8例患者，ALT水平升高更為敏感，3例顯示為輕度肝功能輕度損害，5例顯示為肝功能中度損害，而ALT隨病程下降時(shí)，既往有病毒性肝炎病史的患者下降相對(duì)較慢，提示原有病毒性肝炎等既往肝病史的甲型H1N1流感患者，應(yīng)注意在甲型H1N1流感病毒感染后肝功能損傷加重的可能，尤應(yīng)重視保肝治療。袁雅冬教授[1]等觀察發(fā)現(xiàn)流感并肝損傷治療后ALT、AST、LDH5和LDH5/LDH4均有明顯下降，提示患者肝臟損傷可以逆轉(zhuǎn)，預(yù)后較好。

4 發(fā)病機(jī)制

4.1 肝損傷發(fā)病機(jī)制 肝損傷的發(fā)生機(jī)制頗為復(fù)雜,一般可分為化學(xué)性和免疫性。免疫機(jī)制是指因免疫應(yīng)答所導(dǎo)致的肝細(xì)胞病變，導(dǎo)致肝細(xì)胞病變的重要因素是免疫應(yīng)答中產(chǎn)生的細(xì)胞因子(cytokines)，其異常分泌和生成能引起機(jī)體許多病理性紊亂。細(xì)胞因子中與免疫性肝損傷發(fā)病相關(guān)的有白細(xì)胞介素類、γ-干擾素(IFN-γ)、T細(xì)胞、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)。另外，一氧化氮、補(bǔ)體及免疫變態(tài)反應(yīng)也參與肝損傷的發(fā)生，病理性細(xì)胞凋亡也屬其中之一。

白細(xì)胞介素是強(qiáng)促炎性反應(yīng)細(xì)胞因子，可激活血管內(nèi)皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞表達(dá)黏附分子，并促進(jìn)其他細(xì)胞因子如IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IL-18等的釋放而產(chǎn)生炎性反應(yīng)。不同炎癥因子因功能不完全相同，在疾病發(fā)展過程中出現(xiàn)不一致的變化。IL-2由CD4+T(Th1)細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子,它是免疫應(yīng)答起始階段重要的T細(xì)胞生長因子。對(duì)免疫細(xì)胞的活化、激活巨噬細(xì)胞(MU)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)發(fā)育、增殖分化、免疫應(yīng)答的調(diào)控和免疫耐受誘導(dǎo)、功能表達(dá)等方面起重要作用。IL-6既是免疫調(diào)節(jié)因子又是炎癥遞質(zhì)。肝病患者存在的內(nèi)毒素激發(fā)單核細(xì)胞產(chǎn)生大量IL-6導(dǎo)致肝細(xì)胞在感染的基礎(chǔ)上大量壞死。IL-6也可增加自然殺傷細(xì)胞(NK)殺傷靶細(xì)胞的能力,它也是急性期反應(yīng)蛋白如C反應(yīng)蛋白(CRP)的強(qiáng)力誘導(dǎo)劑,后者的升高可加重肝臟的病理損傷。IL-8能刺激T、B細(xì)胞,自然殺傷細(xì)胞(NK)和單核細(xì)胞使其功能活性增強(qiáng),并與抗原及病毒感染后改變了的肝細(xì)胞膜成分發(fā)生反應(yīng),造成肝細(xì)胞壞死和轉(zhuǎn)氨酶升高。IL-10是抗炎癥細(xì)胞因子和免疫抑制因子，其主要參與減輕炎性反應(yīng)性肝損傷,延緩肝再生反應(yīng),直接減少膠原形成及增加膠原酶和降低TNF-α水平等來阻止肝纖維化。IL-18可誘導(dǎo)輔助性T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞(NK)產(chǎn)生IFN-γ,故一度被稱為IFN-γ誘生因子(IGIF)。

IFN-γ[8]具有顯著的抗病毒和抗腫瘤效應(yīng)，IFN-γ主要由T細(xì)胞(Th1)及NK細(xì)胞所分泌,它是巨噬細(xì)胞強(qiáng)大的激活劑,能增加巨噬細(xì)胞吞噬能力,更能殺死細(xì)胞內(nèi)病原，但其持續(xù)釋放或生成過多,則會(huì)致肝臟造成損害。

