體外受精-胚胎移植后異位妊娠的發(fā)病因素、診斷及防治(附10例分析)

劉萍，紀(jì)亞忠，石禮紅，周圍，謝曉東，佘立平

(上海市同濟(jì)醫(yī)院，上海200065)

摘要：目的探討體外受精-胚胎移植(IVF-ET)后異位妊娠(EP)的發(fā)病因素、有效診斷及防治方法。方法IVF-ET后發(fā)生EP的患者10例，對(duì)其臨床資料作回顧性分析。結(jié)果IVF-ET后EP發(fā)生率為1.54%(10/650)。10例EP患者中，接受IVF-ET的原因分別為輸卵管因素7例、單純配偶因素3例；助孕方式分別為常規(guī)IVF-ET7例、卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射-胚胎移植3例。10例EP患者有不同程度腹痛和(或)少許陰道流血，血β-hCG陽(yáng)性，B超檢查發(fā)現(xiàn)附件區(qū)混合性包塊；1例B超發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)孕囊的同時(shí)，附件區(qū)靠近子宮角處也發(fā)現(xiàn)包塊，診斷為宮內(nèi)外同時(shí)妊娠。10例EP患者中，7例在腹腔鏡下行患側(cè)輸卵管切除術(shù)；1例行期待治療，血β-hCG水平明顯下降后出院；1例輸卵管殘端妊娠行手術(shù)治療；1例宮內(nèi)妊娠合并輸卵管殘端妊娠行手術(shù)處理宮外妊娠并于術(shù)后1周宮內(nèi)胚胎停育行清宮術(shù)。結(jié)論 IVF-ET后EP的發(fā)生主要與輸卵管因素有關(guān)。血β-hCG動(dòng)態(tài)觀察及B超監(jiān)測(cè)有助于IVF-ET后EP的早期診斷。本病的治療以手術(shù)為主，及時(shí)處理或避免與EP有關(guān)的因素可預(yù)防IVF-ET后EP的發(fā)生。

關(guān)鍵詞：不孕；輔助生殖技術(shù)；體外受精；胚胎移植；病理性妊娠；異位妊娠

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.43.014

中圖分類號(hào)：R714.22文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

收稿日期：(2015-08-18)

通信作者：紀(jì)亞忠

隨著體外受精-胚胎移植(IVF-ET)技術(shù)的廣泛應(yīng)用,異位妊娠(EP)的發(fā)生率有增加趨勢(shì)。在自然妊娠中，EP的發(fā)生率為1%～2%，而采用輔助生殖技術(shù)(ART)助孕后EP的發(fā)生率為1%～5%[1]，特別是在IVF-ET周期，其發(fā)生率為2%～11%[2]?，F(xiàn)對(duì)IVF-ET治療后發(fā)生EP的10例患者的臨床資料作回顧性分析，以探討本病的發(fā)病因素、診斷及防治方法。

1資料分析

2010年9月～2014年11月在上海市同濟(jì)醫(yī)院生殖中心接受IVF-ET治療后臨床妊娠者共650例，其中發(fā)生EP者10例[包括宮內(nèi)外同時(shí)妊娠(HEP)1例]，IVF-ET治療后異位妊娠發(fā)生率為1.54%(10/650)。10例EP患者的年齡為25～36歲；原發(fā)不孕6例，繼發(fā)不孕4例；2例既往有3次EP病史，1例既往有1次EP病史。10例EP患者接受IVF-ET治療的原因分別為輸卵管因素7例(其中合并多囊卵巢綜合征1例、卵巢儲(chǔ)備功能下降及子宮內(nèi)膜異位癥1例，同時(shí)配偶患無(wú)精癥1例、弱精癥2例)，單純配偶因素3例(配偶患畸精癥1例、重度少弱精癥2例)。

10例EP患者中，7例接受常規(guī)IVF-ET(其中5例移植新鮮胚胎，2例移植凍融胚胎)，3例接受卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射-胚胎移植(ICSI-ET：其中2例移植新鮮胚胎,1例移植凍融胚胎)。患者接受IVF-ET治療前，采用超長(zhǎng)方案、長(zhǎng)方案、短方案或微刺激方案促排卵，在B超引導(dǎo)下經(jīng)陰道卵泡穿刺取卵，取卵術(shù)后當(dāng)日起每日注射黃體酮80 mg(或雪諾同1支陰道內(nèi)給藥)，并口服地屈孕酮(10 mg，3次/d)。獲取的卵細(xì)胞行常規(guī)受精或卵母細(xì)胞單精子顯微注射技術(shù)(ICSI)受精。卵子受精后培養(yǎng)72 h,選擇優(yōu)質(zhì)胚胎進(jìn)行移植，移植胚胎1～2個(gè)。胚胎移植后第11～12天檢查血β-hCG，如為陽(yáng)性，48 h后復(fù)查血β-hCG；胚胎移植后第28天B超檢查確認(rèn)是否為臨床妊娠。證實(shí)為宮內(nèi)妊娠則上述黃體支持療法持續(xù)至胚胎移植第72天。自然周期凍融胚胎移植(FET)后臨床妊娠者無(wú)需黃體支持，予促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑降調(diào)后人工周期FET臨床妊娠者黃體支持亦持續(xù)至胚胎移植后第72天。

