陜西中醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)院(咸陽712000)

唐建瓊△ 黎艷麗 岳小婭 綜述 董昌虎 審校

·綜 述·

造血干細(xì)胞移植治療血液系統(tǒng)疾病及并發(fā)癥防治進(jìn)展*

陜西中醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)院(咸陽712000)

唐建瓊△黎艷麗 岳小婭 綜述 董昌虎 審校

造血干細(xì)胞移植(HSCT)自20世紀(jì)中期以來,用于血液系統(tǒng)疾病的治療已取得重大進(jìn)展。論述了自體HSCT、異體HSCT、混合HSCT、非清髓性HSCT的優(yōu)點(diǎn)及應(yīng)用中的注意事項(xiàng)。HSCT主要并發(fā)癥有：感染、移植物抗宿主病、消化道反應(yīng)、出血、間質(zhì)性肺炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥等,并對并發(fā)癥的防治措施進(jìn)行了探討。根據(jù)患者不同的情況、不同復(fù)發(fā)風(fēng)險等選擇不同的預(yù)處理方案及干預(yù)措施,合理規(guī)范開展HSCT至關(guān)重要。

1 HSCT起源、分類及應(yīng)用 20世紀(jì)中期，造血干細(xì)胞移植(HSCT)最先由Fred Hutchinson癌癥研究中心的Thomas教授用于臨床研究并取得一定成績。有研究統(tǒng)計(jì)表明：白血病患者標(biāo)危組主要組織相容性抗原即人白細(xì)胞抗原(HLA)配型相合組,其5年生存率高達(dá)80%；HLA單倍體移植(半相合移植)和非血緣HSCT其5年生存率也達(dá)70%～75%，比一般常規(guī)化療者緩解率高,而高危組經(jīng)HSCT后其長期生存率也可達(dá)35%～40%,這也為HSCT的推廣提供了可靠證據(jù)[1]。2010年,國際骨髓移植登記處(CIBMTR)年報(bào)表明,異基因外周血造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)從1990年全球不足5000例,到2009年已達(dá)26000余例,有明顯上升趨勢[2]。HSCT主要分類如下：①據(jù)HSC來源不同分：骨髓移植(自體/異體骨髓移植)、臍血移植、外周血干細(xì)胞移植(自體/異基因外周血干細(xì)胞移植)；②據(jù)供/受體關(guān)系分：自體骨髓/外周血HSC移植、異體骨髓/臍帶血/外周血HSC移植。異體移植即異基因移植，當(dāng)供者、受者為自同卵雙生關(guān)系時,又稱同基因移植；③據(jù)供/受者HLA配型程度分：HLA全相合移植、不全相合移植、單倍體(半)相合移植；④據(jù)供/受者血緣關(guān)系分：血緣相關(guān)移植、非血緣移植；⑤據(jù)預(yù)處理方案強(qiáng)度分：清髓性HSCT和非清髓性HSCT移植(減低預(yù)處理劑量)。

1.1 自體HSCT ①自體骨髓HSCT：多用于急性白血病、淋巴瘤、MM、重度貧血等。優(yōu)點(diǎn):對供者無特殊要求，無來源限制，年齡限制放寬，費(fèi)用較低，無移植排斥反應(yīng)，不需使用免疫抑制劑，移植物抗宿主病(GVHD)等并發(fā)癥較輕，但患者自體移植后，體內(nèi)仍存在少量的腫瘤細(xì)胞，并且體外凈化措施無效使得移植后復(fù)發(fā)率較高，臨床應(yīng)用因而受限。②自體外周血HSCT：多用于急性白血病、CML、MM等。優(yōu)點(diǎn)：外周血HSC易采集、獲取方便，移植后成活率高，無移植排斥反應(yīng)，造血功能及機(jī)體免疫能力恢復(fù)快，移植相關(guān)并發(fā)癥少，死亡率較低，臨床上對腹腔、盆腔有轉(zhuǎn)移或骨髓浸潤并接受照射治療者效果更好。但外周血造血干細(xì)胞采集周期長，且慢性GVHD發(fā)生率較高，使得其臨床應(yīng)用大大受到限制。

