張舒媛 王東超 李 博 徐暾海, 劉銅華

(1 北京中醫(yī)藥大學管理學院，北京，100029；2 北京中醫(yī)藥大學中藥學院，北京，100029；3 北京中醫(yī)藥大學中醫(yī)養(yǎng)生學教育部重點實驗室，北京，100029；4 北京中醫(yī)藥大學中醫(yī)養(yǎng)生學北京市重點實驗室，北京，100029)

綜 述

糖尿病腎病研究進展

張舒媛1王東超2李 博2徐暾海2,3,4劉銅華3,4

(1 北京中醫(yī)藥大學管理學院，北京，100029；2 北京中醫(yī)藥大學中藥學院，北京，100029；3 北京中醫(yī)藥大學中醫(yī)養(yǎng)生學教育部重點實驗室，北京，100029；4 北京中醫(yī)藥大學中醫(yī)養(yǎng)生學北京市重點實驗室，北京，100029)

近年來，隨著糖尿病患病率的升高，糖尿病腎病也已經成為危害人類健康的危險疾病。糖尿病腎病既是糖尿病的常見并發(fā)癥之一，也在腎病中占據重要的位置。糖尿病腎病的發(fā)病機制非常復雜，因其涉及到的人體生物代謝的分子層面，固對其研究也是比較困難的，至今尚無明確的發(fā)病機制?，F(xiàn)在多數研究表明，糖尿病腎病的發(fā)病機制多與遺傳、糖代謝異常、脂代謝異常、微循環(huán)障礙、細胞因子作用、炎癥作用、激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)等有關。據研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療糖尿病腎病具有明顯的療效。

糖尿病腎?。话l(fā)病機制；中醫(yī)藥治療

糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy，DN)是指糖尿病微血管病變導致的腎小球硬化，又稱糖尿病腎小球硬化癥。根據流行病學統(tǒng)計研究，預計到2030年，世界范圍內的糖尿病患者將達到3.66億，而糖尿病腎病患者將超過1億[1]。我們對糖尿病腎病的發(fā)病機制及中醫(yī)藥治療研究進行綜述，希望為以后研究糖尿病腎病及其防治提供參考。

1 發(fā)病機制

1.1 遺傳因素 糖尿病腎病并不一定是后天因素引發(fā)的，據研究遺傳因素在糖尿病腎病的發(fā)生機制上也占有重要作用，這也說明不是所有的糖尿病患者都有腎病的并發(fā)癥。遺傳因素在糖尿病腎病易感性方面發(fā)揮重要作用?，F(xiàn)已研究表明，在世界人群中，終末期腎病、蛋白尿和慢性腎病疾病等家族聚集性疾病的發(fā)病過程的蛋白尿和腎小球濾過率與遺傳有密切關系[2]。還有研究表明[3]，微小RNA通過主要信號轉導通路以及基因調節(jié)機制導致了糖尿病患者腎病理特征的形成。參與血管緊張素系統(tǒng)的ACE基因；參與多元醇通路的AKR1B1基因；參與脂代謝通路的APOE基因；參與炎性反應的CCR5基因、VEGFA基因和EPO基因；參與氧化應激反應的HP基因，這些都會影響糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展[4]。其中，ACE基因的糖尿病腎病關聯(lián)研究最多[5]。

1.2 糖代謝異常

1.2.1 蛋白質非酶糖基化終產物(Advanced Glycation End products，AGEs)沉積 糖代謝紊亂引起蛋白質、脂質或核酸等大分子與葡萄糖或其他還原單糖結合形成AGEs，AGEs在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中占有重要的地位。據毛永輝[6]等研究，在AGEs中，戊糖苷素在腎小球基底膜上具有明顯的沉積，并且是糖尿病腎小球硬化的主要原因。此外，AGEs對腎臟的影響的部分因素可能是通過腎臟固有細胞的表型轉化。AGEs可激活內質網源性轉錄因子ATF4，促進腎小管上皮細胞早衰，ATF4還通過增加細胞外基質的表達促進糖尿病腎病腎間質纖維化[7]?，F(xiàn)研究表明AGE導致糖尿病腎病主要通過2種途徑：AGEs對腎臟的直接毒性作用[8-9]和通過受體的毒性作用。AGEs還可以增加多種生長因子如轉化生長因子-β(TGF-β)、血管內皮生長因子(VEGF)、黏附分子等基因的表達，從而加速糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展[10]。