10例EP患者接受IVF-ET后有不同程度腹痛和(或)少許陰道流血，血β-hCG陽(yáng)性，B超檢查發(fā)現(xiàn)附件區(qū)混合性包塊；1例患者B超發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)孕囊的同時(shí)，附件區(qū)靠近宮角處也發(fā)現(xiàn)包塊。診斷為輸卵管壺腹部妊娠5例、峽部妊娠1例、間質(zhì)部妊娠1例，均行患側(cè)輸卵管切除術(shù)；診斷為輸卵管殘端妊娠1例、輸卵管殘端妊娠合并宮內(nèi)妊娠(HEP)1例，亦行手術(shù)治療；診斷為輸卵管妊娠1例，行期待治療，血β-hCG水平明顯下降后出院。

10例患者均接受隨訪，并再次接受IVF-ET助孕，4例成功妊娠，其中3例成功抱嬰(包括1例雙胎)、1例仍在妊娠中。

2討論

2.1IVF-ET后EP的發(fā)病因素EP的相關(guān)發(fā)病因素包括輸卵管因素、子宮內(nèi)膜異位癥、授精方式、胚胎移植技術(shù)及控制性促排卵等。輸卵管因素包括既往異位妊娠史、慢性輸卵管炎、輸卵管堵塞、輸卵管積水等，是不孕癥行ART治療的主要指征，也是ART后發(fā)生EP的重要病因。崔毓桂等[3]對(duì)江蘇省人民醫(yī)院生殖中心2007年1月～2010年12月收治的4 889 例IVF-ET臨床妊娠者的相關(guān)資料進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)輸卵管因素不孕患者比非輸卵管因素患者發(fā)生EP的風(fēng)險(xiǎn)增加1.8 倍(P<0.05)。Clayton 等[4]的研究結(jié)果亦表明，輸卵管因素導(dǎo)致IVF-ET后EP的風(fēng)險(xiǎn)是其他因素的2倍以上。本研究10例EP患者中7例患者有輸卵管因素，其中2例IVF-ET前已行雙側(cè)輸卵管切除術(shù)，IVF-ET后發(fā)生輸卵管殘端妊娠，其中1例合并宮內(nèi)妊娠。

輸卵管因素也是重復(fù)發(fā)生EP的危險(xiǎn)因素，Monika等[5]報(bào)道，481例接受ART治療并曾經(jīng)發(fā)生EP的患者再次行ART，與對(duì)照組相比，再次ART后其EP發(fā)生率顯著升高。有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)[6]表明，既往有EP史者再發(fā)EP幾率是總?cè)巳篍P發(fā)生率的2～15倍，其原因除EP導(dǎo)致輸卵管損傷外，可能合并存在輸卵管炎等因素。在ART治療周期中，移植入宮腔的胚胎可能“游走”至輸卵管，正常的輸卵管及纖毛擺動(dòng)可使胚胎沿著輸卵管進(jìn)入宮腔，若輸卵管損傷或有慢性炎癥、積水等，可導(dǎo)致輸卵管功能障礙，已經(jīng)進(jìn)入輸卵管的胚胎無(wú)法被送回宮腔，導(dǎo)致EP的發(fā)生。本研究10例EP患者中3例既往有EP史，其中2例既往發(fā)生3次EP。

對(duì)于不孕癥患者，促排卵周期中雌、孕激素水平高可導(dǎo)致其輸卵管功能異常，這也可能是發(fā)生EP的原因[6]。在IVF-ET或ICSI-ET周期中，由于控制性超促排卵方案的應(yīng)用，異常升高的卵巢激素水平使輸卵管蠕動(dòng)的強(qiáng)度、頻率和方向發(fā)生改變，可能導(dǎo)致移植在宮腔的胚胎逆行至輸卵管內(nèi)。Ishihara等[7]認(rèn)為，卵巢刺激對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的影響將增加EP發(fā)生率。EP的發(fā)生也可能與女方卵子、染色體有關(guān)，卵子異?；蛉旧w異常導(dǎo)致早期胚胎發(fā)育異常，胚胎發(fā)育異?？赡芤鹋咛ブ惭舆t，胚胎與子宮內(nèi)膜發(fā)育不同步而導(dǎo)致EP。囊胚培養(yǎng)有助于篩選出具有良好發(fā)育潛能的胚胎，囊胚宮腔內(nèi)移植也更接近于生理狀態(tài)。