1.2 異體HSCT 隨著預(yù)處理技術(shù)、臨床診斷技術(shù)、免疫抑制劑的使用、移植后并發(fā)癥的防治水平提高，allo-HSCT已成為最有效甚至唯一根治惡性、難治性血液系統(tǒng)疾病的治療手段[3]。有研究表明，慢粒第一次慢性期(CML-CP1)患者接受相合allo-HSCT，5年無病生存率(DFS)達(dá)80%左右，緩解率提高與國外報(bào)道相近[4]。①異體骨髓HSCT：多用于AML、ALL、MM、SAA等。優(yōu)點(diǎn)：移植后并發(fā)癥較少、遠(yuǎn)期預(yù)后好、復(fù)發(fā)率較低，這些優(yōu)點(diǎn)正彌補(bǔ)了自體骨髓HSCT的不足，為混合移植提供了依據(jù)。但異體骨髓造血干細(xì)胞不易獲得，花費(fèi)高，適用范圍較窄，也限制了其臨床開展。②異體外周血CD34+細(xì)胞移植：主要用于各類急、慢性白血病、HL、NHL等。優(yōu)點(diǎn)：移植成活率較高，去除了T細(xì)胞、異常免疫細(xì)胞，凈化血液清除殘留腫瘤細(xì)胞，復(fù)發(fā)率降低。但遠(yuǎn)期并發(fā)癥較多，尤其是慢性GVHD發(fā)生率較高，病情重、進(jìn)展快、難治療、綜合療效差。③胎盤臍帶血HSCT：目前國內(nèi)外較流行、常用的一種方法，多用于AML、HL、NHL、MDS等。優(yōu)點(diǎn)：造血干細(xì)胞來源很豐富，被細(xì)菌及病毒等污染的幾率較小，易采集儲存，可移植性好，對患者及供者的組織配型要求較低，GVHD等并發(fā)癥較少。但移植后有發(fā)生遺傳病的風(fēng)險，造血能力恢復(fù)速度較骨髓及外周血HSCT慢的多，且移植時須早期一次性植入成功，否則延誤植入時間可大大增加患者發(fā)生感染、出血等可能性。

1.3 混合HSCT 優(yōu)點(diǎn)在于結(jié)合幾種HSCT,不足之處互補(bǔ),克服單一HSCT的缺點(diǎn)。目前,臨床上已有不同混合移植的嘗試，如異體骨髓/自體外周血HSCT，自體骨髓/自體外周血HSCT等，為HSCT開辟了新的天地，成為近年來研究熱點(diǎn)。

1.4 非清髓性HSCT 主要用于AML、CML等惡性腫瘤治療。優(yōu)點(diǎn):通過強(qiáng)化移植物抗腫瘤效應(yīng)，提高植入率，保護(hù)正常細(xì)胞，減少腫瘤細(xì)胞及異常細(xì)胞，并發(fā)癥較少，提高患者生存率及生活質(zhì)量，臨床應(yīng)用也進(jìn)一步增多，發(fā)展空間較廣[5]。

2 HSCT主要并發(fā)癥及其防治

2.1 感染 發(fā)生率較高約50%左右，移植后初期以細(xì)菌、口腔真菌感染多見，2～3個月時以病毒感染多見，尤其應(yīng)注意巨細(xì)胞病毒(CMV)、帶狀皰疹病毒及肝炎病毒感染[6]。細(xì)菌感染發(fā)生率較高，以呼吸道感染多見，發(fā)熱多為中低熱，甚至高熱，持續(xù)一周左右，以G-桿菌、鏈球菌、克雷伯桿菌、金葡菌等多見。可經(jīng)驗(yàn)性用藥，特殊者經(jīng)抗酸染色、痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)等確定病原菌后選擇敏感抗生素,如對耐甲氧西林的腸球菌可選用萬古霉素、替考拉寧；達(dá)托霉素對耐萬古霉素的腸球菌有較好療效；老虎霉素對不動桿菌及球菌較敏感[7-8]。CMV感染者可有CMV抗原PP-65(+)或CMV-DNA定量檢測可有拷貝數(shù)>1×104copies/ml，治療上阿昔洛韋或更昔洛韋抗病毒；同時輸注免疫球蛋白提高機(jī)體免疫力、應(yīng)用升白素、促進(jìn)造血功能恢復(fù)、糾正電解質(zhì)紊亂、適當(dāng)隔離等，可迅速控制感染癥狀。有效的預(yù)防措施大大降低感染的發(fā)生，臨床診斷技術(shù)如各種生化檢查、HRCT等影像技術(shù)、半乳甘露聚糖(GM)實(shí)驗(yàn)等的發(fā)展有利于早期診斷，推廣科學(xué)的診療指南使臨床診治更加規(guī)范、合理化，抗生素的合理應(yīng)用也降低了感染的病死率[9]。