1.2.2 激活多元醇通路 糖尿病腎病的早期癥狀是腎小球和腎小管基底膜增厚，在這個過程中，多元醇通路激活往往被認為是糖尿病腎病結構和功能受損的初始階段。多元醇通路為葡萄糖通過醛糖還原酶形成山梨醇，山梨醇通過山梨醇脫氫酶形成果糖或者是半乳糖通過醛糖還原酶直接形成半乳糖醇的過程。在糖尿病腎病的高血糖的狀態(tài)下，由于醛糖還原酶表達增強，導致腎臟內山梨醇和果糖積聚過多，減少纖維粘連蛋白的降解，最終導致腎小球或腎小管基底膜增厚，促進糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展[11]。

1.2.3 激活蛋白激酶C(Protein Kinase C，PKC) 在糖尿病腎病的高糖狀態(tài)下，由葡萄糖代謝引起3-磷酸甘油醛生成增多，導致二脂酰甘油從頭合成增加，二脂酰甘油為PKC的內源性激活劑，促使PKC移位至細胞膜而被激活。PKC激活后不僅能夠通過改變腎小球毛細血管的收縮性、通透性，增加細胞外基質的生成以及降低Na+-K+ATP酶的活性等機制，促進糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。據研究，PKC-α可能通過增強腎小球內血管內皮細胞生長因子的表達，而PKC-β1可能通過增強腎小球內轉化生長因子-β1(Transforming Growth Factor-β，TGF-β1)的表達參與糖尿病腎病的發(fā)病過程[12]。

1.2.4 氧化應激增強 在機體正常的情況下，活性氧類如超氧陰離子、羥自由基、過氧化氫等具有刺激細胞增長的作用，并且機體的自由基的產生和清除是處于平衡狀態(tài)的，一旦平衡遭到破壞，產生大于清除，就會有大量自由基堆積，從而造成蛋白質、脂肪、核酸等損害，引起氧化應激損傷。

腎臟對氧化應激損傷十分敏感。據研究，活性氧類可以增加血管通透性，破壞足細胞，減少細胞外基質降解，激活蛋白激酶C等[13]。同時活性氧類還可誘導血管緊張素Ⅱ的產生，通過改變腎小球血流動力學促進糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展[14]。

1.3 脂代謝異常 糖尿病患者除了糖代謝異常還常伴有脂代謝異常，這也是導致糖尿病腎病的重要因素。脂代謝異常常表現(xiàn)為三酰甘油(Triglyceride，TG)水平升高，高密度脂蛋白膽固醇(High-density Lipoprotein，HDL-C)水平下降，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高。據毛紅等[15]研究血脂與糖尿病腎病相關性，發(fā)現(xiàn)病人存在明顯的脂代謝異常，并且高血脂促進糖尿病的發(fā)生發(fā)展。此外，脂質過氧化產物能夠導致細胞損傷，并參與血管舒縮異常的發(fā)生。

1.4 微循環(huán)障礙

1.4.1 血流動力學異常 腎臟血流動力學改變對糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展具有重要作用。據曹曄等[16]研究，糖尿病腎病發(fā)病機制中的代謝異?？赡芘c腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)導致的血流動力學異常有關系。通過檢測糖尿病、糖尿病腎病患者及健康人的腎素活性、血管緊張素Ⅱ和醛固酮水平，探討腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)指標與血流動力學的關系，結果表明糖尿病患者的高血糖可能導致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，并且血管緊張素Ⅱ水平的上升導致腎血流速度變慢，腎小球過濾受損，腎小球毛細血管內高壓，最終發(fā)展成為糖尿病腎病。