男方精子缺陷可能會(huì)引起早期胚胎發(fā)育異常，胚胎與生殖道上皮間不適當(dāng)?shù)南嗷プ饔茫岣吡薊P的發(fā)生率。黃琴等[8]認(rèn)為，ICSI-ET和FET后 EP的發(fā)生率低于IVF-ET，且二者之間無(wú)明顯差異。劉杰等[9]亦認(rèn)為，新鮮胚胎移植者ICSI-ET周期的EP發(fā)生率明顯低于IVF-ET周期。這可能是采用IVF-ET的患者不孕原因多為輸卵管因素，輸卵管因素是導(dǎo)致EP發(fā)病率高的原因之一。本研究10例EP患者中有3例單純因男方因素行ICSI-ET(1例畸精癥，2例嚴(yán)重少弱精子癥)，樣本量少，不足以說(shuō)明男方因素是發(fā)生EP的高危因素之一。

杜愛(ài)軍等[10]通過(guò)Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，盆腔及輸卵管病變、子宮內(nèi)膜異位癥及子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后、子宮內(nèi)膜厚度≤ 7 mm 是IVF-ET 后EP 發(fā)生的危險(xiǎn)因素。但姚紅霞等[11]認(rèn)為，輸卵管炎癥、阻塞或積水者，宮外孕術(shù)后EP發(fā)生率明顯上升，而與促排卵方案、胚胎數(shù)、子宮內(nèi)膜厚度、胚胎移植后黃體支持用藥劑量無(wú)明顯關(guān)系。本研究10例EP患者中，1例患者盆腔粘連嚴(yán)重，因子宮內(nèi)膜異位癥3次行手術(shù)治療并切除雙側(cè)輸卵管，術(shù)后卵巢儲(chǔ)備功能明顯下降，用微刺激方案后獲2枚胚胎，行FET，移植前子宮內(nèi)膜厚度7.7 mm，該患者發(fā)生輸卵管殘端妊娠；其余9例患者均行常規(guī)長(zhǎng)方案促排卵，移植前子宮內(nèi)膜厚度均≥8 mm。但樣本量太小，尚不能確定EP的發(fā)生與子宮內(nèi)膜厚度的關(guān)系。

2.2IVF-ET后EP的診斷胚胎移植術(shù)后第11～12天，血β-hCG>5 mIU/mL，即診斷為試管嬰兒妊娠狀態(tài)；尿β-hCG一度陽(yáng)性后轉(zhuǎn)陰，或血β-hCG呈下降趨勢(shì)或上升緩慢，2周后B超檢查未發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)孕囊，即診斷為生化妊娠。胚胎移植后第28天左右，B超檢查發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)孕囊，診斷為臨床宮內(nèi)妊娠；B超檢查見(jiàn)宮內(nèi)外同時(shí)有孕囊，診斷為HEP；B超檢查證實(shí)宮內(nèi)未見(jiàn)孕囊，宮外見(jiàn)孕囊或混合性包塊，診斷為EP。

在IVF-ET后出現(xiàn)EP的患者中，絕大多數(shù)孕早期無(wú)癥狀，給診斷帶來(lái)很大困難。到目前為止，陰道B超檢查是診斷EP的一種較好選擇，患者接受ART助孕后，確定已妊娠的，必須在胚胎移植后第28天常規(guī)行陰道B超檢查，如宮腔內(nèi)孕囊數(shù)與移植胚胎數(shù)不相符，應(yīng)仔細(xì)檢查雙側(cè)附件及宮頸、宮角處是否有異常，以便早期發(fā)現(xiàn)EP。陰道超聲檢查通常在末次月經(jīng)后5周左右(胚胎移植后第23天)就能見(jiàn)到妊娠囊，其作為EP輔助診斷手段是非常重要的。

2.3IVF-ET后EP的治療對(duì)IVF-ET后EP，在制定治療方案時(shí)，要同時(shí)考慮EP發(fā)生的部位。有明顯出血癥狀者和妊娠發(fā)生在輸卵管靠近子宮角部、間質(zhì)部常需手術(shù)治療。手術(shù)時(shí)無(wú)需考慮保留輸卵管功能，可行雙側(cè)輸卵管結(jié)扎或切除，以減少再次IVF-ET后EP的發(fā)生，但雙側(cè)輸卵管切除術(shù)并不能完全防止再次EP的發(fā)生，還可能發(fā)生輸卵管殘端妊娠及宮角妊娠。Dumesic等[12]報(bào)道1例雙側(cè)輸卵管切除術(shù)后發(fā)生間質(zhì)部妊娠，早期即破裂而導(dǎo)致嚴(yán)重后果。本研究中2例患者IVF-ET前切除雙側(cè)輸卵管，其中1例IVF-ET后發(fā)生輸卵管殘端妊娠，另外1例IVF-ET后發(fā)生宮內(nèi)妊娠合并輸卵管殘端妊娠，2例均因早期監(jiān)測(cè)而得到及時(shí)診斷及治療。