病毒感染機(jī)體后可引起免疫應(yīng)答反應(yīng)，可分為B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答和T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答兩種類型。T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)可直接損傷和破壞肝細(xì)胞。根據(jù)人外周血T淋巴細(xì)胞表面分子受體的表達(dá)不同，主要分為三大亞群，分別為：CD3+T、CD4+T和CD8+T淋巴細(xì)胞。CD3+T細(xì)胞為主要參與免疫反應(yīng)的T細(xì)胞,是總T細(xì)胞的標(biāo)志；CD4+T細(xì)胞功能可包括輔助性T細(xì)胞和遲發(fā)型超敏性T細(xì)胞,能促進(jìn)B細(xì)胞、T細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞的增殖與分化,協(xié)調(diào)免疫細(xì)胞間的相互作用；CD8+T[9]免疫性肝損傷的研究進(jìn)展.細(xì)胞包括抑制性T細(xì)胞和殺傷性T細(xì)胞,CD8+T功能變化是引起各種免疫功能異常的重要原因之一,CD8+T細(xì)胞的增高可能預(yù)示著病情加重。研究證明,與正常人相比,免疫性肝損傷患者CD3+、CD4+、CD4+CD8+明顯降低,CD8+明顯升高,這說明免疫性肝損傷患者存在著細(xì)胞免疫功能低下及T淋巴細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)紊亂,

細(xì)胞凋亡(Apoptosis)是細(xì)胞死亡的形式之一,亦稱程序性細(xì)胞死亡(Programmed Celldeath)。近年來的研究表明,細(xì)胞凋亡在肝細(xì)胞損傷中發(fā)揮著重要的作用，部分肝細(xì)胞以細(xì)胞凋亡的形式被清除,損傷的肝細(xì)胞與凋亡有關(guān)。藥物性肝損傷研究顯示，毒性藥物和一些抗腫瘤藥物,均能誘導(dǎo)正常肝細(xì)胞過度凋亡。

化學(xué)機(jī)制主要通過胞色素P450酶活性的增強(qiáng)或減弱及結(jié)合反應(yīng)產(chǎn)生的中間代謝產(chǎn)物產(chǎn)生損傷,如改變質(zhì)膜的完整性、線粒體功能失調(diào)、細(xì)胞內(nèi)離子濃度變化、降解酶的活性和自由基的作用?；瘜W(xué)毒物損傷肝臟的機(jī)制主要有脂肪變性、脂質(zhì)過氧化反應(yīng)及膽汁瘀積反應(yīng)等。

細(xì)胞色素P450酶活性的改變包括酶活性增強(qiáng)和酶活性減弱。研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)服用大劑量撲熱息痛時(shí)[10]，可激活CYP450的活性，CYP450的親電子基、自由基、氧基等代謝物大大增多,使肝臟失代償，代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積,對(duì)細(xì)胞膜和其他細(xì)胞組分產(chǎn)生化學(xué)毒性。某些化合物可抑制CYP450酶的活性，CYP450酶失活將導(dǎo)致細(xì)胞中的ATP減少,各種氧自由基增多,損傷細(xì)胞膜、線粒體膜以及導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能障礙,從而造成肝損傷。影響肝功能的細(xì)胞內(nèi)離子主要是Ca2+濃度的改變，胞內(nèi)Ca2+的濃度和穩(wěn)態(tài)對(duì)細(xì)胞的生存極為重要。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度超量時(shí)，可形成大量氧自由基,引發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)及通過影響ATP合成而影響細(xì)胞能量代謝障礙。這些因素導(dǎo)致肝損傷進(jìn)一步加重。另外，乙醇等可通過活性氧引起肝臟損傷。NO具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒和血管擴(kuò)張作用,可導(dǎo)致肝損傷的發(fā)生。