1.4.2 微血管病變 微血管病變是糖尿病腎病患者腎組織損傷的基礎病理，早期主要體現(xiàn)為腎小球肥大、細胞外基質聚集、基底膜增厚。微血管病變的誘因有高血糖的毒性作用、氧化應激水平增強、細胞因子作用、腎素-血管緊張素系統(tǒng)、炎性反應等[17]。隨著腎小球的肥大時間延長，細胞外基質聚集量增加，基底膜持續(xù)增厚，最終導致糖尿病腎病的惡化，腎小球硬化，腎功能衰竭。

1.4.3 血液流變學異常 糖尿病腎病血液流變學異常的主要特征是血液呈高凝狀態(tài)，血液流速減慢和微血栓的形成。據劉紅[18]對140例糖尿病患者血液流變學指標進行回顧性分析，在患者血液分析中發(fā)現(xiàn)全血低切還原黏度增加，紅細胞變形性降低，纖維蛋白原增加，可能是糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的重要因素。

1.5 細胞因子作用 細胞因子的激活可能也是糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的發(fā)病機制之一。目前認為可能與糖尿病腎病有關的細胞因子包括：轉化生長因子-β(TGF-β)、血小板源生長因子(PDGF)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、血管內皮生長因子(VEGF)、結締組織生長因子(CTGF)以及核轉錄因子-κB(NF-κB)等[19]。它們獨自發(fā)揮作用又相互影響，構成了糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展過程中復雜的細胞因子網，在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。

1.6 炎性反應作用 研究表明炎癥與糖尿病腎病關系密切，二者相互發(fā)展。炎性反應分子包括黏附分子、趨化因子以及前炎性反應因子等，它們發(fā)揮著不同的作用機制[20]。如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、TGF-β1、IL-1等各種炎性因子的釋放增加，可以促進炎性巨噬細胞的浸潤，導致腎小球基底膜增厚，加速腎小球的硬化。此外，細胞黏附分子如ICAM-1的增長促進腎小球處白細胞的黏附加速，從而加快腎小球的損傷[21]。

1.7 激肽釋放酶-激肽系統(tǒng) 激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)(Kallikrein-kinin System，KKS)也參與糖尿病腎病的發(fā)病機制。組織激肽釋放酶1是組織激肽釋放酶家族的成員，主要由它介導激肽的產生。目前的證據表明，KKS在糖尿病腎病有著雙向的作用。糖尿病患者體內緩激肽使腎小球系膜細胞增殖減少，起到腎臟保護作用。KKS有害的作用表現(xiàn)在緩激肽通過胞外信號調節(jié)激酶上調腎小管細胞白細胞介素-6、TGF-β的表達。

2 中醫(yī)藥治療

中醫(yī)藥治療糖尿病腎病就有良好的療效。無論是單方、復方，還是中西醫(yī)結合治療都具有很好的療效。王凡等[22]以清熱化痰方劑治療糖尿病腎病患者30例，有效率達到83.3%。鄭銳平[23]用清新蓮子飲治療早期糖尿病腎病患者42例，有效率達到90.47%。程瑤等[24]臨床研究發(fā)現(xiàn)水丹紅注射液同時應用胰島素治療早期糖尿病腎病，可以減少尿白蛋白和肌酐，有利于糖尿病腎病的治療。馮驥騁[25]對60例早期糖尿病腎病患者進行試驗，發(fā)現(xiàn)給予西藥合并滋陰通脈飲要比僅僅給予西藥有效率提高了13.4%。李麗萍[26]研究80例糖尿病腎病患者，結果給予常規(guī)西藥合并中藥強腎方要比僅給以常規(guī)西藥治療的有效率提高了36.2%。在糖尿病腎病的發(fā)病機制方面，中藥具有調節(jié)糖脂代謝紊亂、改善腎臟血流動力學異常、保護足細胞、調節(jié)血管活性物質及細胞因子、抑制炎性反應等作用。同時可以不僅考慮糖尿病腎病的某一個生理代謝指標的變化，而盡量著眼于各個因素的相互影響，注重整體作用。