IVF-ET后發(fā)生HEP的患者，如有強(qiáng)烈繼續(xù)妊娠的愿望，就要有效處理宮外妊娠，同時(shí)盡量減少對(duì)子宮的刺激以免誘發(fā)宮內(nèi)妊娠流產(chǎn)。其最佳處理方法仍為腹腔鏡手術(shù)，術(shù)中視情況而定，如果健側(cè)輸卵管柔軟走行正常，可以保留；如果有較嚴(yán)重積水則行輸卵管切除術(shù)；如果是慢性炎癥導(dǎo)致的輸卵管改變，可僅行輸卵管結(jié)扎術(shù)，這樣可以保證正常的卵巢血供，不至于影響卵巢功能。腹腔鏡手術(shù)視野開(kāi)闊，可有效分離盆腔粘連，防止再次發(fā)生EP。另外，腹腔鏡手術(shù)對(duì)子宮刺激小，手術(shù)時(shí)間短，術(shù)后無(wú)需鎮(zhèn)痛，有益于宮內(nèi)妊娠的維持。還有一種微創(chuàng)手術(shù)治療早期未破裂型HEP，即經(jīng)陰道B超引導(dǎo)行后穹窿穿刺處理宮外孕囊，但需在陰道超聲檢查孕囊清晰可見(jiàn)時(shí)，由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生操作，穿刺的同時(shí)需做好急診手術(shù)的準(zhǔn)備。術(shù)后繼續(xù)密切監(jiān)測(cè)病情變化，以防穿刺點(diǎn)出血或EP病灶破裂。單純穿刺抽吸對(duì)宮內(nèi)孕囊影響最小，但因其不能抑制滋養(yǎng)細(xì)胞繼續(xù)生長(zhǎng)，治療可能失敗，故往往需同時(shí)注入殺胚藥物。

2.4IVF-ET后EP的預(yù)防既往EP病史、輸卵管手術(shù)史、輸卵管積水、輸卵管堵塞、輸卵管炎癥等都是EP 的發(fā)病因素，此類患者應(yīng)早期加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，爭(zhēng)取早期診斷、及時(shí)處理。在IVF-ET前，先做輸卵管碘油造影了解輸卵管情況，對(duì)異常輸卵管進(jìn)行結(jié)扎術(shù)可能會(huì)減少EP的發(fā)生，但切除輸卵管有可能會(huì)影響取卵率，需慎重。輸卵管積水一方面對(duì)胚胎具有毒性作用，影響子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎的容受性，降低IVF-ET周期中的胚胎種植率；另一方面因輸卵管管腔增粗，胚胎容易游入輸卵管，導(dǎo)致EP的發(fā)生。輸卵管積水患者可先做輸卵管近端結(jié)扎、遠(yuǎn)端造口引流術(shù)，術(shù)中盡可能在子宮與輸卵管交界處結(jié)扎，以免與宮腔相通的殘余輸卵管發(fā)生EP，特別是對(duì)IVF-ET前發(fā)生過(guò)EP的患者更要注意預(yù)防EP的再次發(fā)生。

有EP高危因素的患者，IVF-ET后需密切觀察其血β-HCG的絕對(duì)值和動(dòng)態(tài)變化，胚胎移植后第28 天仔細(xì)行陰道B超檢查。B超檢查宮內(nèi)探及孕囊的時(shí)，還需仔細(xì)探查雙側(cè)附件，排除HEP和雙側(cè)輸卵管同時(shí)EP。由于宮外孕囊的發(fā)育常落后于宮內(nèi)孕囊，早期B超檢查容易漏診，且在取卵后殘留繼續(xù)增大的多個(gè)黃素化卵泡及不同程度卵巢過(guò)度刺激綜合征引起的少量腹水，導(dǎo)致HEP超聲聲像圖不典型。所以，對(duì)于高度懷疑EP，尤其合并高危因素者應(yīng)加強(qiáng)B超的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。ART實(shí)施中促排卵藥物的使用(改變了患者體內(nèi)的內(nèi)分泌水平)以及胚胎移植個(gè)數(shù)、移植液量、注射壓力、移植管深度均為發(fā)生EP的因素。因此，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行胚胎移植技術(shù)規(guī)范，以預(yù)防EP的發(fā)生。

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