4.2 流感并肝損傷發(fā)生機(jī)制 甲型H1N1流感病毒對(duì)肝臟會(huì)造成繼發(fā)性損傷[11]，從肝損傷的免疫機(jī)制上來說，H1N1感染的免疫應(yīng)答反應(yīng)可能導(dǎo)致患者肝細(xì)胞損傷；在抗流感病毒感染治療的臨床觀察研究中發(fā)現(xiàn)，CD4+T、CD8+T淋巴細(xì)胞參與其中。甲型H1N1流感患者在發(fā)病期CD+T、CD4+T、CD8+T淋巴細(xì)胞亞群較恢復(fù)期明顯下降，提示CD3+T、CD4+T、CD8+T淋巴細(xì)胞參與了病毒清除過程。而在上文論述肝損傷機(jī)制中，我們已知T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)可直接損傷和破壞肝細(xì)胞。流感患者CD3+T、CD4+T、CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)量的轉(zhuǎn)變提示免疫應(yīng)答反應(yīng)可能導(dǎo)致患者肝細(xì)胞損傷。臨床還有研究認(rèn)為流感并肝損傷與[12]嚴(yán)重感染，包括細(xì)菌及其內(nèi)毒素激活中性粒細(xì)胞釋放細(xì)胞活素、蛋白酶、脂類代謝產(chǎn)物和蛋白類物質(zhì)等有關(guān)。內(nèi)毒素進(jìn)入血液后形成內(nèi)毒素血癥，內(nèi)毒素血癥可引起肝微循環(huán)與肝血流改變，進(jìn)而導(dǎo)致肝細(xì)胞缺血缺氧，在此基礎(chǔ)上合并有肝細(xì)胞的能量代謝障礙同時(shí)引起肝功能損傷，內(nèi)毒素直接對(duì)庫普弗細(xì)胞的損傷作用，同時(shí)內(nèi)毒素可引起炎性因子如TNF-α、IL-1、IL-6等的變化加重對(duì)肝功能造成損傷，膿毒癥時(shí)氧自由基的大量釋放和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛的毒性作用引起肝細(xì)胞膜和線粒體膜完整性的破壞，引起肝功能損傷，血小板活化因子的作用，肝細(xì)胞凋亡，以及其他一些肝損傷的發(fā)生機(jī)制共同引起內(nèi)毒素血癥時(shí)肝損傷。

從肝損傷的化學(xué)機(jī)制上來說，劉欣等[1]認(rèn)為肺炎發(fā)生后導(dǎo)致的其通氣/血流比例失調(diào)，肝臟血流灌注失調(diào)，可能是導(dǎo)致或加重肝損傷的重要因素；茹永新[13]等認(rèn)為嚴(yán)重的流感病毒感染還可發(fā)生病毒直接侵犯肝臟，H1N1死亡患者尸檢中肝臟受損組織中曾查見流感病毒顆粒。肝細(xì)胞脂肪變性，匯管區(qū)少量淋巴單核炎性反應(yīng)細(xì)胞浸潤。氣道黏膜和平滑肌、肺臟、心臟、肝臟組織細(xì)胞的損傷和壞死是許多甲型流感并發(fā)肺炎的患者血中LDH等酶顯著升高的原因之一。Polakos等[14]研究結(jié)果表明流感病毒感染可造成肝枯否細(xì)胞及CD8+T淋巴細(xì)胞免疫機(jī)制的異常，而這些因素介導(dǎo)了肝臟損傷的發(fā)生。周大明等[5]研究發(fā)現(xiàn)IL-2和TNF-α與肝功能異常的發(fā)生密切相關(guān)。

5 總結(jié)

綜上所述，流感并肝損傷在機(jī)制上相互聯(lián)系，流感患者的免疫應(yīng)答反應(yīng)、毒素的直接損害作用等因素產(chǎn)生肝損傷，應(yīng)該有選擇性地保肝治療，對(duì)原有病毒性肝炎病史的流感患者應(yīng)重視保肝治療，流感并肝損傷治療后肝臟損傷可以逆轉(zhuǎn)，預(yù)后較好。目前尚缺乏流感并肝損傷系統(tǒng)性臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，這一領(lǐng)域是我們將來努力的方向，為臨床診治提供參考。

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(2015-10-08收稿 責(zé)任編輯：洪志強(qiáng))

Progress in the Study of Influenza Companied with Liver Injury

Li Xiaoling1, Sun Fengxia1, Yuan Meng1, Wang Cong1, Liu Qingquan1，2，3

(1BeijingChineseMedicineHospitalaffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing100010,China；2BeijingKeyLaboratoryofBasicResearchonInfectiousDiseasesofTCM，Beijing100010,China；3BeijingInstituteofTraditionalChineseMedicine,Beijing100010,China)

This paper reviewed the general situation of influenza companied with liver injury, and analyzed the main mechanism of that kind of influenza and provided basic evidences for the treatment of influenza companied with liver injury.

Influenza; Liver injury; Mechanism

北京市科委綠色通道項(xiàng)目(編號(hào)：Z141100006014056)，北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才培養(yǎng)計(jì)劃(編號(hào)：2013-3-024)；所屬實(shí)驗(yàn)室：中醫(yī)感染性疾病基礎(chǔ)研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(編號(hào)：BZ0320)

劉清泉(1956—)，男，主任醫(yī)師，教授，E-mail：liuqingquan2003@126.com

R511.7

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.10.006