2.1 調節(jié)糖代謝 據燕經堂等[27]研究，在同種方法下，用補腎益氣活血方與替米沙坦分別治療早期糖尿病腎病，補腎益氣活血方和替米沙坦治療前后P<0.05，差異具有統(tǒng)計學意義，且補腎益氣活血方能明顯改善患者的血糖水平，有效地降低24 h尿蛋白量，改善腎臟功能。蘆丁[28]可抑制糖尿病腎病大鼠氧化應激反應，提高總超氧化物歧化酶(SOD)、減少醛糖還原酶活性及其蛋白表達，保護腎臟。據李敏等[29]初步研究，黃連多糖可以從糖基化反應階段來抑制AGEs的生成，在不同濃度下均具有很好的抑制作用，并在一定濃度內，抑制率與濃度呈正相關。曹惠芬等[30]研究燈盞細辛、菊花、女貞子、山藥、益母草、生地黃、三七、黃芪8種中藥對醛糖還原酶活性的影響，發(fā)現(xiàn)燈盞細辛的抑制率高達88.47%，菊花、女貞子的抑制率也在50%～60%范圍內。充分體現(xiàn)了從中藥中尋找高效低毒的醛糖還原酶抑制劑具有很大優(yōu)勢。據崔秀玲等[31]研究，燈盞花素對糖尿病患者的腎臟具有保護作用，可能與減少腎組織PKCα的表達有關。此外，黃芪煎劑可以改善糖尿病腎病大鼠氧化應激，降低腎小球基底膜厚度。其機制可能通過改善氧化應激狀態(tài)，從而實現(xiàn)對腎小球超微結構的保護作用[32]。

2.2 調節(jié)脂代謝 糖尿病腎病患者的血脂往往代謝紊亂，正因此二者相互作用，導致腎組織損傷，甚至腎衰竭。在調節(jié)脂代謝方面，中藥能夠發(fā)揮良好的優(yōu)勢。如含蒽醌類成分的何首烏、虎杖、柴胡等可以減少膽固醇在腸道的吸收，從而起到降低血脂的作用[33]。如山楂提取物擅山楂總黃酮和山楂三萜酸能顯著抑制糖尿病腎病高血脂大鼠的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的水平，明顯降低血脂，減少腎組織損害[34]。如黃酮類成分可以清除患者體內的自由基，減少脂質化達到減低血脂的作用[35]。三萜類成分可以抑制脂類合成途徑，減低膽固醇。如靈芝通過抑制脂質的結合轉化作用而使患者血脂降低[36]。高磊[37]采用電針和穴位埋線的方法觀測其對單純肥胖大鼠脂代謝的影響，結果治療組血脂下降。

2.3 改善微循環(huán)障礙 據李志強等[38]研究，益氣活血法治療糖尿病腎病，自擬益氣活血方對血液流變學的生化指標全血黏度、血漿黏度、血小板聚集率等均優(yōu)于對照組，且P<0.05，差異具有統(tǒng)計學意義，表明自擬益氣活血方改善血液流變學具有明顯的作用。據王輝等[39]研究虎杖總蒽醌對糖尿病腎病早期血瘀模型大鼠血液流變性及脂代謝的影響，發(fā)現(xiàn)在虎杖總蒽醌高、中、低劑量組、陽性對照組、模型組、空白組中，虎杖總蒽醌高、中、低劑量組有明顯減低模型大鼠的全血黏度、血漿黏度的作用，并對脂代謝異常有一定調節(jié)作用。補陽還五湯[40]能顯著降低糖尿病腎病患者血漿比粘度和纖維蛋白原，改善腎臟血流動力，改善腎功能。阮雪玲等[41]研究160例早期糖尿病腎病患者聯(lián)用黃芪和丹參注射液對血液流變學和腎功能的影響，發(fā)現(xiàn)黃芪和丹參注射液聯(lián)用能改善早期糖尿病腎病患者的血液流變學、血脂和微循環(huán)，改善腎功能。