2.2 移植物抗宿主病(GVHD) 研究表明，GVHD與T細(xì)胞含量増多有關(guān)，外周血干細(xì)胞(PBSCs)移植后CD3+細(xì)胞明顯增多，是骨髓干細(xì)胞的數(shù)十倍[10]。①急性GVHD(aGVHD)：多發(fā)生在移植后3個月內(nèi)，10d內(nèi)發(fā)生者稱為超急性GVHD，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，進(jìn)展較快，主要累及消化道、肝臟、皮膚。多以手掌、足底出現(xiàn)斑丘疹、紅疹、瘙癢最早發(fā)生，重者可有水皰、大面積脫屑，甚至剝脫性皮炎；也可有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、黃疸；實(shí)驗(yàn)室檢查可有膽紅素、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、ALP升高等肝損傷表現(xiàn)；重者可快速發(fā)展為爆發(fā)性肝炎、急性肝功能衰竭。做好aGVHD的預(yù)防工作有重要意義，研究表明，用CsA、嗎替麥考酚酯(塞可平)聯(lián)用短程MTX方案可有效預(yù)防aGVHD，Ⅲ/Ⅳ度aGVHD發(fā)生率與國外相近[11-12]。癥狀輕者可考慮大劑量甲基潑尼龍聯(lián)合CsA或他克莫司，癥狀重者可加用CD25單抗、抗CD3等,另外輔以保肝、保護(hù)胃腸黏膜等對癥支持治療也很重要，可取得較好療效。有研究表明，早期應(yīng)用MTX治療aGVHD有效率可高達(dá)94.7%，TNF-a阻滯劑及間充質(zhì)干細(xì)胞也可用于急性期治療，正在進(jìn)一步臨床研究中[13]。②慢性移植物抗宿主病(cGVHD)：多發(fā)生在移植3個月后，主要為顏面部出現(xiàn)紅斑、丘疹、水皰，甚至硬皮樣改變，此外還可伴肝功、腎功損害、惡心、食欲下降、消化不良等。預(yù)防和及時有效藥物治療至關(guān)重要，一線多用大劑量潑尼松聯(lián)合CsA，二線藥物中療效較為肯定的有麥考酚嗎乙酯(驍悉)、他可莫司、硫唑嘌呤、MTX、沙利度胺及胎盤提取物。對合并難治性皮膚病變者，可試用補(bǔ)骨脂素聯(lián)合紫外線(近紫外線UVA)光照療法或體外光分離置換療法(ECP)可有較好效果[14-15]。

2.3 消化道反應(yīng) 經(jīng)過預(yù)處理后的患者多有消化道不適，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、口腔潰瘍、腹脹、腹瀉、腹痛等，多數(shù)患者癥狀不劇烈，持續(xù)一到兩周，重者可發(fā)生消化道出血、胃黏膜急性應(yīng)激性糜爛潰瘍甚至穿孔等。給予止吐、促胃腸動力、調(diào)節(jié)腸道菌群等處理，口腔潰瘍時注意口腔護(hù)理，必要時局部藥物外敷、亞葉酸漱口、含服藥物等可取得較好療效。

2.4 肝靜脈閉塞病(VOD) 發(fā)生率達(dá)可高達(dá)70%,多在移植后3周內(nèi)發(fā)生，是移植中較嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，以肝內(nèi)小葉中央靜脈、竇狀間隙纖維化閉塞為主要病理改變，進(jìn)展快，死亡率極高，可達(dá)80%。起病急驟，肝臟迅速增大、黃疸，上腹疼痛劇烈、腹水、下肢凹陷性水腫，多伴有惡心、嘔吐、食欲減退等癥狀。低分子肝素抗凝、抗血小板聚積和前列腺素E1(PGE1)有預(yù)防作用，另外維持有效循環(huán)血量、止痛、利尿等，必要時介入治療可起到一定作用。

2.5 出血 血小板減少是引起出血的主要原因，以皮膚、鼻腔、口腔黏膜出血多見，重者血小板低于20×109/L時可發(fā)生出血性膀胱炎(HC)等。HC發(fā)生率可高達(dá)70%，早期HC多發(fā)生在預(yù)處理后2周內(nèi)，主要因大劑量MTX的代謝產(chǎn)物丙烯醛對膀胱黏膜的毒性損傷所致，及早用美司納能有效預(yù)防MTX所致HC[16]；遲發(fā)性HC多在移植后一月左右，多因病毒感染或GVHD引起。輕者僅表現(xiàn)為鏡下血尿或輕度肉眼血尿，或伴尿頻、尿急、尿痛等膀胱刺激癥狀等；重者排尿困難、尿潴留、腎積水、突發(fā)大出血、頑固性血尿、甚至血流動力學(xué)改變等。防治措施：多飲水、勤排尿、堿化尿液、合理使用利尿劑，凝血功能障礙時補(bǔ)充冷沉淀、凝血因子、輸注新鮮冰凍血漿及血小板、運(yùn)用止血藥物等預(yù)防出血；必要時1%硝酸銀溶液膀胱灌洗、去甲腎上腺素沖洗；合并感染時應(yīng)及時給與抗生素控制感染。