2.4 調節(jié)細胞因子 據王郁金等[42]研究，在正常對照組、糖尿病腎病模型組、貝那普利組、益氣活血方大、中、小劑量6組中，益氣活血方組對腎組織中的TGF-β1具有明顯的改善，而大劑量組改善最為突出。其機制可能為降低TGF-β1介導的ECM合成，減少腎小球系膜外基質的增生，從而減緩腎小球硬化。據鄭亞萍等[43]研究，赤芍能夠改善腎功能，其機制可能是下調糖尿病腎病大鼠腎臟的內皮素-1(ET-1)和TGF-β1水平。糖腎寧可明顯下調早期糖尿病腎病患者的TGF-β1水平，延緩腎小球硬化，減輕腎臟病理損害[44]。劉星星等[45]研究常規(guī)治療加用黃芪注射液，可顯著抑制早期糖尿病腎病患者TGF-β1的表達，減少尿蛋白量，保護腎臟組織。

2.5 抑制炎性反應 炎性反應是糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的關鍵因素，主要涉及IL-6、TNF-α、TGF-β1等。據楊平等[46]對76例早期糖尿病腎病患者分析研究，治療后，葛根素注射液組患者血清IL-6和TNF-α水平與與治療前比較明顯下降(P<0.01)，表明葛根素注射液可以抑制炎性反應，具有保護糖尿病腎病患者腎臟的作用。據鄧海鷗等[47]對黃芪注射液治療老年早期糖尿病腎病的研究，發(fā)現(xiàn)黃芪注射液能夠調節(jié)患者的免疫功能，并減少炎性反應，改善腎功能。

3 總結

引起糖尿病腎病的因素是多方面的，包括遺傳因素，糖代謝異常及由此所致的非酶糖基化、多元醇通路激活、氧化應激、蛋白激酶C激活，脂代謝紊亂，微循環(huán)障礙及由此所致的血流動力學異常、微血管病變、血液流變學異常，細胞因子作用，炎癥作用，激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)作用等多種因素，各因素間又相互影響，其發(fā)病機制極其復雜。因此，在治療過程中要盡量在整體考慮，不能只關注某一個指標的變化。中醫(yī)藥治療糖尿病腎病具有獨特的優(yōu)勢，考慮到整體作用影響。盡管目前尚不能完全弄清楚糖尿病腎病的發(fā)病機制以及中醫(yī)藥治療糖尿病腎病取得一定進展，但對其進一步深入研究將對糖尿病腎病有更新的認識，對指導臨床的治療及預防工作有著重要意義。

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(2014-11-30收稿 責任編輯：張文婷)

Researching Progress of Diabetic Nephropathy

Zhang Shuyuan1, Wang Dongchao2,Li Bo2, Xu Tunhai2,3,4, Liu Tonghua3,4

(1Collegeofmanagement,BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029,China; 2CollageofChineseMedicine,BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029,China; 3HealthCultivationlaboratoryoftheMinistryofeducation，Beijing100029,China; 4HealthCultivationlaboratoryoftheMinistryofBeijing，Beijing100029,China)

In recent years, diabetic nephropathy has become a threat to human health with increasing prevalence rate of diabetes. Diabetic nephropathy is one of the common complications of diabetes, also occupies an important position in nephropathy. The pathogenesis of diabetic nephropathy is very complex, as it relates to the molecular level human biological metabolism. Therefore the research on it is more difficult and so far there is no clear pathogenesis. Nowadays, most studies show that the pathogenesis of diabetic nephropathy is related to heredity, abnormal glucose metabolism, abnormal lipid metabolism, microcirculatory disturbance, the role of cytokines, inflammation, kallikrein-kinin system, and so on. According to researches, the treatment of diabetic nephropathy with traditional Chinese medicine has obvious curative effect.

Diabetic nephropathy; Pathogenesis; Traditional Chinese Medicine

國家科技重大專項項目(編號：2011ZX09101-004-04)；治療糖尿病腎病新藥芪衛(wèi)顆粒臨床研究(編號：2011ZX09101-004-04)

張舒媛(1993.9—)，女，北京中醫(yī)藥大學管理學院在讀學生，研究方向：中藥感應糖尿病及其并發(fā)癥研究及新藥創(chuàng)制，E-mail：18629952005@163.com

徐暾海(1969.10—)，男，博士，教授，研究方向：中藥感應糖尿病及其并發(fā)癥研究及新藥創(chuàng)制，E-mail：thxu@yahoo.com

R587.1；R285

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.10.044