2.6 間質(zhì)性肺炎(ILD) 與感染(尤其CMV)、GVHD反復(fù)而治療不及時和免疫抑制劑的使用有關(guān)。移植后3個月內(nèi)感染多因CMV所致，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、進(jìn)行性加重的呼吸困難、紫紺、限制性通氣障礙、彌散功能降低、低氧血癥，還可伴咳嗽、咳痰、厭食、消化不良、乏力、心慌等。重點(diǎn)在預(yù)防，治療效果差，應(yīng)盡量少輸CMV(+)的血液制品，移植后應(yīng)密切觀察患者病情變化，定期復(fù)查CMV-DAN，盡量做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，減少對患者的損害。

2.7 中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥 部分患者在移植后晚期可有白質(zhì)腦病，可能與顱腦照射、鞘內(nèi)注射MTX或Ara-C等治療有關(guān)，影響兒童生長發(fā)育，成人可有性功能減退，甚至引發(fā)惡性腫瘤。重在預(yù)防，盡量少使用不必要的藥物，按時接受相應(yīng)治療，提高警惕，盡量早發(fā)現(xiàn)早治療。

2.8 移植后復(fù)發(fā)與防治 HSCT根治白血病的主要依據(jù)是移植物抗白血病(GVL)效應(yīng)，因此移植后加強(qiáng)GVL能有效預(yù)防白血病復(fù)發(fā)。有研究表明，供者淋巴細(xì)胞輸注(DLI)是目前最常用的一種方法，選擇性輸注CD4+細(xì)胞可將GVHD和GVL分離，采用粒細(xì)胞集落刺激因子(GCSF)動員的外周血干細(xì)胞輸注(G-PBSCI)取代DLI，加用短程免疫抑制劑可以有效減少GVHD發(fā)生，而對GVL無明顯影響[17]。但GVL效應(yīng)與GVHD并無正相關(guān)關(guān)系[18]。對復(fù)發(fā)高?；颊撸瑧?yīng)盡早減量或停用免疫抑制劑，必要時可適當(dāng)應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑，如INF，IL-2，胸腺肽等[19]。出院后定期復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)、骨髓活檢、特定基因、染色體核型分析等，按時接受化療等治療，若有復(fù)發(fā)征象，應(yīng)及早干預(yù)治療。

3 展 望 隨著HSCT應(yīng)用日益增多,開展合理規(guī)范的HSCT至關(guān)重要。①HSCT的分層應(yīng)用，根據(jù)患者不同的情況、不同復(fù)發(fā)風(fēng)險等選擇不同的預(yù)處理方案、干預(yù)措施；干細(xì)胞來源的多源化，不僅使獲取造血干細(xì)胞難的問題得到根本解決，也使不同患者的分層選擇供者成為可能。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)也將由HSCT模式領(lǐng)航，根據(jù)多參數(shù)的實(shí)驗(yàn)性評估，對患者分層充分體現(xiàn)了HSCT技術(shù)宏觀與微觀互補(bǔ)結(jié)合的特征，發(fā)展更廣闊。②HSCT模式將在新的免疫耐受及免疫診斷治療的理論基礎(chǔ)上不斷完善；新發(fā)現(xiàn)的GVHD及GVL效應(yīng)分離的細(xì)胞學(xué)機(jī)制，推動HSCT變革進(jìn)步，使其操作更簡單、療效更好、應(yīng)用更廣。③PBSCs中含的CD3+細(xì)胞數(shù)目是骨髓干細(xì)胞的數(shù)十倍[20]，CD3+細(xì)胞增多可引起GVHD，是否可在移植后監(jiān)測CD3+細(xì)胞數(shù)量并及時清除CD3+細(xì)胞或聯(lián)合靶向CD3+細(xì)胞藥物對GVHD的防治有積極意義。

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(收稿：2014-05-13)

*陜西省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(2011JM4007)

△陜西中醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院2012級在讀研究生

血液病 造血干細(xì)胞移植 實(shí)用性臨床試驗(yàn)(文獻(xiàn))

R551

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2015.02.048

咸陽市科技計(jì)劃項(xiàng)目(2012K16-03)